Международный эндокринологический журнал 1 (25) 2010

Рождение здорового поколения зависит от здоровья родителей, и в первую очередь от состояния здоровья матери. И в этом плане немаловажную роль играет иммунная система, которая является одной из трех интегрированных систем организма. Вместе с нервной и эндокринной иммунная система обеспечивает поддержание гомеостаза в условиях постоянного изменения характера влияний факторов внешней и внутренней среды. Не вызывает сомнения тот факт, что эндокринная система контролирует иммунологическую реактивность организма, с другой стороны, убедительно аргументировано афферентное влияние иммунной системы на эндокринные функции [2, 4].

Отражением работы репродуктивной системы является нормальный менструальный цикл (МЦ), который в среднем длится 28 дней. Основной функцией МЦ является развитие фолликула, в котором созревает яйцеклетка. Созревание яйцеклетки — очень сложный процесс, в котором принимают участие нейроиммуноэндокринная система. На каждом этапе МЦ происходит изменение синтеза определенных гормонов при активном участии параметров иммунной системы [1, 2, 4].

В связи с вышесказанным целью исследования стало изучение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у женщин репродуктивного возраста в динамике МЦ.

Материалы и методы исследования

Нами было проведено исследование по изучению уровня провоспалительных (IL­1b, IL­6, TNF­a) и противовоспалительных (IL­4) цитокинов у 28 практически здоровых женщин репродуктивного возраста в зависимости от фаз МЦ — фолликулиновой и лютеиновой. Исследование проводилось в сыворотке периферической крови, которую брали на 3–5­й день МЦ (фолликулиновая фаза) и на 21­й день (лютеиновая фаза) методом ИФА. Для постановки реакций использовали тест­систему ООО «Цитокин» (Россия). Математическую обработку данных проводили методами вариационной статистики с помощью стандартных математических пакетов прикладных программ с определением средней, ее ошибки, критерия t Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Как известно, цитокины являются растворимыми полипептидами, которые вовлекаются в регуляцию секреции половых гормонов, модуляцию овуляторного процесса и функционирования желтого тела. TNF­a, IL­1b и IL­6 оказывают плейотропный эффект на функцию яичников. Эти цитокины найдены в фолликулярной жидкости, предположительно, их продуцируют гранулезные клетки [2, 3]. Гонадотропины находятся во взаимосвязи с секрецией цитокинов. Уровень и количественное соотношение цитокинов меняется в зависимости от фазы фолликулогенеза.

IL­1 является индуцибельным белком, синтез которого необходим для острофазного ответа. Основными клетками­продуцентами являются моноциты, макрофаги, эндотелиальные и другие клетки. IL­1b вовлечен в многочисленные нейрогуморальные связи гипофиз­гипоталамического узла [3]. У практически здоровых женщин уровень IL­1b в фолликулиновую фазу был сниженным в 1,5 раза по сравнению с уровнем в лютеиновую фазу (P < 0,05) (табл. 1). IL­6 — ключевой медиатор воспаления. Циркулирующий IL­6 стимулирует гипоталамо­гипофизарно­надпочечниковую систему. Анализ результатов изучения уровня IL­6 показал повышенный синтез его в фолликулиновую фазу — в 1,8 раза (P < 0,01).

IL­4 обладает широким спектром биологического действия, наиболее известным является угнетение воспалительного ответа и увеличение гуморального иммунитета, угнетение моноцитарно­макрофагальной системы блокированием активирующих влияний IFN­g, он способствует ограничению активности NK, макрофагов и активации Т­супрессоров, экспрессии рецепторов для стероидных гормонов [1].

У практически здоровых женщин репродуктивного возраста в фолликулиновую фазу уровень IL­4 достоверно выше, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01). Молекулы IL­8 участвуют в процессах овуляции, менструации, оплодотворении и имплантации эмбриона [3]. В сыворотке периферической крови в фолликулиновую фазу МЦ уровень IL­8 в 1,4 раза ниже, чем в лютеиновую фазу (P < 0,01).

Как следует из рис. 1, уровень TNF­a в лютеиновую фазу достоверно выше, чем в фолликулиновую (P < 0,01). По данным ряда авторов, транскрипты TNF­a были идентифицированы в эндометрии в течение МЦ. Количество мРНК TNF­a увеличивалось в течение пролиферативной фазы, уменьшалось в ранней секреторной фазе и снова увеличивается в период между средней и поздней секреторными фазами [3]. Динамика уровня TNF­a позволяет предполагать позитивную связь с уровнем всех женских половых гормонов, которые имеют сходные циклические колебания [3, 6].

Важную роль в координации функциональной сопряженности многокомпонентной иммунной системы играют IFN, представляющие собой группу биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные антигены. IFN­g генерируется вследствие стимуляции Т­лимфоцитов и NK и продуцируется только иммунокомпетентными клетками [2]. IFN­g играет роль в развитии иммунного ответа по Тh1­типу, способствуя экспрессии b2­субъединицы рецепторов для IL­12. Кроме того, IFN­g блокирует развитие Тh2­типа, угнетая синтез IL­4 и пролиферацию клеток Тh2­фенотипа. Он не оказывает антипролиферативного действия на Тh1­клетки, поскольку они не экспрессируют b2­субъединицу рецептора IFN­g [2, 5]. Анализ результатов исследования по изучению уровня IFN­g в сыворотке периферической крови у женщин репродуктивного возраста по фазам МЦ показал, что концентрация его в фолликулиновую фазу в 1,5 раза ниже, чем в лютеиновую (P < 0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что нормальные параметры овуляторного менструального цикла связаны с изменениями показателей иммунного гомеостаза. Циклический характер изменений в иммунной системе практически здоровых женщин репродуктивного возраста соответствует представлению о менструальном цикле как месячном биоритме функционирования органов и систем организма и обусловлен цикличностью функционирования системы «гипоталамус — гипофиз — яичники». Формирующийся на пике овуляции сдвиг баланса регуляторных факторов в сторону цитокинов/медиаторов с иммуносупрессорной/противовоспалительной активностью определяет эффект последующей имплантации эмбриона и во многом способствует успешному развитию беременности. Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови у практически здоровых женщин показало, что в фолликулиновую фазу уровень IL­4 и IL­6 повышен, в этот период наблюдается пик синтеза ФСГ. Нужно отметить, что сниженная секреция данных цитокинов сопровождается наступлением атрезии фолликула. Лютеиновая фаза характеризуется повышенным уровнем ЛГ, которая сопровождается повышением IL­1b, IL­8, IFN­g и TNF­a с включением процесса апоптоза.

Процесс овуляции сопряжен с разрывом здоровой ткани на поверхности яичника и происходит в присутствии каскада воспалительных медиаторов, включающих провоспалительные цитокины. С этой точки зрения разрыв овуляторного фолликула в лютеиновую фазу напоминает воспалительную реакцию, которая может инициироваться и опосредоваться с участием лейкоцитов [2]. Установлено, что под влиянием лютеинизирующего гормона происходит аккумуляция IL­1b в клетках Лейдига [2, 3]. Таким образом, у практически здоровых женщин репродуктивного возраста уровень цитокинового статуса меняется в зависимости от фаз МЦ, т.е. в зависимости от гормонального фона.

M. Dorothea et al. (2008) показали, что ооциты от ранних и до поздних преантральных фолликулов находятся под контролем уровня IL­6 в гранулезных клетках, т.е. IL­6 может играть роль в межфолликулярной и внутрифолликулярной координации развития фолликула [1].