Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

Введение

Полная ремиссия активности заболевания — важная цель в лечении иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, псориаз и болезнь Крона. Успехи в иммуномодуляторной биологической терапии сделали эту цель достижимой при ревматоидном артрите: в рандомизированных исследованиях до 50 % пациентов обнаруживали отсутствие активности заболевания при лечении антагонистами фактора некроза опухоли a [1–3].

Интерферон b и глатирамера ацетат стали первыми средствами, модифицирующими течение заболевания, которые были одобрены для лечения рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза. Несмотря на то, что их появление свидетельствует о значительном прогрессе в лечении рассеянного склероза, эти препараты недостаточно эффективны для того, чтобы полностью подавить активность заболевания [4–8]. В принципе при проведении клинических исследований рассеянного склероза даже и не предполагалось, что какое-либо из лекарственных средств сможет полностью остановить активность заболевания.

Натализумаб является первым селективным ингибитором молекул адгезии, одобренным для лечения рецидивирующих форм рассеянного склероза, и его применение представляет, таким образом, новый подход к терапии этого заболевания. Данное лекарственное средство связывается с a 4-субъединицей интегриновых рецепторов на поверхности активированных Т-лимфоцитов и ингибирует их трансмиграцию в ЦНС [9]. Эффективность монотерапии натализумабом была оценена в большом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом двухлетнем (фаза III) исследовании «Оценка эффективности и безопасности натализумаба при рецидивирующе-ремиттирующем рассеянном склерозе» (AFFIRM). В рамках этого исследования натализумаб достоверно снижал частоту клинических рецидивов на 68 % (p < 0,001), риск стойкого прогрессирования нетрудоспособности в течение 12 недель — на 42 %, в течение 24 недель — на 54 % (p < 0,001). Кроме того, натализумаб достоверно снижал количество гадолиний-контрастированных повреждений на 92 % (p < 0,001) и новых или увеличенных Т2-гиперинтенсивных повреждений на 83 % (p < 0,001) (по данным краниальной МРТ) [10]. Эти данные направили дальнейшие исследования на то, чтобы выяснить, достижима ли ремиссия рецидивирующего рассеянного склероза у пациентов в условиях терапии натализумабом.

В настоящей статье приводятся результаты апостериорного анализа данных исследования AFFIRM, выполненного с целью изучить потенциальную способность натализумаба увеличивать количество пациентов, у которых отсутствует активность рецидивирующего рассеянного склероза, — своеобразная мера ремиссии, аналогичная целям лечения при ряде воспалительных и деструктивных заболеваний. Отсутствие активности болезни мы определили как отсутствие клинических и радиологических показателей активности заболевания (клинические и радиологические данные рассматривали по отдельности и в совокупности). Мы также изучили эффекты натализумаба в зависимости от года исследования и после стратификации пациентов в соответствии с тем, имели ли они высокоактивное или малоактивное течение болезни в начале исследования.

Методы

Методы исследования AFFIRM, коротко рассматриваемые в настоящей статье, были полностью описаны Polman и соавт. в публикации, посвященной оригинальному исследованию [10].

Пациенты

В исследование включали мужчин и женщин в возрасте 18–50 лет, которые имели диагноз рецидивирующе-ремиттирующего рассеянного склероза по критериям Мак-Дональда [11], 0,0–5,0 балла в исходных условиях по расширенной шкале инвалидизации (EDSS) [12], данные краниальной МРТ у них свидетельствовали в пользу рассеянного склероза и был по крайней мере один рецидив в течение 12 месяцев до рандомизации. Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Мы исключали из исследования пациентов, которые принимали болезнь-модифицирующую терапию в течение 6 месяцев до начала исследования или более 6 месяцев в любое время в прошлом. Пригодных пациентов случайным образом распределяли к лечению натализумабом 300 мг или плацебо путем внутривенных инфузий 1 раз в 4 недели в течение 116 недель.

Оцениваемые параметры

AFFIRM было выполнено как многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Первичными конечными точками были частота клинических рецидивов в течение 1 года и кумулятивная вероятность стойкого прогрессирования нетрудоспособности в течение 2 лет. Рецидив был определен как появление новых неврологических симптомов либо рецидив старых, которые не были связаны с лихорадкой или инфекцией, длились не менее 24 ч. Прогрессирование нетрудоспособности было определено как увеличение по крайней мере на 1,0 балла (если исходный балл был равен 1,0 или более) или по крайней мере на 1,5 балла (если исходный балл был равен 0,0) по шкале EDSS, которое удерживалось в течение 12 недель. Вторичные конечные точки включали количество гадолиний-контрастированных повреждений и новых или увеличившихся Т2-гиперинтенсивных повреждений, количество пациентов без рецидивов заболевания в течение 1 года, частоту клинических рецидивов, объем Т2-гиперинтенсивных повреждений, количество новых Т1-гипоинтенсивных повреждений и прогрессирование нетрудоспособности, оцененное по анамнезу рассеянного склероза в течение 2 лет.

Наша цель сводилась к тому, чтобы разработать критерии комплексной оценки, которые могли бы быть применены в клинической практике и использованы для оценки ремиссии болезни в клинических исследованиях. Поэтому во внимание были приняты рецидивы, прогрессирование нетрудоспособности (удерживающееся в течение 12 недель), гадолиний-контрастированные повреждения, новые или увеличивающиеся Т2-гиперинтенсивные повреждения. Отсутствие радиологической активности заболевания было определено как отсутствие гадолиний-контрастированных повреждений и отсутствие новых или увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных повреждений. Более строгое определение отсутствия активности болезни было основано на совокупности клинических и радиологических оценок (нет рецидивов, нет прогрессирования нетрудоспособности (удерживаемого в течение 12 месяцев), нет гадолиний-контрастированных повреждений, нет новых или увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных повреждений).

Из оценок радиологической активности болезни мы проспективно решили исключить новые Т1-гипоинтенсивные повреждения, и тому было три причины. Во-первых, эти повреждения трудны для количественной оценки в клинической практике. Во-вторых, подходы к подсчету повреждений разнятся. Наконец, у МРТ, выполняемой ежегодно в рамках исследования AFFIRM, ограничена способность определять конверсию. Идеальным был бы вариант записать большое количество воспалительных повреждений, превращающихся в Т1-гипоинтенсивные повреждения, с помощью получения большого количества изображений (частая визуализация) в течение всего времени исследования.

Статистический анализ

Количество пациентов, у которых отсутствовала активность заболевания, сравнивали между группами с помощью критерия хи-квадрат, плюс указывали абсолютную разницу и 95% доверительный интервал (ДИ) (последний рассчитывали с помощью критерия Вальда). При проведении анализа пациентов, имеющих какие-либо проявления заболевания, мы рассматривали их в качестве «пациентов с активным течением заболевания»; пациентов, не имеющих проявлений заболевания в течение всего времени наблюдения, рассматривали как «пациентов без активного течения заболевания»; пациентов, не имеющих проявлений заболевания, которых не удалось пронаблюдать до конца исследования, рассматривали в качестве «отсутствующих данных». Если при оценке количества пациентов, у которых отсутствовала активность заболевания (то есть у них не должно было быть клинических, радиологических и клинических + радиологических признаков активности), присутствовал хотя бы один признак активности, их не относили к «пациентам без активного течения заболевания»; к таковым относили лишь тех пациентов, у которых во время всего времени исследования не было ни одного признака активности заболевания. Если у пациентов не было активности заболевания по одним признакам, а информация, касающаяся других признаков, отсутствовала, то их относили к «пациентам с неизвестными данными». Таких пациентов исключали из дальнейшего анализа.

Анализ чувствительности был выполнен для того, чтобы оценить, как отсутствующие данные и длительность стойкого прогрессирования заболевания влияли на количество пациентов без активного течения заболевания. Анализ чувствительности был выполнен путем применения лучшего варианта развития событий (нет активности заболевания) и худшего варианта развития событий (есть активность заболевания) к отсутствующим данным и путем замены стойкого прогрессирования нетрудоспособности в течение 12 недель по шкале EDSS на аналогичный показатель, оцененный в течение 24 недель. Кумулятивную вероятность отсутствия активности заболевания в течение 2 лет оценивали с помощью метода Каплана — Мейера, учитывая тех пациентов, которые выбыли из исследования до его завершения.

При проведении подгруппового анализа пациентов стратифицировали по тому, какую активность болезни (высокую или невысокую) они имели в начале исследования. Высокая активность была определена как наличие по крайней мере двух рецидивов в течение года, предшествующего включению в исследование, и по крайней мере одного гадолиний-контрастированного повреждения при включении в исследование. Невысокая активность заболевания была определена как наличие менее двух рецидивов или отсутствие повреждений при включении в исследование.

Вклад спонсора исследования

Финансовая поддержка настоящего анализа и подготовки статьи была выполнена Biogen Idec. Biogen Idec выполнила анализ данных. Три автора — Amy Pace, Richard Kim, Robert Hyde — являются сотрудниками Biogen Idec и вносили вклад в дизайн и проведение исследования, интерпретацию результатов и подготовку статьи. Первый автор — Eva Havrdova — имела доступ ко всем данным исследования и несет окончательную ответственность за публикацию данной статьи.

Результаты

В общей сложности в исследование AFFIRM были включены 942 пациента. Из них 315 пациентов были распределены в плацебо-группу, 627 — в группу лечения натализумабом. Все 2 года исследования завершило 856 пациентов; 83 пациента выбыли в начале исследования, 3 не получали лечение. Среди пациентов, закончивших исследование, 39 прекратили прием тестируемого препарата, но находились под наблюдением до конца исследования. 3 пациента, которые не получали лечение в плацебо-группе, были включены в анализ эффективности.

Выделенные группы были сравнимы по демографическим характеристикам и исходным проявлениям болезни (табл. 1). Средний возраст составил 36,0 года, большая часть пациентов была представлена женщинами и белыми. У большинства пациентов наблюдались 1–2 рецидива в течение года, предшествующего включению в исследование. Средний исходный балл по шкале EDSS составил 2,3. Среднее количество гадолиний-контрастированных повреждений было 2,2. У большинства пациентов удавалось найти по крайней мере девять Т2-гиперинтенсивных повреждений.

Среди рандомизированных пациентов у 917 (305 в плацебо-группе и 612 в группе с натализумабом) были получены данные, пригодные для анализа активности болезни. Из них у 206 пациентов наблюдалась высокая активность заболевания (59 в плацебо-группе и 147 в группе с натализумабом), у 711 пациентов заболевание не было высоко активным (246 в плацебо-группе и 465 в группе с натализумабом).

Количество пациентов без рецидивов (табл. 2) и без прогрессирования нетрудоспособности (табл. 2), а также тех, у кого не отмечалась клиническая активность заболевания (рис. 1) в течение 2 лет, было больше среди пациентов, получавших натализумаб, чем среди пациентов, получавших плацебо (для всех случаев p < 0,0001). Количество пациентов, у которых не было клинической активности заболевания в течение первого и второго года исследования, в группе с натализумабом было достоверно больше, чем в плацебо-группе (в обоих случаях p < 0,0001; рис. 1).

У большего количества пациентов из группы с натализумабом не было гадолиний-контрастированных повреждений (табл. 2), новых или увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных повреждений (табл. 2) и радиологической активности заболевания (рис. 1) в течение 2 лет по сравнению с плацебо-группой (во всех случаях p < 0,0001). Количество пациентов без радиологической активности заболевания во время первого и второго года исследования в группе с натализумабом было достоверно большим, чем в плацебо-группе (в обоих случаях p < 0,0001). При этом количество таких пациентов в группе с натализумабом было больше во второй год исследования по сравнению с первым (87 и 63 % соответственно; рис. 1), а в плацебо-группе не менялось (26 и 24 % соответственно; рис. 1).

В соответствии с более строгим подходом, основанным на совокупности клинических и радиологических оценок, количество пациентов без активности заболевания в течение 2 лет исследования было достоверно больше в группе с натализумабом по сравнению с плацебо-группой (p < 0,0001; табл. 2 и рис. 1). Количество пациентов, у которых не было активности заболевания по данным совокупности клинических и радиологических оценок, в группе с натализумабом было больше во второй год исследования, чем в первый год (68 и 47 % соответственно), но не менялось в плацебо-группе (13 и 15 %; рис. 1).

Анализ, во время которого исключили 30 (5 %) пациентов со стойким уровнем антител к натализумабу, показал, что натализумаб достоверно увеличивал количество пациентов без активности заболевания по данным совокупности клинических и радиологических оценок в течение 2 лет наблюдения по сравнению с плацебо (215 (37 %) из 570 в группе с натализумабом и 22 (7 %) из 304 в плацебо-группе; абсолютная разница 30,5 %, 95% ДИ 25,6–35,4 %, p < 0,0001). Разница в отсутствии активности заболевания между пациентами из группы с натализумабом с персистирующими антителами к препарату (5 (17 %) из 30) и теми, кто принимал плацебо, не была достоверной (абсолютная разница 9,5 %, 95% ДИ от –4,2 % до 23,2 %; р = 0,0707).

Анализ чувствительности показал, что достоверное влияние натализумаба на количество пациентов без активности заболевания по данным клинических и радиологических оценок сохранялось как при лучшем, так и при худшем варианте развития событий для групп с натализумабом и плацебо (табл. 3). Количество пациентов без активности заболевания в течение 2 лет наблюдения по данным совокупности клинических и радиологических оценок было большим в группе с натализумабом, чем в плацебо-группе, при лучшем варианте развития событий для обеих групп (абсолютная разница 28,9 %, 95% ДИ 23,8–34,0 %), при худшем варианте развития событий для обеих групп (28,1 %, 23,4–32,8 %) и при худшем варианте развития событий для группы с натализумабом и лучшем варианте развития событий для плацебо-группы (24,6 %, 19,6–29,6 %).

При замене 12-недельного стойкого прогрессирования нетрудоспособности на 24-недельное стойкое прогрессирование нетрудоспособности влияние натализумаба было достоверным по сравнению с плацебо (табл. 3). У большего количества пациентов, принимающих натализумаб, по сравнению с плацебо не было активности заболевания в течение 2 лет по данным совокупности клинических и радиологических оценок (абсолютная разница 29,3 %, 95% ДИ 24,3–34,3%; p < 0,0001).

Кумулятивная вероятность отсутствия клинической или радиологической активности заболевания в течение 2 лет, оцененная с помощью метода Каплана — Мейера, также была достоверно большей в группе с натализумабом по сравнению с плацебо-группой (табл. 3). Кумулятивная вероятность отсутствия комбинированной клинической и радиологической активности заболевания была больше в группе с натализумабом, нежели в плацебо-группе (p < 0,0001 по данным логарифмического рангового критерия).

Пациенты, у которых наблюдалась активность заболевания в течение 2 лет исследования, были сгруппированы в соответствии с количеством отдельных признаков клинической и радиологической активности заболевания (наличие рецидивов, стойкого прогрессирования нетрудоспособности в течение 12 недель, гадолиний-контрастированных повреждений, новых или увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных повреждений). Из 600 пациентов, получавших лечение натализумабом и включенных в анализ, у 247 (41 %) наблюдался только один признак активности заболевания, с прогрессивно меньшим количеством пациентов, имеющих два или более признака (рис. 2). Из этих 247 пациентов у 68 (28 %) наблюдались рецидивы, у 24 (10 %) отмечалось ухудшение по шкале EDSS, у 4 (2 %) были выявлены гадолиний-контрастированные повреждения, у 151 (61 %) наблюдались новые или увеличивающиеся Т2-повреждения. У 40 из 68 пациентов с рецидивами (59 %) и у 115 из 151 пациента с новыми или увеличивающимися Т2-повреждениями (76 %) активность заболевания была отмечена только в течение первого года исследования. У пациентов с прогрессированием заболевания по шкале EDSS или наличием гадолиний-контрастированных повреждений наблюдалась своего рода «щель» между активностью заболевания во время первого и второго года исследования. Количество пациентов в плацебо-группе, имеющих один, два или три признака активности болезни, было одинаковым (25–32 %; рис. 2).

Среди пациентов, имевших высокую активность заболевания в начале исследования, доля тех, у кого активность заболевания отсутствовала в течение 2 лет наблюдения, была значительно выше в группе с натализумабом, чем в плацебо-группе, при проведении к линических (98 (67 %) из 146 по сравнению с 11 (19 %) из 59; абсолютная разница 48,5 %, 95% ДИ 36,0–61,0 %, p < 0,0001) и радиологических (55 (38 %) из 144 по сравнению с 2 (4 %) из 57 %; 34,7 %, 25,4–44,0 %, p < 0,0001) оценок и по данным совокупности клинических и радиологических оценок (абсолютная разница 25,7 %, 17,7–33,7%; рис. 3). Аналогично количество пациентов без активности заболевания в подгруппе пациентов с невысокой активностью болезни в начале исследования было значительно больше в группе с натализумабом, чем в плацебо-группе, при проведении клинических (285 (63 %) из 450 по сравнению со 106 (44 %) из 242; 19,5 %, 11,8–27,2 %, p < 0,0001) и радиологических (287 (64 %) из 449 по сравнению с 40 (17 %) из 239; 47,2 %, 40,7–53,7 %, p < 0,0001) оценок и по данным совокупности клинических и радиологических оценок (31,0 %, 25,3–36,7 %; рис. 3).

Подобно результатам, полученным для общей популяции, количество пациентов в группе натализумаба без активности болезни по данным совокупности клинических и радиологических оценок было больше во второй год наблюдения, чем в первый, причем в подгруппе как с высокой, так и с невысокой активностью заболевания в начале исследования (рис. 3). Однако количество пациентов в плацебо-группе без активности болезни по данным совокупности клинических и радиологических оценок не различалось между 1-м и 2-м годом наблюдения в подгруппе как с исходно высокой, так и с исходно невысокой активностью болезни (рис. 3).

Обсуждение

Количество пациентов без активности заболевания по данным клинических, радиологических оценок и их совокупности (более строгий подход) было больше в группе с натализумабом по сравнению с плацебо-группой. У большего количества пациентов из группы с натализумабом по сравнению с плацебо-группой не было активности заболевания в течение 2 лет наблюдения по данным совокупности клинических и радиологических оценок.

Мы выполнили анализ чувствительности для того, чтобы оценить влияние отсутствующих данных и длительности стойкого прогрессирования нетрудоспособности на эффекты натализумаба. Анализ лучшего (отсутствие активности заболевания) и худшего (активность заболевания присутствует) вариантов развития событий для отсутствующих данных и анализ, основанный на учете 24-недельного, а не 12-недельного стойкого прогрессирования нетрудоспособности, показал, что выявленное количество пациентов без активности заболевания (по данным совокупности клинических и радиологических оценок) было сходно с тем, которое было получено в первичном анализе. Количество пациентов без активности заболевания было больше в группе с натализумабом, нежели в плацебо-группе, независимо от исходной активности заболевания.

У ряда пациентов из группы с натализумабом наблюдалась активность заболевания по данным совокупности клинических и радиологических оценок. Среди них у 41 % пациентов присутствовал один из оцененных клинических и радиологических признаков, у 22 % были по крайней мере 2 признака. Большинство пациентов из группы с натализумабом, у которых активность заболевания проявлялась одним признаком, имели либо рецидив, либо новое или увеличивающееся Т2-повреждение, причем большая часть этой активности приходилась на первый год исследования. Наоборот, среди пациентов из плацебо-группы, у которых заболевание протекало активно, 25 % имело один из оцененных клинических и радиологических признаков и 68 % — по крайней мере два таких признака. Таким образом, натализумаб может вызывать положительные эффекты у пациентов с одним из признаков активности заболевания. Полученные данные свидетельствуют против необходимости немедленного прекращения терапии натализумабом у пациентов с небольшой степенью активности заболевания.

Рассеянный склероз является гетерогенным заболеванием, варьирующим у одного и того же пациента и у разных пациентов по субклинической активности, определяемой с помощью МРТ и путем оценки клинических симптомов. Следовательно, интерпретация нашего анализа носит ограниченный характер, поскольку отсутствие активности заболевания в нашем исследовании определялось только по 4 выбранным признакам. Клинические и радиологические признаки активности заболевания оценивались по наличию рецидивов, прогрессированию нетрудоспособности по шкале EDSS, наличию гадолиний-контрастированных повреждений и появлению новых или увеличивающихся Т2-гиперинтенсивных повреждений. Эти признаки были выбраны на основании того, что они являются важными индикаторами активности заболевания и часто используются в качестве конечных точек при проведении клинических исследований [4–7, 10]. Однако другие определения отсутствия активности заболевания могут включать оценку когнитивных функций, зрительной функции, атрофии мозга и наличие Т1-гипоинтенсивных повреждений. Несмотря на то что дальнейшие исследования должны определить ту комбинацию критериев, которая наилучшим образом будет описывать ремиссию при рассеянном склерозе, в нашей работе сделаны первые шаги в этом направлении.

У большего количества пациентов с рассеянным склерозом, принимающих натализумаб, отсутствовала активность заболевания во время первого и второго года исследования по сравнению с плацебо, причем эффект от лечения был больше на второй год. Эффект натализумаба во время второго года лечения был наиболее заметен при выполнении радиологических и совокупных оценок. Следовательно, натализумаб эффективен не только в раннем периоде лечения — его эффективность может увеличиваться с течением времени. Однако этот факт требует дополнительных исследований.

Результаты нашего анализа основаны на популяции пациентов с рассеянным склерозом, которые были вовлечены в исследование AFFIRM. Следовательно, они могут быть распространены на пациентов со сходными демографическими и клиническими характеристиками. Влияние натализумаба было изучено в подгруппах пациентов в зависимости от активности их заболевания при включении в исследование (подгруппа с высокой активностью и подгруппа без высокой активности). Несмотря на то что процент пациентов без активного течения болезни различался между двумя подгруппами, лечебный эффект был сопоставимо достоверен в обоих случаях. Планируется провести дополнительный анализ, направленный на выявление тех исходных характеристик, которые связаны с отсутствием активности заболевания. Несмотря на эффективность натализумаба, некоторые пациенты могут не подходить для лечения этим препаратом. При отборе пациентов для терапии натализумабом должны учитываться разнообразные факторы, включая оценку выгод/рисков.

Развитие высокоэффективной биологической терапии увеличило частоту клинической ремиссии при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит. В настоящем исследовании мы приводим сообщение о ремиссии рассеянного склероза, оцененной по способности терапии подавлять активность заболевания. Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что в этом случае может быть эффективен натализумаб, что подтверждается множеством клинических и радиологических данных. Важным дополнением нашего анализа мог бы стать ответ на вопрос о том, связано ли отсутствие активности болезни с клинически значимым улучшением степени нетрудоспособности на фоне лечения натализумабом. Предварительный анализ данных из исследования AFFIRM показал, что натализумаб увеличивает вероятность стойкого улучшения степени нетрудоспособности в течение 2 лет терапии по сравнению с плацебо [13].

Необходимо проведение дальнейших исследований для того, чтобы выяснить, является ли ремиссия заболевания целесообразной целью терапии при рассеянном склерозе. Более того, в связи с появлением более эффективных средств для лечения рассеянного склероза способность вызывать ремиссию заболевания должна соотноситься с возможными выгодами/рисками.