Международный неврологический журнал 3 (33) 2010

Лимфомы — это злокачественные опухолевые заболевания кроветворной и / или лимфатической ткани , произрастающей из лимфоцитов . Существует несколько видов лимфом . Все виды лимфом делят на две основные группы : 1) лимфома Ходжкина ; 2) неходжскинские лимфом. К группе неходжскинских лимфом относятся более 10 заболеваний , которые , несмотря на различные клинические проявления , имеют много общего , что затрудняет их дифференцировку . Для многих неходжкинских лимфом нет четких диагностических критериев и принципов лечения [1, 3].

В происхождении большого количества опухолей неходж ­ кинской группы играют роль хромосомные транслокации , в результате чего происходят всевозможные изменения нормального функционирования клетки при отсутствии подавляющего влияния генов на клеточный рост . Все это приводит к бесконтрольному росту и видоизменению клеток в опухолевые [1].

Термином « неходжкинские лимфомы » обозначают довольно большую группу лимфом , которые не являются болезнью Ходжкина ( лимфогрануломатозом ). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани . Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского — Штернберга  — Рида , то ставят диагноз болезни Ходжкина .

Классификация группы неходжкинских лимфом основана на типе лимфоцитов , составляющих основу опухоли . Выделяют В - клеточные , Т - клеточные лимфомы и лимфомы , клетки которых напоминают клетки — натуральные киллеры (N К - клеточные лимфомы ). Эти заболевания различны по клиническим проявлениям и прогнозу , но однотипны по гистологическим картинам опухоли , т . е . типу лимфоцитов . 85 % неходжскинских лимфом приходится на В - клеточные , 15 % — на Т - и N К - клеточные лимфомы .

Классификация неходжкинских лимфом (ВОЗ, 2001   г .) [1]

В - клеточные опухоли из предшественников В - лимфо - цитов :

В - лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток - предшест - венников ( В - клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток - предшественников )

В - клеточные опухоли из периферических ( зрелых ) В - лим - фоцитов :

В - клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов ( лимфоцитарная лимфома )

В - клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Лимфоплазмоцитарная лимфома

Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/– ворсинчатые лимфоциты )

Волосатоклеточный лейкоз

Плазмоклеточная миелома / плазмоцитома

Экстранодальная В - клеточная лимфома маргинальной зоны MALT- типа

Нодальная В - клеточная лимфома маргинальной зоны (+/– моноцитоидные В - лимфоциты )

Фолликулярная лимфома

Лимфома из клеток мантийной зоны

Диффузная В - крупноклеточная лимфома

Медиастинальная диффузная В - крупноклеточная лимфома

Первичная экссудативная лимфома

Лимфома / лейкоз Беркитта

Т - и NK- клеточные опухоли из предшественников Т - лимфоцитов :

Т - лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток - предшественников ( Т - клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток - предшественников )

Т - клеточные лимфомы из периферических ( зрелых ) Т - лимфоцитов :

Т - клеточный пролимфоцитарный лейкоз

Т - клеточный лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов

Агрессивный NK- клеточный лейкоз

Т - клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)

Экстранодальная NK/T- клеточная лимфома , назальный тип

Т - клеточная лимфома , ассоциированная с энтеропатией

Гепатолиенальная Т - клеточная лимфома

Т - клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки

Грибовидный микоз / синдром Сезари

Анапластическая крупноклеточная лимфома , Т /0- клеточная , с первичным поражением кожи

Периферическая Т - клеточная лимфома , неуточненная

Ангиоиммунобластная Т - клеточная лимфома

Анапластическая крупноклеточная лимфома , Т /0- клеточная , с первичным системным поражением

Стадирование неходжкинской лимфомы соответствует стадирующей системе Анн Арбор , предложенной для болезни Ходжкина ( 1951 г ., дополнена в 1989 г .) [1]. В классификации выделено четыре стадии заболевания , которые могут быть условно обозначены как местные ( локальные , ограниченные ) — I и II стадии и распространенные — III и IV стадии .

I стадия : поражение одной группы лимфоузлов или одного нелимфоидного органа .

II стадия : поражение двух или более групп лимфоузлов или нелимфоидных органов по одну сторону диафрагмы .

III стадия : поражение нескольких областей лимфоузлов или нелимфоидных органов по обе стороны диафрагмы .

IV стадия : диффузное или диссеминированное поражение более чем одного нелимфоидного органа с сопутствующим поражением лимфоузлов или без него . Кроме того , поражение костного мозга всегда расценивается как IV стадия .

Каждая стадия подразделяется на категории A и B:

A. Бессимптомное течение .

B. Общие симптомы :

а ) необъяснимая потеря веса более чем на 10 % за последние 6 мес ., и / или

б ) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38 °C , и / или

в ) профузные ночные поты .

Оценка физического состояния по шкале ECOG ( Eastern Cooperative Oncology Group )

Шкала ECOG была разработана Восточной кооперативной группой исследования рака (ECOG — аббревиатура оригинального названия этой группы ) в 1955 году . С целью более точной оценки эффективности различных способов лечения в ходе клинических исследований ученые этой группы разработали шкалу ECOG, основываясь прежде всего на свободе деятельности пациента после лечения [1, 3].

Описание ECOG

0 — пациент способен осуществлять нормальную физическую деятельность без ограничений .

1 — ограничение на энергичную физическую деятельность , амбулаторное лечение , пациент способен к несложной или малоподвижной деятельности ( например , нетяжелая работа на дому , офисная деятельность ).

2 — амбулаторное лечение , пациент способен заботиться о себе , но не способен к какой бы то ни было трудовой деятельности , проводит более 50 % времени вне постели .

3 — пациент ограниченно способен заботиться о себе , но вынужден проводить в постели или сидя более 50 % времени .

4 — полная недееспособность , пациент полностью не способен заботиться о себе , полностью прикован к постели или стулу .

5 — смерть .

Встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах — селезенке, желудке, кишке, легких, головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными [1, 4]. К экстранодальным формам относят первичные лимфомы головного мозга. Это неходжкинские, обычно B-клеточные лимфомы,

возникающие в отсутствие генерализованной лимфомы , имеющие гистологически высокую степень злокачественности [1, 3, 5]. Частота встречаемости данной патологии — 5 случаев на 1 млн населения . Лимфомы ЦНС составляют 1 % от всех опухолей мозга [1, 2, 4]. Первичные поражения локализуются в паренхиме , в 30–40 % случаев они носят множественный характер . Кроме того , до 30 % случаев сопровождаются лептоменингитом в момент постановки диагноза , гораздо больше выявляются при проведении аутопсии . Возникновение заболевания связано как с врожденным ( агаммаглобулинемия , синдром Вискота — Олдрича , атаксия - телеангиэктазия ), так и с приобретенным иммунодефицитом ( больные , получающие иммуносупрессивную терапию , ВИЧ - инфицированные ).

Первичные изолированные лимфомы головного мозга при ВИЧ - инфекции встречаются в 2 % случаев , в 10 % случаев лимфома носит генерализованный характер , являясь поздним осложнением СПИДа . Кроме множественного поражения лимфоузлов , при этих лимфомах в процесс часто вовлекаются нелимфоидные органы , такие как желудочно - кишечный тракт , кости . Все лимфомы , возникающие на фоне СПИДа или ВИЧ - инфицирования , обычно представляют собой высокозлокачественные В - клеточные лимфомы следующих вариантов : из мелких клеток с нерасщепленными ядрами или крупноклеточные иммунобластные . Заболевание развивается подостро , основные симптомы — когнитивные нарушения , головная боль , сонливость , эпипароксизмы . Опухоль может локализоваться как в головном , так и в спинном мозге . В целом при СПИДе , единственным проявлением которого является лимфома , больные отвечают на терапию наилучшим образом [2, 7].

Выделяют четыре клинических варианта первичных лимфом ЦНС :

1. Самый распространенный вариант — одиночные или множественные ( примерно одинаковый процент случаев ) внутримозговые узлы .

2. Второй по частоте вариант — диффузная менингеальная или перивентрикулярная инфильтрация ( может сочетаться с узловой формой ).

3. Инфильтрация сетчатки или стекловидного тела может предшествовать паренхиматозной или менингеальной опухоли или следовать за ними .

4. Лимфомы спинного мозга ( редко ).

К клиническим проявлениям первичной лимфомы головного мозга относят :

— признаки внутричерепной гипертензии . Повышение внутричерепного давления сопутствует большинству опухолей головного мозга ; оно проявляется головной болью , сонливостью , иногда с тошнотой и рвотой ;

— эпилептические приступы ;

— менингеальные симптомы ;

— когнитивные нарушения ;

— поражение черепных нервов ;

— очаговые неврологические симптомы ( гемипарез , атаксия , афазия , нарушение зрения ) зависят от локализации опухоли и выраженности перифокального отека . Опухоли в « немых » зонах мозга чаще проявляются не очаговыми симптомами , а изменениями личности и поведения .

Трудности своевременной диагностики экстранодальных лимфом , обусловлены отсутствием специфических клинических симптомов , нормальным анализом периферической крови и биоптата костного мозга . Однако , учитывая жалобы больного на слабость , повышение температуры тела , потливость , потерю веса , нарушения пищеварения и наличие общемозговых и / или очаговых неврологических симптомов , клинически можно заподозрить лимфому на ранней стадии заболевания .

Дифференциальную диагностику первичной лимфомы ЦНС проводят с другими опухолями мозга , герпетическим энцефалитом , рассеянным склерозом , псевдоопухолью мозга , внутримозговым кровоизлиянием , токсоплазмозным энцефалитом на фоне ВИЧ - инфекции , метастазами в головной мозг [1–3]. Диагностика : для установления диагноза требуется стереотаксическая биопсия головного мозга с иммуногистохимическим исследованием биоптата . Попытка полностью удалить опухоль существенно отягощает прогноз .

Лечение. При назначении высоких доз кортикостероидов (например, 6 мг дексаметазона 4 раза в сутки) могут наблюдаться улучшение состояния и уменьшение размеров опухоли при КТ- и МРТ-

исследованиях . Применяются также различные методы лучевой терапии в зависимости от клинической ситуации и распространенности . Поскольку они малоэффективны , разрабатываются способы предлучевой и послелучевой химиотерапии .

Прогноз . Средняя продолжительность жизни после курса кортикостероидов и облучения у больных с нормальным иммунитетом — до 2 лет . Спустя 1 год у 60 % выживших обнаруживается обширная опухолевая диссеминация ЦНС , а у 10 % — генерализованная лимфома . В связи с трудностью ранней клинической диагностики , поздней верификацией окончательного диагноза и несвоевременным назначением специфической терапии приводим наблюдение .

Больная С ., 49 лет , находилась в онкогематологическом отделении ИНВХ им . В . К . Гусака АМН Украины с 10.06.09 по 07.07.09.

При поступлении предъявляла жалобы на периодическую головную боль , головокружение , общую слабость , легкое чувство онемения в правой руке , слабость в ней , выпадение наружного поля зрения левого глаза , мелькание « мушек » в нем .

Анамнез заболевания : считает себя больной с июля 2008  г ., когда стала отмечать чувство онемения , слабости в правой руке и ноге , нарушение речи , появились эпипароксизмы . Обратилась к неврологу по месту жительства . Выполнена компьютерная томография : в левой теменной области определяется неоднородной плотности образование 7,5 х 2,5 см .

Данные изменения на МРТ дифференцировали между острым нарушением мозгового кровообращения по смешанному типу в бассейне левой СМА , опухолью головного мозга , воспалительным процессом . В связи с быстрым нарастанием гидроцефально - гипертензионного синдрома , обусловленного объемными образованиями в полушариях головного мозга , отсутствием эффекта от проводимой противоотечной терапии , было принято решение о необходимости оперативного лечения .

В НХО № 2 ДОКТМО 29.08.08 выполнена операция — костно - пластическая трепанация в левой лобно - теменной области , удалено новообразование . По данным гистологического заключения : ткань мозга с кровоизлиянием и мальформацией сосудов . В послеоперационном периоде отмечалась положительная динамика в виде восстановления речи , уменьшение степени выраженности правостороннего гемипареза . Ухудшение состояния отмечает с января 2009 г ., когда появилась слабость в левой ноге , шаткость при ходьбе , головные боли , снижение зрения . Повторно выполнена МРТ головного мозга , выявлено опухолевое образование , но уже в правой теменно - затылочной области 1,8 ´ 1,2 см . Больная госпитализирована в НХО ДОКТМО . 25.05.2009 г . выполнена повторная костно - пластическая трепанация , удаление опухоли в теменно - затылочной области справа . Гистологическое заключение : лимфома , гистологически незрелая опухоль из умеренно - полиморфных клеток с очагами некроза . Для дальнейшего лечения и обследования направлена в отделение онкогематологии ИНВХ .

Общее состояние относительно удовлетворительное ( по Е COG 1). В неврологическом статусе : в сознании , ориентирована , глазные щели D > S, зрачки D = S, фотореакция несколько снижена , нистагм при крайних отведениях , больше справа , слабость отведения и конвергенции с 2 сторон , сглажена правая носогубная складка , язык по средней линии , положительные субкортикальные рефлексы . Сухожильные рефлексы высокие , справа выше , чем слева , коленные и ахилловы — с поликинетическим ответом . Умеренный правосторонний гемипарез , показывает гемигипестезию справа , в позе Ромберга пошатывание , пальценосовую пробу выполняет с мимопопаданием справа . Симптом Бабинского с двух сторон , менингеальных знаков нет .

В отделении онкогематологии ИНВХ больная была обследована . Иммуногистохимическое исследование №   ТО /100/09 — диффузная крупноклеточная В - лимфома ( центробластный вариант ).

Общий анализ крови : эр . — 3,22 ´ 10 12 , Н b — 110 г / л , тр . — 62 ‰, л . — 3,4 ´ 10 9 , п . — 1, с . — 53, л . — 44, м . — 1, лим . — 44, СОЭ — 54 мм / ч . В остальных биохимических анализах крови изменений нет . Общий анализ мочи : уд . вес — 1012, белок — 0,04 г / л , сахар — 4,59 ммоль / л , эп . пл . — небольшое количество , Л . — 4–6, слизь — неб . кол - во . Анализ мочи на сахар : уд . вес — 1020, сахар — 4,59 ммоль / л . ЭКГ от 2.04.08: патологии не выявлено .

В миелограмме из подвздошной кости: бластные клетки — 2,25; лимфоциты — 4,25; промиелоциты — 0,25; миелоц. — 17,25; ю. — 5,25; п/я — 10,25; с/я — 17,7 эр. росток — 40,75; плазматические кл. — 2. Функция мегакариоцитарного ростка сохранена . В трепанате из подвздошной кости — нормальная картина костного мозга .

Осмотр окулиста : частичная атрофия зрительного нерва слева .

УЗИ органов брюшной полости : печень : пр . доля — 128  мм ; левая — 62 мм , в левой доле — жидкостное включение 5 мм . Желчный пузырь : извитой не увеличен , в просвете гиперэхогенные образования по задней стенке до 5 мм . Поджелудочная железа : повышенной эхогенности , однородной структуры . Селезенка : не увеличена , структура однородная . Почки : увеличены в размерах , множественные жидкостные образования 20–25 мм , паренхима истончена до 9 мм , почечные структуры не дифференцируются , чашечно - лоханочные сегменты не расширены .

В отделении выставлен диагноз : диффузная крупноклеточная В - лимфома головного мозга .

Осл .: состояние после операции (25.05.09) ( удаление лимфомы головного мозга ) с правосторонним легким гемипарезом , глазодвигательными , зрительными нарушениями . Постцитостатическая миелосупрессия , геморрагический синдром , метапластическая анемия . Частичная атрофия зрительного нерва OS. Соп .: поликистоз почек , хронический пиелонефрит , гипертоническая болезнь 2 ст .

Проводилось лечение : специфическая терапия ( курс полихимиотерапии ) « ПЭКСО »: карбоплатин 196 мг , винкристин 2 мг № 1, тимодал 250 мг / день № 5, докарбазин 100 мг № 7, этопозид 120 мг № 7, солумедрол 500 мг № 5, 250 мг № 5, 100 мг № 5 в / в . Для лечения неврологических расстройств применяли : L- лизина эсцинат в / в капельно , диакарб , глицерин , реосорбилакт в / в капельно , глутаргин в / в капельно , актовегин в / в струйно , предуктал МР , сернокислая магнезия в / в струйно , эуфиллин в / в капельно . После проведенной терапии развились осложнения : миелосупрессия со снижением количества лейкоцитов до 0,4 Г / л , кожный геморрагический синдром . В связи с чем больная получала : грастим , грасаль , антибактериальную терапию . Геморрагический синдром и анемия купировались гемотрансфузиями компонентов крови , этамзилатом натрия в / в . Отмечалась задержка мочи с повышением мочевины и креатинина , повышением АД 170/100 мм рт . ст .

Динамический мониторинг анализа крови : эр . — 3,15  ´  10 12 , Н b — 10 3 г / л , тр . — 39 ‰, л . — 3,0 ´ 10 9 , ц . п . — 0,9, п . — 1, с . — 1, л . — 32, СОЭ — 58 мм / ч .

Выводы

1. Впервые диагноз лимфомы головного мозга был установлен на основании гистологического исследования удаленной опухоли мозга (25.05.2009), но уже при повторном оперативном лечении и спустя 10 месяцев от начала клинических проявлений заболевания .

2. Отсутствие поражения лимфатических узлов , как правило , встречается при развитии неходжкинских лимфом экстранодального типа .

3. Клинический и этиологический полиморфизм лимфом неходжкинской группы обусловливает значительные трудности в ранней диагностике первичных лимфом ЦНС , которая принципиально важна для своевременного начала специфической терапии .

4. При наличии общемозговых и очаговых неврологических симптомов , которые сочетаются с такими общесоматическими проявлениями болезни , как необъяснима потеря массы тела , персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38 °C , признаки астении , ночной профузный пот , есть основания предполагать достаточно редкое заболевание  — лимфому ЦНС .