Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Метаболический синдром в последние годы привлекает пристальное внимание широкого круга специалистов: эндокринологов, кардиологов, терапевтов. Это обусловлено несколькими причинами:

1) метаболический синдром широко распространен: примерно у каждого пятого в популяции имеются его признаки [1];

2) он предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) 2­го типа и атеросклероз, являющихся в настоящее время основными причинами повышения смертности;

3) это состояние является обратимым, т.е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или уменьшения выраженности основных его проявлений.

Еще в 1947 году J. Vague описал два типа отложения жира — андроидный (или мужской) и гиноидный (женский), обратив внимание на то, что андроидное ожирение чаще, чем гиноидное, сочетается с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца (ИБС), подагрой. В последующие годы многочисленные наблюдения и исследования подтвердили: избыточное накопление абдоминальной жировой ткани, как правило, сопровождается метаболическими нарушениями и в значительной мере увеличивает риск развития артериальной гипертензии (АГ), СД 2­го типа, атеросклеротических заболеваний. Разнообразные сочетания метаболических нарушений и заболеваний при ожирении описывались под различными названиями — метаболический трисиндром (J. Camus, 1966), полиметаболический синдром (P. Avogaro, G. Crepaldi, 1965), синдром изобилия (H. Mehnert, 1968). Все авторы предполагали наличие взаимосвязей между описываемыми ими нарушениями и неизменно указывали на их роль в ускорении развития ИБС и других атеросклеротических заболеваний.

В 1988 году G. Reaven описал симптомокомплекс, включавший гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), гипертриглицеридемию, низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛВП) и АГ, под названием синдром X [2]. Он впервые выдвинул гипотезу о том, что нарушения, объединенные рамками синдрома, связаны единым происхождением — инсулинорезистентностью и компенсаторной гиперинсулинемией, а также отметил важность описанных изменений для развития ИБС. Reaven не отнес абдоминальное ожирение к числу обязательных признаков синдрома. Однако уже в 1989 г. J. Kaplan, описав смертельный квартет, определил абдоминальное ожирение, наряду с НТГ, АГ и гипертриглицеридемией, в качестве существенной составляющей синдрома [3]. Более поздние работы G. Reaven, других исследователей показали и подтвердили тесную связь абдоминального ожирения с инсулинорезистентностью, другими гормональными и метаболическими нарушениями, которые в большинстве своем являются факторами риска развития СД 2­го типа и атеросклеротических заболеваний.

Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно­сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, в литературе известен под названиями:

— метаболический трисиндром (J. Camus, 1966);

— полиметаболический синдром (P. Avogaro, 1965);

— синдром изобилия (A. Mehnert, 1968);

— метаболический синдром (M. Hanefeld, 1991);

— синдром Х (G. Reaven, 1988);

— смертельный квартет (J. Kaplan, 1989);

— гормональный метаболический синдром (P. Bjorntorp, 1991);

— синдром инсулинорезистентности (S. Haffner, 1992);

— смертельный секстет (G. Enzi, 1994);

— метаболический сосудистый синдром (M. Hane­feld, 1997).

Чаще других употребляются названия «метаболический синдром» и «синдром инсулинорезистентности».

В индустриальных странах среди населения старше 30 лет распространенность метаболического синдрома составляет, по данным различных авторов, 10–20 % [1, 4]. Это заболевание чаще встречается у мужчин, у женщин его частота возрастает в менопаузальном периоде. Согласно нашим данным, при обследовании 316 лиц с факторами риска, определяемыми как составляющие метаболического синдрома по критериям АТР III, сахарный диабет впервые выявлен у 18 % обследованных, нарушения толерантности к углеводам — у 8,5 %, нарушенная гликемия натощак — у 2,8 %. Таким образом, у лиц с факторами риска (преимущественно с артериальной гипертензией и избыточным весом) нарушения углеводного обмена выявлены у 29,3 % пациентов.

Клиническая значимость нарушений и заболеваний, объединенных рамками синдрома, заключается в том, что их сочетание в значительной степени ускоряет развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения индустриально развитых стран.

Клиническая картина

Основные симптомы и проявления метаболического синдрома:

— абдоминально­висцеральное ожирение;

— инсулинорезистентность и гиперинсулинемия;

— дислипидемия (липидная триада);

— артериальная гипертензия;

— нарушение толерантности к глюкозе/сахарный диабет 2­го типа;

— ранний атеросклероз/ИБС;

— нарушения гемостаза;

— гиперурикемия и подагра;

— микроальбуминурия;

— гиперандрогения.

Практически все составляющие метаболического синдрома являются установленными факторами риска развития сердечно­сосудистых заболеваний, а их сочетание многократно ускоряет развитие последних. Причем сочетания отдельных компонентов синдрома могут рассматриваться в рамках метаболического синдрома только при наличии инсулинорезистентности.

Нарушения, объединенные рамками метаболического синдрома, длительное время протекают бессимптомно, нередко начинают формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2­го типа, АГ и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Разумеется, не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.

В условиях инсулинорезистентности при аб­доминально­висцеральном ожирении вследствие изменения активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы замедляется распад липопротеидов, богатых триглицеридами, развивается гипертриглицеридемия, что приводит к обогащению триглицеридами ЛВП и липопротеидов низкой плотности (ЛНП); происходит увеличение концентрации мелких плотных частиц ЛНП и снижение уровня ХС ЛВП плазмы. Избыточное поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень способствует усилению синтеза триглицеридов и секреции липопротеидов очень низкой плотности (ЛОНП) и аполипопротеина В [5].

В целом дислипидемия при абдоминально­висцеральном ожирении характеризуется: повышением уровня СЖК, гипертриглицеридемией, снижением ХС ЛВП, повышением ХС ЛНП, увеличением содержания мелких плотных частиц ЛНП, повышением уровня аполипопротеина В, увеличением соотношения ХС ЛНП/ХС ЛВП, выраженным постпрандиальным подъемом уровня липопротеинов, богатых триглицеридами.

Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: сочетание гипертриглицеридемии, низкого уровня ХС ЛВП и повышения фракции мелких плотных частиц ЛНП. Наличие такой триады увеличивает риск развития коронарной болезни сердца в 3–5 раз [5].

Для больных с висцеральным ожирением характерно также сочетание гиперинсулинемии, повышения аполипопротеина В и фракции мелких плотных частиц ЛНП, которое выделяют под названием атерогенной метаболической триады. Исследования Quebec Cardiovascular Study (1990) [6] показали, что наличие такой триады значительно увеличивает риск развития сердечно­сосудистых заболеваний. Маркерами этой триады являются окружность талии > 90 см и уровень триглицеридов > 2,3 ммоль/л.

В последние годы многие исследователи придают большое значение гипертриглицеридемии, особенно в постпрандиальный период, как фактору, ускоряющему развитие сердечно­сосудистых заболеваний. Имеются сообщения о наличии независимой корреляции между гипертриглицеридемией и атеросклерозом сонных артерий. Многие исследования свидетельствуют о том, что гипертриглицеридемия, особенно в постпрандиальный период, способствует понижению уровня ХС ЛВП, образованию мелких плотных частиц ЛНП и нарушению гомеостатической системы: повышению фактора VII и ингибитора активатора плазминогена 1 (ПАИ­1), а также нарушению реологических свойств крови.

Нарушения со стороны свертывающей системы крови при метаболическом синдроме характеризуются повышением уровня фибриногена и содержания уровня ингибиторов фибринолиза — фактора VII и ПАИ­1. Высокий уровень ПАИ­1, секретируемого преимущественно висцеральной жировой тканью, рассматривается как один из важнейших параметров метаболического синдрома. Высокий уровень ПАИ­1, как свидетельствуют исследования [7], является независимым предиктором инфаркта у мужчин с ИБС. Предполагается, что в повышении уровня ПАИ­1 у больных с метаболическим синдромом имеют значение также гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия и высокий уровень ФНО­a. Показано также, что уменьшение массы висцерального жира сопровождается снижением уровня ПАИ­1.

Артериальная гипертензия часто является одним из первых клинических проявлений метаболического синдрома. Хотя взаимосвязь между артериальной гипертензией, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией при метаболическом синдроме до сих пор продолжает активно обсуждаться. В развитии артериальной гипертензии при синдроме инсулинорезистентности ведущее значение имеет комплексное влияние гиперинсулинемии и сопутствующих метаболических нарушений.

Основные механизмы воздействия хронической гиперинсулинемии на артериальное давление:

— блокирует трансмембранные ионообменные механизмы (Na+, K+ и Са2+­зависимой АТФазы), повышая тем самым содержание внутриклеточного Na+ и Са2+, уменьшая содержание K+, приводящее к увеличению чувствительности сосудистой стенки к прессорным воздействиям;

— повышает реабсорбцию Na+ в проксимальных и дистальных канальцах нефрона, способствуя задержке жидкости и развитию гиперволемии, а также повышению содержания Na+ и Са2+ в стенках сосудов;

— стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, влекущую за собой сужение артериол и увеличение сосудистого сопротивления;

— стимулирует активность симпатической нервной системы, что приводит к увеличению сосудистого тонуса;

— стимулирует активность ренин­ангиотензиновой системы.

Все эти эффекты в совокупности способствуют повышению артериального давления.

Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия являются одними из основных факторов, ведущих к развитию СД 2­го типа, особенно у лиц с наследственной предрасположенностью. Известно, что одними из важнейших последствий инсулинорезистентности являются гиперинсулинемия и гипергликемия. В условиях инсулинорезистентности происходит снижение утилизации глюкозы периферическими тканями, повышается продукция глюкозы печенью, что способствует развитию гипергликемии. При адекватной способности b­клеток реагировать на повышение глюкозы в крови компенсаторной гиперинсулинемией сохраняется состояние нормогликемии. Однако постоянная стимуляция b­клеток в сочетании с вероятными генетическими нарушениями, влияющими на их функциональные возможности, и воздействием повышенной концентрации СЖК на b­клетки (феномен липотоксичности) способствует развитию секреторной дисфункции b­клеток, прогрессирующему нарушению секреции инсулина. С течением времени развиваются НТГ и СД 2­го типа.

При развитии СД 2­го типа возникающая гипергликемия способствует дальнейшему прогрессированию нарушения секреции инсулина b­клетками (феномен глюкозотоксичности) и усугублению периферической инсулинорезистентности.

При синдроме инсулинорезистентности развивается дисфункция эндотелия сосудов и, в частности, нарушается синтез оксида азота в сосудистой стенке (оксид азота является мощным вазодилататором). Он оказывает сдерживающее влияние на пролиферацию гладкомышечных клеток, тормозит адгезию моноцитов к эндотелию сосудистой стенки, снижает перекисное окисление липидов, т.е. предохраняет стенки сосудов от повреждения. Поэтому развивающаяся дисфункция эндотелия способствует ускорению развития атеросклеротических повреждений сосудов, что и подтверждено многочисленными исследованиями [8].

Таким образом, инсулинорезистентность и гипер­инсулинемия при метаболическом синдроме самостоятельно или опосредованно (через сопутствующие метаболические нарушения), оказывая патологическое воздействие на сердечно­сосудистую систему, в конечном итоге ускоряют развитие атеросклеротических сосудистых заболеваний.

Диагностика

По данным литературы, среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 2–3 раза выше, чем в общей популяции [9].

Поэтому ранняя диагностика метаболического синдрома — это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2­го типа и атеросклеротических сосудистых заболеваний. Важно разработать оптимальную схему ранней диагностики и выявления больных, относящихся к группе высокого риска развития метаболического синдрома.

Наиболее точными и доступными показателями, которые можно использовать при обследовании больных без клинических признаков синдрома, являются:

— величина окружности талии (ОТ) как маркер абдоминально­висцерального ожирения;

— уровень триглицеридов как показатель, коррелирующий с наличием мелких плотных частиц ЛНП;

— уровень аполипротеина В как показатель атерогенных липопротеидов (при отсутствии возможности его определения вычисляется коэффициент атерогенности отношение ХС ЛНП/ХС ЛВП);

— уровень инсулина натощак как косвенный показатель инсулинорезистентности.

Оценке степени риска развития сопутствующих абдоминально­висцеральному ожирению нарушений и осложнений помогает тщательно собранный семейный и социальный анамнез, позволяющий выявить пациентов с наследственной предрасположенностью и особенностями образа жизни, предопределяющими развитие метаболического синдрома. Таким образом, в схеме обследования больных необходимо учитывать наследственную предрасположенность к ожирению, СД, ИБС, АГ, социальный анамнез (особенности образа жизни, пищевые привычки), проводить антропометрические измерения (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии, окружность бедер (ОБ), ОТ/ОБ), мониторинг артериального давления, ЭКГ­исследование, учитывать уровни триглицеридов, холестерина ХС ЛВП, ХС ЛНП, глюкозы крови натощак, при подозрении на нарушение углеводного обмена проводить диагностический глюкозотолерантный тест.

Вопрос о диагностических критериях метаболического синдрома, применимых в повседневной врачебной практике, возник практически сразу после описания этого состояния.

В международной практике впервые критерии метаболического синдрома были сформулированы Рабочей группой ВОЗ [10]. Были выделены следующие компоненты:

— артериальная гипертензия, определяемая как систолическое АД выше 160 мм рт.ст. или диастолическое АД выше 90 мм рт.ст., а также факт гипотензивной терапии;

— дислипидемия, включающая повышение уровня триглицеридов плазмы (> 1,7 ммоль/л) и/или низкий уровень ХС ЛВП (< 0,9 ммоль/л для мужчин и < 1,0 ммоль/л у женщин);

— ожирение: ИМТ > 30 кг/м2 и/или отношение ОТ/ОБ > 0,90 для мужчин, > 0,85 для женщин;

— микроальбуминурия.

При сахарном диабете 2­го типа или нарушении толерантности к глюкозе достаточно двух из перечисленных критериев. При отсутствии нарушений углеводного обмена рекомендовалось оценить резистентность тканей к инсулину.

Рабочие критерии экспертов Национального института здоровья США (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубликованные в 2001 г., в большей степени отвечают как клиническим нуждам, так и эпидемиологическим требованиям [11]. Выделены следующие основные компоненты метаболического синдрома:

1) окружность талии > 89 см для женщин, > 102 см для мужчин;

2) триглицериды > 150 мг/дл (1,69 ммоль/л);

3) ХС ЛВП < 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) для женщин, < 40 мг/дл (1,04 ммоль/л) для мужчин;

4) систолическое артериальное давление > 135 мм рт.ст. и/или диастолическое АД ≥ 85 мм рт.ст.;

5) глюкоза натощак ≥ 110 мг/дл (6,1 ммоль/л). Диагноз метаболического синдрома устанавливается при наличии 3 или более указанных признаков [11].

Принципы терапии

Профилактические или лечебные мероприятия должны быть направлены на всю совокупность факторов, определяющих суммарный риск развития и прогрессирования клинических проявлений. Это основной принцип стратегии первичной и вторичной профилактики.

Цель лечения больных с метаболическим синдромом — максимальное снижение общего риска сердечно­сосудистой заболеваемости и летальности. Предполагается, что улучшение чувствительности к инсулину и уменьшение хронической гиперинсулинемии у лиц без клинических проявлений синдрома способны предотвратить клиническую манифестацию синдрома, а при развившихся клинических проявлениях — снизить тяжесть их течения. В связи с тем что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы абдоминально­висцерального жира. Это прежде всего рациональное питание. Рацион составляется с учетом массы тела, возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больных. Ограничивается потребление жира до 25–30 % от суточной нормы калорий (уменьшение поступления насыщенных жиров до 8–10 % от общего количества жира, полиненасыщенных — менее 10 %, мононенасыщенных — 15 % от нормы потребления жира). Снижение потребления холестерина до 250 мг в сутки. Ограничение потребления быстроусвояемых углеводов. Введение в рацион большого количества пищевых волокон. Снижение потребления алкоголя, отказ от курения, увеличение физической активности.

Снижение массы тела на 10–15 % от исходной сопровождается уменьшением массы висцеральной жировой ткани. Это, как правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению системной гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обменов, снижению артериального давления.

Однако, применяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому при наличии у больного высокого суммарного риска развития СД 2­го типа или сердечно­сосудистых заболеваний используется весь комплекс немедикаментозных и медикаментозных мероприятий, способных воздействовать на инсулинорезистентность и факторы риска развития кардиальной патологии.

Исходя из знания основных факторов риска развития сердечно­сосудистых заболеваний у больных СД основными направлениями профилактики и лечения являются: контроль и коррекция гипергликемии, дислипидемии, артериального давления, воздействие на реологические свойства крови, нормализация веса, отказ от курения.

В последние годы в результате проведенных крупных многоцентровых исследований получены убедительные данные, подтверждающие возможность снижения риска развития атеросклеротического поражения сосудов, разработаны целевые уровни показателей гликемии, артериального давления, липидов крови (табл. 1).

При этом важно помнить, что у больных СД следует стремиться к максимально полной коррекции выявленных нарушений, используя агрессивный медикаментозный подход. Общие подходы к лечению и профилактике сердечно­сосудистых заболеваний у этой категории больных заключаются в изменении стиля жизни и модификации факторов риска и представляют собой следующие основные направления:

— нормализация массы тела;

— коррекция гипергликемии, а именно достижение нормогликемии путем назначения адекватных пероральных сахароснижающих препаратов и/или инсулина;

— коррекция дислипидемии, применение липидоснижающей терапии, преимущественно статинов;

— воздействие на реологические свойства крови. При отсутствии противопоказаний обязательным является назначение ацетилсалициловой кислоты;

— нормализация артериального давления — своевременное выявление артериальной гипертензии и назначение адекватных антигипертензивных препаратов.

Подбор средств медикаментозной коррекции факторов, определяющих метаболический синдром, индивидуален у каждого пациента и зависит от того, какие критерии синдрома есть у данного больного. Остановимся лишь на принципиальных моментах, которым следует уделить внимание при лечении больных с метаболическим синдромом.

Выявление инсулинорезистентности, лежащей в основе развития СД, и прогрессирующего висцерального ожирения является показанием для назначения соответствующего лечения не только гипергликемии, но также артериальной гипертензии и дислипидемии.

Среди препаратов, влияющих на углеводный обмен, большое значение придается применению лекарственных средств, оказывающих влияние на инсулиночувствительность. Метформин, относящийся к классу бигуанидов, оказывает многоплановое действие у лиц с инсулинорезистентностью. Препарат улучшает утилизацию глюкозы тканями, способствует уменьшению продукции глюкозы печенью и тормозит ее всасывание в кишечнике. К достоинствам метформина следует также отнести некоторое снижение массы тела при длительном применении. В некоторых исследованиях указывается и возможность снижения АД на фоне приема этого препарата. Оптимальная доза метформина для контроля уровня гликемии составляет 2000 мг/сут и в большинстве европейских стран средняя суточная доза метформина, достигаемая в обычной клинической практике, находится в границах между 1000 и 2000 мг при приеме 2–3 раза в сутки. Многие пациенты с СД 2­го типа отягощены полифармакотерапией и нередко считают комбинированную сахароснижающую терапию неудобной для лечения.

Лекарственная форма метформина, которую можно было бы принимать однократно в сутки (Глюкофаж XR), стала бы более удобной и для врачей, и для пациентов, особенно на фоне того, что препараты, которые принимаются один раз в день, становятся общепринятой ­ нормой.

Выбор средств оптимальной антигипертензивной терапии у больных метаболическим синдромом сложен, поскольку применяемые препараты должны удовлетворять определенным требованиям, а именно — оказывать положительный (или по крайней мере нейтральный) эффект на состояние углеводного и липидного обмена, а также чувствительность тканей к инсулину.

Предпочтительными являются ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, a­адреноблокаторы, селективные b­блокаторы. Ингибиторы АПФ и/или блокаторы рецепторов к ангиотензину II стали наиболее популярны в связи с их высокой гипотензивной активностью и небольшим количеством побочных эффектов. Они метаболически нейтральны, устраняют инсулинорезистентность, оказывают мощный органопротективный эффект и способны восстанавливать ранний пик секреции инсулина. Необходимо помнить, что в лечении артериальной гипертензии у пациентов с метаболическим синдромом могут применяться лишь петлевые диуретики и тиазидоподобные препараты. Первые не обладают диабетогенным эффектом, не нарушают метаболизм липидов и благоприятно воздействуют на почечную гемодинамику. Вторые не влияют на углеводный и липидный обмен и не ухудшают фильтрационную функцию почек.

Бесспорные успехи в первичной (до развития ИБС) и вторичной профилактике ИБС у пациентов с метаболическим синдромом связаны с применением статинов — препаратов первого ряда выбора для коррекции дислипопротеинемий у этой категории больных. Лечение статинами ведет к значительному стабильному снижению ЛНП на 25–61 % в зависимости от препарата и суточной дозы, причем каждое удвоение дозы снижает уровень ЛНП на 6–7 %. При фиксированной дозе статинов максимальный эффект на основные классы липидов наступает через 4–8 недель.

Одним из направлений в лечении больных с метаболическим синдромом является воздействие на реологические свойства крови с целью снижения ее протромботического потенциала. В этих целях наиболее часто применяется ацетилсалициловая кислота как средство вторичной профилактики.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что наибольших успехов в лечении больных с метаболическим синдромом можно достичь при использовании нефармакологической терапии, ориентированной на изменение образа жизни, — это основа успеха любого подхода к снижению уровня глюкозы, артериального давления и коррекции дислипидемии.