Международный неврологический журнал 3 (33) 2010

Болезнь Вильсона — Коновалова (гепатоцеребральная дегенерация — ГЦД, гепатолентикулярная дегенерация) — редкое хроническое заболевание, связанное с наследственным избыточным накоплением меди из-за задержки ее выведения из организма и отложением чаще в головном мозге и печени [3, 5, 9, 13]. Впервые описана английским неврологом S. Wilson в 1912 г. Большой вклад в изучение патогенеза и клиники этой патологии внес Н.В. Коновалов [2]. Частота ГЦД составляет 1–3 случая на 100 тыс. населения и выше в изолированных популяциях с частыми близкородственными браками [4, 8]. В основном болеют подростки и молодые люди. Патогенез ГЦД связан со множественными (около 380) мутациями гена АТР7В, расположенного на длинном плече 13-й хромосомы. Дефект этого гена, кодирующего синтез медь-транспортной АТФазы, приводит к нарушению синтеза белков, осуществляющих транспорт меди [1, 12, 14]. В результате нарушается выведение фракций меди с желчью из печени, снижается ее скорость включения в церулоплазмин, что приводит к высокой концентрации свободной меди в сыворотке крови. В итоге медь проникает через гематоэнцефалический барьер, вызывает сначала функциональные, а затем структурные токсические изменения в головном мозге, радужной оболочке глаза, печени, почках и селезенке [8, 11].

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу и передается отцами. Частота семейных случаев достигает 61 % [4]. Различают три генотипических типа ГЦД: 1) славянский, который начинается в 20–35 лет, характеризуется неврологической симптоматикой и незначительным поражением печени; 2) западный, дебютирует в 10–16 лет с первичного поражения печени и затем появлением неврологической симптоматики; 3) атипичный, проявляется только снижением уровня церулоплазмина без клинических признаков заболевания [6].

Клиническая картина ГЦД отличается значительным полиморфизмом, связанным с преобладанием различных симптомов поражения нервной системы и печени. Диагноз подтверждают результаты лабораторных исследований (определение церулоплазмина, меди в крови и моче), специфические кольца Кайзера — Флейшера на роговице глаз, результаты инструментального исследования печени (в том числе пункционная биопсия с определением меди) и данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. Несмотря на характерную клиническую картину, диагностика ГЦД обычно затруднена, между тем успех лечения данного заболевания всегда зависит от его своевременного распознавания [1–4, 9, 13].

Цель настоящего исследования — изучение клинических особенностей течения ГЦД, результатов лабораторных и инструментальных обследований при этой патологии в белорусской популяции.

Материал и методы

С 1987 по 2009 гг. (в течение 22 лет) во II неврологическом отделении 5-й клинической больницы г. Минска наблюдали 30 больных с ГЦД (18 мужчин, 12 женщин), являющихся гражданами Беларуси. Средний возраст начала заболевания составлял 24,9 ± 3,5 года. Ни в одном случае (100 %!) диагноз ГЦД не был установлен при первичном обращении за медицинской помощью. При сборе анамнеза жизни пристальное внимание отводили тщательному изучению семейно-наследственного характера заболевания. Всех больных исследованной группы подвергали общесоматическому осмотру. Особое внимание обращали на состояние печени, селезенки, изменения кожи и сосудов на передней поверхности живота. Неврологический осмотр осуществляли традиционно. Когнитивные нарушения оценивали путем проведения нейропсихологической методики Краткой шкалы оценки психического статуса (Mini Mental State Examination, MMSE).

Осуществляли рутинное общеклиническое и биохимическое исследования крови. В сыворотке крови определяли содержание церулоплазмина (в последние годы при помощи наборов Spainreact, Испания) и меди, а также количество меди в суточной моче колориметрическим методом. С 2000 года проводили прямую ДНК-диагностику в Республиканском научно-практическом центре «Мать и дитя» с целью выявления наиболее частых мутаций гена АТР7В (в 8, 13 и 15-м экзонах). Все больные осматривались окулистом с помощью щелевой лампы на предмет обнаружения колец Кайзера — Флейшера.

Функцию печени и селезенки изучали с помощью ультразвукового исследования на аппаратах Simmens — Sanoline (Германия) и радиоизотопной сцинтиграфии в гамма-камере МВ9200 (ВНР). При радионуклидном сканировании с технецием (Тс99m) оценивали размеры и контуры этих органов, а также степень фиксации ими изотопа. Проводили МРТ головного мозга на аппарате Vista Polaris фирмы Picker (США) с напряжением магнитного поля 1 Тесла по стандартным методикам. Выполняли Т1W- и Т2W-трансверзальные срезы. Оценивали изменение интенсивности сигнала в веществе головного мозга, состояние желудочковой системы, субарахноидальных и цистернальных пространств. Особое внимание уделяли обнаружению очагов гиперинтенсивного сигнала в области базальных ганглиев. В контрольной группе здоровых (20 человек), равнозначных по возрасту и полу, изучали содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови, а также количество меди в суточной моче. Результаты лабораторных исследований подвергнуты статистической обработке с вычислением t-критерия Стьюдента. Достоверными считали результаты при P < 0,05. Катамнез у пациентов исследуемой группы составлял от 1 года до 22 лет.

Результаты и обсуждение

Анализ полученных результатов указывал на преобладание славянского генотипа развития ГЦД в белорусской популяции у 26 (86,6 %) больных. У 3 человек (10 %) имел место западный генотип, который, по литературным данным, преобладает в европейских странах и проявляется в более раннем возрасте [7, 8]. Только в одном случае (3,4 %) выявлен атипичный (бессимптомный) генотип ГЦД. Наиболее часто заболевание начиналось в 20–30 лет. В 7 (23,3 %) случаях дебют ГЦД отмечен у лиц старше 30 лет. Изучение семейно-наследственного анамнеза позволило выявить наследственный характер заболевания у 15 (50 %) пациентов, у родственников первой линии которых отмечена аналогичная патология. В четырех семьях одновременно наблюдали более двух пациентов. У нескольких больных роль наследственного фактора выявить не удалось из-за смерти отцов в молодом возрасте.

Течение ГЦД различалось. До развития неврологических симптомов наблюдали два варианта течения болезни: 1) бессимптомный (на уровне изменений гена ГЦД), который выявили у одного пациента при помощи прямой ДНК-диагностики в семейном случае заболевания; 2) абдоминальный, проявляющийся только патологией печени у трех больных в виде ее цирроза или хронического гепатита.

Анализ клинической картины у больных исследуемой группы выявил полиморфную неврологическую симптоматику с преобладанием поражения экстрапирамидной системы у 24 (80 %) больных. Особенность клиники ГЦД определялась локализацией поражения подкорковых ганглиев и коры, а также возрастом начала болезни. Ранее было установлено преобладание гиперкинезов при поражении черной субстанции и ригидности — при локализации в бледном шаре [6]. Считается, что при начале болезни до 30 лет чаще встречаются изменения мышечного тонуса и гиперкинезы, а у лиц старше 30 лет — акинетико-ригидный синдром [9]. Причины своеобразного патоморфоза и тропизма поражения нервной системы при ГЦД объясняют особенностью ангиоархитектоники подкорковых структур мозга. Капилляры базальных узлов поражаются в результате аноксии больше, чем капилляры в других частях мозга, так как в физиологических условиях в подкорковых узлах отмечается более высокая концентрация меди и интенсивнее ее кругооборот [3].

В зависимости от ведущих неврологических симптомов Н.В. Коновалов выделил пять клинических форм ГЦД [2]. Мы наблюдали ригидно-дрожательную форму у 10 человек (33,6 %); акинетико-ригидную у 9 человек (30 %); ригидно-аритмо-гиперкинетическую у 6 человек (20 %); дрожательную у 3 человек (10 %) и экстрапирамидно-корковую форму у одного пациента (3,4 %). Наши исследования подтверждают данные литературы о том, что ригидно-дрожательная и акинетико-ригидная формы являются наиболее типичными проявлениями ГЦД [3, 4, 6, 9].

Ригидно-дрожательная форма характеризовалась у больных асимметрично повышенным мышечным тонусом в конечностях по экстрапирамидному типу, олиго- и брадикинезией, отсутствием физиологических синкинезий, а также средне- или высокоамплитудным постуральным и/или кинетическим тремором рук (типа парящего крыла), реже тремором головы или языка. Акинетико-ригидная форма ГЦД отличалась преобладанием амимии лица, замедленностью и монотонностью речи, экстрапирамидным тонусом в конечностях, нарушенной походкой, частой постуральной неустойчивостью. У этих пациентов часто наблюдался псевдобульбарный синдром в виде дисфагии, дисфонии, дизартрии, что сопровождалось высоким глоточным рефлексом и гиперсаливацией. Ригидно-аритмо-гиперкинетическая форма ГЦД встречалась реже и характеризовалась сочетанием экстрапирамидной ригидности в конечностях и полиморфных асимметричных гиперкинезов рук, головы и туловища. В серии наблюдений отмечены следующие варианты непроизвольных движений: тики, кинетический тремор конечностей, хорея, атетоз, сегментарная мышечная дистония, которые встречались в различных сочетаниях. Дрожательная форма являлась наиболее легкой формой заболевания и проявлялась изолированным постуральным и кинетическим тремором рук и/или головы. Экстрапирамидно-корковая форма ГЦД представляла собой наиболее редкую и тяжелую форму заболевания, которая проявлялась сочетанием псевдобульбарного, экстрапирамидного синдрома в форме миоклоний, камптокормии, туловищного атетоза и редких первично-генерализованных приступов [6].

Длительное катамнестическое наблюдение позволило выявить смену клинической формы заболевания. Так, у некоторых больных при прогрессирующем течении заболевания наблюдали смену относительно доброкачественной дрожательной формы болезни в ригидно-дрожательную или ригидно-аритмо-гиперкинетическую. Представлял интерес внутрисемейный полиморфизм ГЦД. У членов одной семьи наблюдали различные формы заболевания: у двух ­братьев — акинетико-ригидную и абдоминальную форму; у сестры — дрожательную, у брата — экстрапирамидно-корковую форму ГЦД и т.д. Причины этого явления, вероятно, связаны с различными мутациями дефектного гена и, соответственно, с различной степенью нарушений транспорта меди [1]. Механизмы генных мутаций при ГЦД пока окончательно не установлены и, по мнению К. Надировой, связаны с неблагополучным состоянием природы в зонах ядерных полигонов, в регионах цветной и черной металлургии и повышенной радиации [4]

Психические нарушения, по литературным данным, достаточно часто наблюдаются у больных с ГЦД. Их обычно группируют в четыре основных вида: поведенческие, аффективные, когнитивные и шизофреноподобные [13]. По мнению T. Benhamla et al., психические нарушения могут быть первой манифестацией заболевания у 10 % больных с ГЦД [8]. В наших исследованиях у 20 больных (66,6 %) экстрапирамидные симптомы сопровождались когнитивными нарушениями различной степени. Чаще наблюдали снижение кратковременной памяти, концентрации внимания, затруднение и замедление мышления, обеднение речи. Результаты теста MMSE составляли 12–22 балла, что соответствовало деменции легкой — умеренной степени. В единичных случаях отмечали эйфорию, снижение критики к своему состоянию, изменение поведения, астенические либо тревожно-депрессивные симптомы.

Патология печени при ГЦД, по данным литературы, встречается в 70 % случаев, чаще имеет латентный характер, но может предшествовать развитию неврологических симптомов [1, 3]. В наших исследованиях поражение печени не имело каких-либо характерных черт и проявлялось симптомами, свойственными жировому гепатозу, острому или хроническому гепатиту, фиброзу или циррозу. У больных наблюдались слабость, диспептические расстройства, боли в животе, гепато- и спленомегалия на 1–5 см (12 чел.), желтуха (1 чел.), асцит (3 чел.), кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (1 чел.) и др. При радиоизотопном исследовании и УЗИ брюшной полости патология печени подтверждена у 18 человек (60 %), чаще в виде увеличения ее в размерах, снижения накопления и неравномерного распределения изотопов в паренхиме. В большинстве случаев наряду с гепетомегалией наблюдалась спленомегалия (рис. 1).

Согласно современным требованиям, для постановки диагноза ГЦД недостаточно только клинических данных, связанных с поражением головного мозга и печени. Диагноз ГЦД должен быть подтвержден результатами лабораторных исследований, офтальмоскопией и МРТ головного мозга [4, 6, 13].

Среди лабораторных исследований характерными признаками ГЦД являются снижение церулоплазмина и меди в сыворотке крови, увеличение экскреции меди с мочой [1, 3, 5]. Однако, по мнению J. Agudo et al., высокий уровень меди в сыворотке крови не всегда коррелирует с содержанием церулоплазмина и купрурией [7]. Более того, следует учитывать, что у 10 % больных с ГЦД содержание церулоплазмина остается в норме [9]. В наших исследованиях содержание церулоплазмина и меди в сыворотке крови было значительно снижено и составляло соответственно 0,60 ± 0,01 мг/л (в контроле 2,3 ± 0,2 мг/л, Р < 0,01) и 13,4 ± 2,4 мкг (в контроле 105,0 ± 5,6 мкг, Р < 0,01). Содержание меди в суточном количестве мочи было значительно повышенным и составило 0,37 ± 0,10 мг/24 час (в контроле 0,0045 мг/24 ч, P < 0,01). При рутинных биохимических исследованиях показатели крови существенно не изменялись. Уровни билирубина и трансаминаз обычно не повышались. В общем анализе крови нарушения отмечены только у больных с циррозом печени. Они включали анемию, анизоцитоз и макроцитоз.

Специфичным признаком ГЦД считают кольца Кайзера — Флейшера, которые, по данным литературы, обнаруживают у 35–90 %, чаще у больных с неврологическими проявлениями заболевания [2, 4, 7]. В выраженной степени кольца видны невооруженным глазом, однако обязательным условием их регистрации является осмотр опытного окулиста при помощи щелевой лампы [1]. Кольца представляют собой участки зеленовато-бурой пигментации по периферии роговицы обычно на обоих глазах (рис. 2). Появление колец связано с отложением меди в радужной оболочке глаза. Такая разбежка данных по частоте колец у разных авторов объясняется различной тяжестью, формами и длительностью заболевания у исследованных пациентов. В серии наших наблюдений кольца Кайзера — Флейшера обнаружены у 20 (66,6 %) больных. По нашему мнению, в случае типичной клинической картины выявление колец Кайзера — Флейшера подтверждает диагноз ГЦД, но их отсутствие не исключает данное заболевание.

Представляют интерес результаты нейровизуализации при ГЦД. Метод МРТ головного мозга при этой патологии считается более достоверным по сравнению с результатами компьютерной томографии [7]. Морфологические изменения в головном мозге нами выявлены у 19 (63,3 %) больных. Чаще встречали очаговые изменения в Т1w-режиме в виде двусторонних симметричных участков гиперинтенсивного сигнала в области базальных ганглиев, без признаков перифокального отека (рис. 3). Аналогичные очаги могут также быть обнаружены у 10 % больных в таламусе, стволе, мозжечке и белом веществе больших полушарий мозга [10]. В 5 (16,6%) случаях, несмотря на молодой возраст, обнаруживали атрофический процесс в головном мозге в виде равномерного расширения субарахноидальных пространств на конвексе и желудочковой системы. Эти нарушения подтверждали токсическое влияние меди на нейроны головного мозга, которое носило диффузный характер и указывало на худший прогноз [9].

Несмотря на характерную клиническую картину в серии наших наблюдений, диагноз ГЦД у больных при первичном обращении не был установлен ни в одном случае. Пациенты в течение нескольких месяцев и даже лет лечились с другими диагнозами. Их спектр представлен в табл. 1.

Из табл. 1 следует, что неврологами при первичном обращении больных с ГЦД ошибочно выставлялся диагноз широкого круга неврологических расстройств, чаще последствий нейроинфекции, невроза, рассеянного склероза или хронического энцефалита. В единичных случаях устанавливался диагноз хореи Гентингтона, последствий «мифической» черепно-мозговой травмы, амиотрофического бокового склероза, болезни Рефсума и совсем уж экзотический диагноз «дегенеративно-дистрофическое заболевание головного мозга». Казуистикой был случай, когда больная Ю., 38 лет, с классической неврологической картиной, лабораторными данными (низким церулоплазмином в крови, высоким содержанием меди в моче), кольцами Кайзера — Флейшера, имея двух родными братьев, страдающих ГЦД (!!!), в течение нескольких лет наблюдалась по поводу конверсионного расстройства. Ошибки в диагностике ГЦД допускали не только неврологи, но и терапевты при превалировании симптоматики поражения печени. Эти факты указывают на отсутствие настороженности практикующих врачей в отношении ГЦД, что отчасти можно объяснить достаточной редкостью данной патологии.

ГЦД — одно из немногих наследственных заболеваний, которые успешно лечатся при условии своевременной диагностики [1–6, 11]. В наших исследованиях основой терапии ГЦД было применение D-пенициламина (купренила), оказывающего медь-связывающее и медь-выводящее действие. Первоначальная доза препарата составляла 0,3 г/сут с постепенным увеличением до 0,9–1,2 г/сут. Улучшение обычно наступало медленно и достигало максимума спустя несколько месяцев от начала терапии. У 24 (80 %) больных регрессировал экстрапирамидный синдром, улучшилась речь и память, уменьшилась выраженность колец Кайзера — Флейшера и лабораторные показатели. По данным Costa da M. et al., под влиянием D-пенициламина наблюдается также регрессирование изменений при МРТ головного мозга [10]. Кроме того, литературные данные указывают на способность препарата влиять на динамику не только неврологических проявлений заболевания, но и явления фиброза печени [12]. Побочные эффекты препарата встречались редко в виде кожных высыпаний и обычно носили дозозависимый эффект. После достижения клинического эффекта дозу купренила постепенно снижали до поддерживающей (0,15–0,3 г/сут). Ее больные продолжали принимать пожизненно.

В ряде наших наблюдений с целью коррекции вторичных нарушений метаболизма меди назначали препараты цинка (цинктерал, сульфат цинка), которые позволяли снизить дозу купренила. В литературе известен опыт монотерапии ГЦД препаратами цинка. По мнению F. Linn et al., монотерапия цинком наиболее эффективна в случаях неврологических проявлений заболевания и значительно ниже при абдоминальных симптомах [12]. Препаратом выбора патогенетической терапии ГЦД также является триентин (1–2 мг/сут), который, обладая такой же эффективностью, как D-пенициламин, вызывает меньше нежелательных эффектов [1, 7].

В комплексное лечение больных ГЦД мы также включали комплексоны (унитиол), антиоксиданты (витамин Е, актовегин), витамины группы В, гепатопротекторы (эссенциале, гептрал). Для уменьшения непроизвольных движений с равной эффективностью применяли атипичные бензодиазепины (клоназепам) и вальпроаты (депакин). В случаях психотических нарушений назначали атипичные нейролептики (клозапин). Отмечено отсутствие эффекта от приема L-DOPA-препаратов на экстрапирамидный синдром при ГЦД.

Обязательным условием достижения позитивных результатов лечения считали жесткую диету. Всех больных ГЦД предупреждали об исключении из питания медь-содержащих продуктов (кофе, орехи, бобы, шоколад, грибы, печень, фасоль, горох).

У 5 (16,6 %) больных с ГЦД стабилизации состояния достичь не удалось. Их состояние постепенно ухудшалось, и они умирали, как правило, от печеночной недостаточности. Летальность отмечена у больных с дебютом заболевания в виде абдоминальных симптомов, при нерегулярном приеме купренила, вследствие психических нарушений и алкоголизации. Трансплантация печени им не проводилась.

Таким образом, ГЦД является редким, но достаточно хорошо курабельным заболеванием. За свою многоликость ГЦД получила образное название «великого хамелеона» [4]. Диагноз не вызывает затруднений, если о нем помнить. Заболевание следует заподозрить у любого больного до 40 лет при наличии синдрома паркинсонизма, с невыясненным циррозом печени, а также у любого родственника пациента, страдающего ГЦД.

Автор выражает глубокую признательность за многолетнюю помощь в проведении данного исследования врачам II неврологического отделения, клинико-диагностической лаборатории, отделения КТ и МРТ 5-й клинической больницы г. Минска, а также сотрудникам генетической лаборатории РНПЦ «Мать и дитя».