Газета «Новости медицины и фармации» 7(320) 2010

Традиционно тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлортиазид, индапамид, хлорталидон, ксипамид) применяются главным образом для лечения легкой и среднетяжелой артериальной гипертензии (АГ).

Ограничением в использовании тиазидных диуретиков служат часто наблюдающиеся метаболические (биохимические) побочные реакции: гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия. С избыточной потерей ионов калия и магния при лечении высокими дозами тиазидных диуретиков связывают возникновение желудочковых аритмий. Тиазидные диуретики могут нарушать углеводный обмен, что проявляется повышением концентраций глюкозы и инсулина в сыворотке. Гиперинсулинемия возникает в ответ на снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина и может предрасполагать к развитию атеросклероза. У больных сахарным диабетом применение тиазидных диуретиков может вызвать декомпенсацию заболевания. При лечении тиазидными и тиазидоподобными диуретиками увеличивается содержание триглицеридов (на 10–20 %) и общего холестерина (на 5–10 %) в крови.

Петлевым диуретикам (фуросемид, буметанид) свойственны быстрое мощное начало и короткая продолжительность диуретического действия, вследствие чего область их применения при АГ ограничивалась гипертоническими кризами, резистентностью к тиазидным диуретикам. Петлевые диуретики сохраняют свою эффективность при низкой скорости клубочковой фильтрации, что позволяет использовать их для лечения артериальной гипертензии у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), а также при сопутствующей тяжелой сердечной недостаточности (СН).

В целом до недавнего времени ди­уретики недостаточно использовались для лечения АГ из-за их непродолжительного и относительно слабого антигипертензивного эффекта, а также выраженной активации механизмов, направленных на задержку жидкости в организме.

Область клинического применения петлевых диуретиков значительно расширилась с появлением торасемида — петлевого диуретика длительного действия с уникальным спектром фармакологических эффектов.

Торасемид является первым представителем нового поколения петлевых диуретиков из класса сульфанилпиридинов, который по спектру фармакологических эффектов принципиально отличается от петлевых диуретиков первого поколения (фуросемид, буметанид, этакриновая кислота).

Важным преимуществом торасемида является его высокая биодоступность (75–100 %), которая превосходит таковую фуросемида (в среднем 15–80 %) и более предсказуема, что объясняется большей липофильностью торасемида. Биодоступность не изменяется при совместном приеме с пищей; у пожилых людей она не отличается от таковой у молодых здоровых добровольцев.

Метаболизм торасемида на 75–80 % происходит в печени, где он подвергается активной биотрансформации с образованием нескольких активных метаболитов и на 20 % выводится почками в неизмененном виде (в неизмененном виде почками выводится 65 % фуросемида и 60 % буметанида).

Фармакокинетика торасемида существенно не зависит от функции почек: при тяжелой ХПН значительное уменьшение почечного клиренса торасемида может компенсироваться почти двукратным увеличением печеночного клиренса, в результате чего общий клиренс препарата уменьшается всего на 30–40 %. При умеренной и тяжелой ХПН период полужизни торасемида в плазме крови увеличивается незначительно в отличие от фуросемида, у которого нет альтернативного пути элиминации, кроме почечной экскреции.

Фармакологические эффекты низких и средних (высоких) доз торасемида принципиально различаются.

В низких субдиуретических дозах (2,5–5 мг/сут) торасемид оказывает длительное антигипертензивное действие, при этом не вызывает заметного увеличения 24-часовой экскреции натрия и воды с мочой (экскреция натрия и воды незначительно увеличивается в первые 6 ч после приема дозы и несколько уменьшается в остальные часы суток), не вызывает феномена «рикошета» и незначительно влияет на содержание калия в крови, а также показатели пуринового, углеводного и липидного метаболизма. Благодаря этому он (в отличие от петлевых диуретиков первого поколения) может использоваться в качестве антигипертензивного средства для длительного лечения АГ. В дозе 2,5–5 мг/сут диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффекты торасемида соответствуют таковым гидрохлортиазида в суточной дозе 25–50 мг, а в дозах 10 и 20 мг — фуросемида в дозе 40 мг.

Торасемид принципиально отличается от фуросемида и буметанида влиянием на экскрецию калия с мочой в последиуретическую фазу: после приема торасемида повышенная экскреция калия с мочой в фазу ди­уреза сменяется задержкой калия, что препятствует развитию гипокалиемии, которая является одним из главных побочных эффектов петлевых и тиазидных диуретиков.

Основное отличие торасемида от петлевых диуретиков первого поколения заключается в его антиальдостероновой активности, в основе которой лежит его способность блокировать альдостероновые рецепторы в почках и сердце и тормозить секрецию альдостерона надпочечниками. В отличие от фуросемида торасемид в меньшей степени усиливает экскрецию калия — даже после первой дозы торасемида 2,5–5 мг 24-часовой калийурез практически не увеличивается, при повторном его назначении суточная экскреция калия с мочой не отличается от таковой при приеме плацебо.

В результате антиальдостероновой активности торасемида при его при­еме в дозе 10–20 мг 24-часовой калийурез увеличивается в меньшей степени, чем при приеме 40 мг фуросе­мида.

При приеме низких доз торасемида экскреция кальция и магния с мочой в фазу диуреза увеличивается, однако суточная экскреция этих электролитов не увеличивается по сравнению с плацебо. В отличие от тиазидных диуретиков, которые при длительном применении уменьшают экскрецию мочевой кислоты с мочой и способствуют развитию гиперурикемии, торасемид в низких дозах несколько уменьшает экскрецию мочевой кислоты после однократного приема и не изменяет ее при повторном приеме. В результате этого концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови незначительно увеличиваются после однократного приема 2,5–5 мг торасемида, однако не изменяются при повторном назначении препарата.

Антигипертензивный эффект низких доз торасемида был подтвержден в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Назначение низких доз торасемида в течение 8–12 недель вызывает достоверное снижение систолического и диастолического АД и сопровождается минимальными изменениями содержания натрия, калия, мочевой кислоты и холестерина в крови. После нескольких недель терапии выраженность и длительность натрий- и диуретических эффектов торасемида в низких дозах уменьшаются, однако длительность его антигипертензивного действия увеличивается до 24 ч и более, поэтому он может служить альтернативой тиазидным и тиазидоподобным диуретикам при длительном лечении АГ. Среднее снижение систолического и диастолического АД при лечении торасемидом в низких дозах составляет 15–20/10–15 мм рт.ст., а у больных, чувствительных к диуретикам, — даже 25–30/20–25 мм рт.ст.

Механизм антигипертензивного действия торасемида при назначении в субдиуретических дозах изучен недостаточно. Считается, что в основе антигипертензивного действия торасемида лежит его способность уменьшать содержание ионов кальция в гладкомышечных клетках сосудистой стенки и тем самым ослаблять их чувствительность к действию эндогенных вазоконстрикторных факторов. Торасемид, подавляя котранспорт Na+-K+-2Cl в мембранах гладкомышечных клеток сосудистой стенки, уменьшает содержание в них натрия, в результате чего активируется работа Na+-Ca2+-насоса, который обеспечивает выведение кальция в обмен на вход натрия. В итоге это приводит к снижению содержания кальция в гладкомышечных клетках, что вызывает их расслабление и снижает чувствительность к вазоконстрикторным факторам. Кроме того, есть данные, что торасемид может ослаблять сокращение изолированной коронарной артерии собаки, вызываемое тромбоксаном А2.

Доза торасемида 2,5 мг/сут для лечения АГ является оптимальной.

У больных мягкой и умеренной АГ эта доза эффективна в 60–70 % случаев, что сопоставимо с эффективностью наиболее часто назначаемых антигипертензивных препаратов. При необходимости через 4 недели дозу препарата удваивают. Антигипертензивное действие торасемида проявляется более постепенно, чем тиазидных диуретиков, и достигает максимума через 8–12 недель; торасемид характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей, чем у фуросемида, продолжительностью действия, что расширяет показания для применения препарата при АГ. Мягкий антигипертензивный эффект торасемида особенно важен у пожилых пациентов, у которых тиазидные диуретики могут вызывать выраженные ортостатические реакции. При лечении АГ препарат можно эффективно комбинировать с ингибиторами АПФ и β-адреноблокаторами.

В сравнительных исследованиях торасемид, принимавшийся в дозе 2,5–5 мг 1 раз в день, по антигипертензивной эффективности не уступал хлорталидону и индапамиду.

Натрийуретический, диуретичес­кий и антигипертензивный эффекты торасемида в дозах от 2,5 до 5 мг/сут сравнимы с таковыми 25 мг гидро­хлортиазида, 25 мг хлорталидона и 2,5 мг индапамида в день и превосходят фуросемид, назначаемый в дозе 40 мг 2 раза в день. Торасемид в значительно меньшей степени снижает концентрации калия в сыворотке крови, чем гидрохлортиазид и другие тиазидные диуретики, и практически не вызывает существенных нарушений углеводного и липидного обмена. Это имеет важное значение, поскольку в отличие от других петлевых и тиазидных диуретиков при длительном лечении торасемидом не требуется контроль за содержанием электролитов, мочевой кислоты, глюкозы и холестерина.

Таким образом, торасемид в низких дозах является эффективным антигипертензивным препаратом, который при приеме 1 раз в день вызывает длительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. В отличие от всех других петлевых и тиазидных диуретиков торасемид редко вызывает гипокалиемию и незначительно влияет на показатели пуринового, углеводного и липидного метаболизма. При лечении торасемидом реже требуется повторный лабораторный контроль за биохимическими показателями, что позволяет уменьшить общие расходы на лечение АГ.

Следует отметить, что при изучении усредненных суточных профилей АД на фоне длительной терапии торасемид вызывает равномерное снижение АД в течение 24 ч, не нарушая при этом естественного суточного ритма колебаний АД. При назначении в течение года торасемид не вызывал клинически значимых изменений в липидном составе крови у больных с АГ.

Петлевые диуретики считаются препаратами выбора для лечения АГ у больных с ХПН и ХСН. При ХПН они сохраняют свою эффективность даже на терминальной стадии заболевания, в то время как диуретическое действие тиазидных диуретиков значительно ослабевает при снижении скорости клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин.

У больных с ХПН торасемид устраняет периферические отеки, а при наличии сопутствующей АГ вызывает также значительное снижение АД. При ХПН начальная рекомендуемая доза торасемида составляет 20 мг/сут; при необходимости дозу препарата увеличивают до 200 мг/сут.

Поскольку в европейских рекомендациях по ведению пациента с АГ с 2007 г. прием тиазидных диуретиков не рекомендуется пациентам с сопутствующим метаболическим синдромом, в таких клинических ситуациях торасемид может рассматриваться как эффективная альтернатива тиазидам. Еще одна важная клиническая ниша для торасемида — те случаи, когда врачу требуется совместное применение диуретика с бета-блокатором. Например, изолированная систолическая АГ у пожилых с сопутствующей тахикардией.

Характер нежелательных эффектов торасемида в целом сопоставим с таковым других петлевых диуретиков. В клинических исследованиях основными побочными реакциями были головокружение (2,1 %), головная боль (1,7 %), слабость (1,7 %), тошнота (1,5 %) и судороги в мышцах (1,4 %). В двойных слепых контролируемых исследованиях у больных АГ частота нежелательных явлений при 4-недельном применении плацебо (n = 490), торасемида (n = 517) и гидрохлортиазида/калийсберегающих диуретиков (n = 198) составила 9,1, 10,7 и 24,8 % соответственно.

В заключение можно отметить, что высокая биодоступность и более длительная продолжительность действия делают применение торасемида при ряде патологических состояний более предпочтительным, чем использование традиционных диуретиков. Торасемид — оптимальный препарат для лечения АГ как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Тяжелая АГ, ожирение, сахарный диабет, нарушение функции почек, хроническая сердечная недостаточность с отечным синдромом нередко сочетаются в том или ином виде у различных больных. В таких ситуациях, когда вопросы повышения эффективности и безопасности лечения АГ становятся особенно актуальными, Трифас (единственный торасемид в Украине, который производится из оригинальной субстанции) можно рассматривать как препарат выбора.