Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Ведение

В последние годы активно изучается проблема нарушений дыхания во сне (НДС) в связи с тем, что накапливается все больше данных о значении НДС в развитии сердечно­сосудистой патологии, в том числе фатальных осложнений [1, 2]. В частности, большое внимание уделяется синдрому обструктивного апноэ во сне (СОАС) как состоянию, наиболее четко ассоциированному с сердечно­сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Распространенность СОАС колеблется в различных популяциях, о чем свидетельствуют многочисленные эпидемиологические популяционные исследования, данные которых крайне противоречивы, так как получены на разных выборках и при использовании различных критериев в оценке НДС. В связи с этим попытки экстраполировать эти данные на другие популяции представляются некорректными, тогда как эпидемиологические данные по России практически отсутствуют.

Одной из главных проблем, затрудняющих выяснение причинно­следственных взаимоотношений во влиянии СОАС на сердечно­сосудистую заболеваемость, является коморбидность, особенно частое сочетание СОАС с ожирением, нарушениями метаболизма и артериальной гипертензией (АГ). Поэтому метаболический синдром, названный в конце восьмидесятых годов прошлого столетия синдромом X (G.M. Reaven, 1988), в 1998 году был объединен с СОАС в синдром Z (I. Wilcox et al., 1998). Другим лимитирующим фактором исследований, представленных в литературе, является акцент на изучении изолированных компонентов метаболического синдрома у больных с СОАС, а не всего комплекса его проявлений [3, 4].

Выраженность гемодинамических и метаболических изменений у больных с СОАС сказывается на прогнозе в отношении сердечно­сосудистых осложнений и состоянии органов­мишеней. Увеличение массы левого желудочка (ЛЖ) является предиктором высокой частоты сердечно­сосудистых осложнений, включая смерть. При СОАС возможен двойной механизм развития гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ). Во­первых, у 50 % больных с СОАС регистрируется повышенное АД, и до 70 % случаев резистентной к терапии АГ можно объяснить наличием у этих больных не диагностированных НДС. Во­вторых, существенный вклад вносит повышение трансмурального давления ЛЖ вследствие колебаний внутригрудного давления, сопровождающих СОАС. Другим объектом, вызывающим повышенное внимание при изучении органных поражений при сердечно­сосудистых заболеваниях, является эндотелий и его дисфункция (ДЭ), оцениваемая с помощью различных методик и косвенных маркеров. Взаимосвязь СОАС с развитием микроальбуминурии как маркера ДЭ малоизучена, так как некоторые выполненные ранее работы опровергли роль НДС в развитии протеинурии (P. Mello et al., 2004). Диагностические возможности в оценке поражения головного мозга при сердечно­сосудистой патологии крайне скудны или малоинформативны; в основном работы посвящены оценке опросников, позволяющих характеризовать функциональные параметры высшей нервной деятельности. Другие способы инструментальной оценки гипоксических поражений мозга субъективны и требуют высококвалифицированных специалистов. В связи с этим представляется перспективным использование позитронно­эмиссионной томографии (ПЭТ) головного мозга как способа комплексной оценки поражения мозга при сочетании АГ и СОАС (J. Rudolf, 2000).

Цель исследования — определить метаболические нарушения, структурно­функциональные изменения сердечно­сосудистой системы и особенности нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и сопутствующим ожирением, а также оценить прогноз и эффективность различных подходов к лечению этих пациентов.

Материалы и методы исследования

На первом этапе для оценки распространенности НДС и его ассоциации с сердечно­сосудистой заболеваемостью и факторами риска ССЗ было обследовано 959 человек при помощи специально разработанных опросников в рамках Федеральной программы по профилактике и лечению АГ. На следующем этапе у 301 пациента с жалобами на привычный храп было проведено полисомнографическое исследование для подтверждения диагноза СОАС, по результатам которого были сформированы 2 группы: больные АГ с СОАС и ожирением (основная группа — 189 человек) и пациенты с АГ и ожирением без НДС (контрольная группа — 112 человек). После этого 92 пациента с СОАС и 78 пациентов без НДС, соответствующие следующим критериям включения/исключения, вошли в подисследование по оценке метаболических и нейрогуморальных изменений, структурно­функционального состояния сердца и функции эндотелия у пациентов с АГ: индекс массы тела (ИМТ) от 25 кг/м2; стабильное повышение АД более 140/90 мм рт.ст. не менее 1 года; возможность отмены антигипертензивной терапии на срок до 14 дней; отсутствие  сопутствующей сердечно­сосудистой пато­логии, которая могла бы оказать влияние на исследуемые параметры (ИБС, гемодинамически значимые нарушения ритма, сердечная недостаточность, клапанные поражения, кардиомиопатия и др.); отсутствие факторов, предрасполагающих к возникновению синдрома апноэ во сне (врожденные: аномалии строения лицевого черепа (макро­ и ретрогнатия), макроглоссия; приобретенные: изменения лицевого черепа при ревматоидном артрите; ЛОР­патология (гипертрофия миндалин, мягкого неба, язычка, паралич голосовой складки, искривление носовой перегородки, полипы, инфекционный, аллергический или вазомоторный ринит)); заболевания, сопровождающиеся гипертрофией лимфоидной ткани глотки (лимфома Ходжкина и ВИЧ­инфекция); эндокринные заболевания (акромегалия и гипотиреоз); неврологические заболевания (острые нарушения мозгового кровообращения, миастении, миотонические дистрофии, метаболические миопатии, боковой амиотрофический склероз, синдром Гийена — Барре, амилоидоз, дифтерийная, алкогольная и диабетическая полинейропатия); отсутствие тяжелой сопутствующей патологии (хронические заболевания печени, почек, сахарный диабет и др.).

У 75 больных АГ с СОАС и 70 пациентов без НДС проводилось определение полиморфизма генов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и аполипопротеина Е.

151 пациент с ожирением, АГ, наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне были включены в пятилетнее проспективное наблюдение для изучения динамики факторов риска ССЗ и оценки влияния на прогноз некорригированного СОАС.

60 пациентам с АГ, ожирением и СОАС и 30 пациентам без нарушений дыхания во сне проводилось исследование когнитивной функции с помощью опросников FAB, MMSE и теста рисования часов. В дальнейшем 10 и 6 пациентам из этих подгрупп соответственно выполнялась оценка регионарного метаболизма 18­фтордезоксиглюкозы (18F­ФДГ) при ПЭТ в период бодрствования и после введения в медикаментозный сон.

100 пациентов с ожирением, АГ и СОАС и 20 пациентов без нарушений дыхания во сне вошли в два исследования сравнительной эффективности антигипертензивных препаратов и одно исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии. Первое открытое 12­недельное исследование, в котором приняло участие по 30 пациентов с наличием или отсутствием нарушений дыхания во сне, проводилось для сравнительной оценки эффективности рилменидина и бисопролола. Второе исследование со схожим дизайном и количеством пациентов оценивало эффективность телмисартана по сравнению с периндоприлом. Кроме этого, у 10 пациентов с АГ с СОАС и сопутствующим ожирением в рамках данного исследования проводилась оценка влияния терапии телмисартаном/периндоприлом на регионарный метаболизм глюкозы в головном мозге при помощи ПЭТ с 18F­ФДГ до включения в исследование и через 3 месяца терапии.

40 пациентов с СОАС и 20 пациентов без НДС во­шли в исследование комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии. Всем пациентам назначалась антигипертензивная терапия по схеме, 20 пациентам с СОАС дополнительно к антигипертензивной проводилась СРАР­терапия. Дизайн исследования представлен на рис. 1.

Общеклиническое обследование проводилось по общепринятым методикам. Полисомнографическое исследование проводилось при помощи портативной диагностической системы (ПДС) «Эмблетта» (Embletta PDS, Medcare, производство Исландии) — цифрового портативного аппарата для записи сигналов при проведении диагностики нарушений дыхания во сне. ПДС «Эмблетта» имеет 9 каналов и может регистрировать и записывать сигналы в течение запрограммированного времени. Для диагностики СОАС использовались внешние и внутренние датчики. Внешние датчики предназначены для регистрации грудных и брюшных дыхательных движений, ротового потока воздуха, вибраций, связанных с храпом, и пульсоксиметрических данных. Внутренние датчики регистрируют давление воздуха и положение тела. Записывающее устройство ПДС «Эмблетта» имеет актиграф (датчик движения). Исследование проводилось в течение 8–10 часов. На следующий день проводился анализ результатов при помощи программы Somnologica for Embletta. При этом оценивалось наличие эпизодов апноэ — прекращения дыхания в течение 10 и более секунд, гипопноэ — уменьшение не менее чем на 50 % ороназального потока и/или торакоабдоминальных движений, сопровождающихся снижением насыщения крови кислородом, при сохраненных движениях дыхательной мускулатуры. В дальнейшем рассчитывался индекс апноэ/гипопноэ (ИАГ) — сумма событий гипопноэ и апноэ, регистрируемых за час сна. По современным представлениям, диагноз обструктивного апноэ/гипопноэ устанавливается при значениях ИАГ более 5. При этом чем выше значение это индекса, тем тяжелее заболевание: ИАГ менее 5/час — норма, ИАГ от 5 до 15/час — легкая степень, ИАГ 15–30/час — средняя степень, ИАГ более 30/час — тяжелая степень синдрома обструктивного апноэ/гипопноэ во сне (American Academy of Sleep Medicine Task Force, 1999).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводилось с помощью портативного прибора SpaceLabs 90207 (SpaceLabs Medical, США). Измерения АД осуществлялись каждые 15 минут в дневные часы и каждые 30 минут в ночное время.

При анализе вариабельности сердечного ритма (ВСР) в покое и пробе с пассивным ортостазом оценивались как спектральные, так и неспектральные параметры. Исследование проводилось после 20­минутного отдыха в горизонтальном положении, в условиях покоя в тихой комнате при спокойном освещении, в утренние часы (с 10.00 до 13.00), при температуре окружающего воздуха 20–22 °С. Пациенты были специально проинструктированы перед проведением исследования (в течение 12 часов не курили, не употребляли напитков, содержащих кофеин, в течение 36 часов не употребляли алкоголь, в день исследования рекомендовался легкий завтрак). Ритмограмма регистрировалась в покое (512 отсчетов, 7–10 минут) и после перевода больного в положение пассивного ортостаза 70° с упором на стопы на поворотном столе. АД регистрировалось в начале исследования и в условиях ортостаза на 1­й и 3­й минуте. Рассчитывалась мощность НЧ (от 0,03 до 0,14 Гц) и ВЧ (от 0,15 до 0,40 Гц), а также их соотношение как симпатовагальный индекс.

Эхокардиография проводилась на аппарате ACUSON ASPEN (Siemens, Germany, 2003), датчик 3,25 МГц в М­модальном и двухмерном режиме в стандартных эхокардиографических позициях. Толщина стенок ЛЖ и размеры полости определялись из парастернальной позиции длинной оси ЛЖ. Измерения делались в М­режиме при ультразвуковом луче, параллельном короткой оси ЛЖ. Масса миокарда вычислялась на основании показателей его длины и толщины по короткой оси из парастернального доступа по формуле R. Devereux и N. Reicheck (1977). ГЛЖ диагностировалась при индексе массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) более 134 г/м2 для мужчин и более 110 г/м2 для женщин. Для оценки изменения диаметра плечевой артерии использовался линейный датчик 7,5 мГц. Осуществляли измерение диаметра плечевой артерии в состоянии покоя и на 60­й секунде пробы с реактивной гиперемией. Изменение диаметра сосуда на 60­й секунде оценивали в процентном отношении к исходной величине как величину эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД).

Позитронную эмиссионную томографию выполняли на томографах Ecat Exact 47 и Ecat Exact HR+ (Siemens, Германия). Перед введением радиофармпрепарата (РФП) в течение 10 минут проводили трансмиссионное сканирование для коррекции неравномерности поглощения излучения (коррекции аттенуации) с помощью встроенных в томограф радиоактивных источников из германия­68 с разметкой положения головы пациента в кольце томографа. Не менее чем за 20 минут до и через 15–20 минут после введения РФП соблюдался режим свето­ и шумоизоляции. 18F­ФДГ вводили в установленный в кубитальную вену катетер внутривенно медленно в дозе 150–210 МБк (100 МБк на метр поверхности тела) в 10 мл физиологического раствора. Сканирование головного мозга начинали через 30–35 минут после введения РФП и продолжали в течение 20 минут в статическом режиме. Обработка данных включала стандартную реконструкцию и получение послойных срезов толщиной 0,5 см в трех проекциях (коронарной, трансаксиальной, сагиттальной). Для оценки метаболической активности ткани был использован стандартизированный уровень захвата РФП Standard Uptake Value (SUV). Обработка полученных ПЭТ данных включала сравнение радиоактивности, накопленной в области интереса относительно аналогичного усредненного показателя, рассчитанного для этой же области у пациентов группы контроля.

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с помощью пакета SPSS version 14,0 software; SPSS, Inc., Chicago, IL. Данные приведены в виде средних (М) ± стандартное отклонение (s). Различия считались значимыми при p < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты изучения распространенности синдрома обструктивного апноэ во сне среди взрослого населения Санкт­Петербурга

Было опрошено 959 человек, средний возраст 49,9 ± 16,0 года (295 мужчин и 664 женщин), ИМТ опрошенных составил 27,3 ± 5,3 кг/м2, окружность талии 101,2 ± 19,2 см у мужчин и 87,4 ± 5,2 см у женщин. Средние цифры АДс и АДд при офисном измерении составили 146,0 ± 26,5 и 89,6 ± 16,4 мм рт.ст. соответственно. По данным анкетирования, привычный храп регистрировался у 566 человек (59 %), средний возраст — 54,1 ± 13,1 года, из них 200 (35 %) мужчин и 366 (65 %) женщин; наличие остановок дыхания во сне отметило 180 человек (19%), средний возраст которых составил 54,9 ± 10,5 года (80 мужчин и 100 женщин). Сравнительный анализ показал, что группа с НДС была старше (p < 0,001) и показатель ИМТ там был больше (29,7 ± 6,5 кг/м2 против 26,1 ± 6,2 кг/м2, p < 0,05). Уровень АД был выше у лиц, имеющих НДС, в сравнении с опрошенными без храпа, и для АДс составил 150,0 ± 25,4 мм рт.ст. против 141 ± 27 мм рт.ст. (p < 0,001), а для АДд — 92,3 ± 15,2 мм рт.ст. против 86,1 ± 17,2 мм рт.ст. (p < 0,001) соответственно. Среди опрошенных лиц с храпом и/или остановками дыхания во сне избыточная масса тела выявлялась у 396 человек по сравнению с 232 опрошенными без НДС (c2 = 12,3; p < 0,001), 400 человек страдали АГ в отличие от 197 без храпа или остановок дыхания во сне (c2 = 41,7; p < 0,001), при этом продолжительность АГ между группами не различалась — 11,6 ± 9,2 года у людей с храпом и 9,9 ± 8,9 года (p > 0,05) у опрошенных без нарушений дыхания во сне. У 170 человек с храпом ранее была диагностирована стенокардия напряжения различного функционального класса по сравнению с 79 пациентами без НДС (c2 = 11,92; p < 0,001), 87 человек страдали ХСН в отличие от 29 без храпа или остановок дыхания во сне (c2 = 13,93; p < 0,001) и у 72 опрошенных с жалобами на храп был ранее диагностирован сахарный диабет по сравнению с 24 людьми без нарушений дыхания во сне (c2 = 11,3; p < 0,01).

У 301 больного (средний возраст — 54,7 ± 11,2 года, 180 мужчин и 121 женщина), находящихся на стационарном обследовании и лечении в федеральном центре, после положительных результатов тестирования на наличие остановок дыхания во сне и храп было проведено полисомнографическое исследование на кардиореспираторной скрининговой системе. Диагноз СОАС был подтвержден у 189 больных, средний возраст — 55,7 ± 10,3 года, 126 (42 %) мужчин и 63 (21 %) женщины (c2 = 142,5; p < 0,001). В дальнейшем больные АГ с СОАС составили основную группу, а из пациентов АГ без НДС была сформирована контрольная группа. Проведенный сравнительный анализ среди групп с подтвержденным диагнозом СОАС и без НДС показал, что больные с СОАС старше 55,7 ± 10,3 года по сравнению с пациентами в возрасте 53,0 ± 12,3 года (p < 0,05) имеют более высокий ИМТ — 34,8 ± 6,3 кг/м2 против 31,3 ± 6,1 кг/м2 (p < 0,001), окружность талии 115,4 ± 10,2 см против 101,2 ± 8,4 см у мужчин (p < 0,01) и 99,1 ± 14,2 см против 88,3 ± 12,2 см у женщин (p < 0,01). Кроме того, сохранялись различия в уровне АД при офисном измерении, который был выше у больных с СОАС, — 154,6 ± 21,2 мм рт.ст. по сравнению с 144,9 ± 23,1 мм рт.ст. (p < 0,01) для АДс и 97,2 ± 14,5 по сравнению с 91,6 ± 12,7 мм рт.ст. (p < 0,01) для АДд. Таким образом, по результатам как скрининга, так и более точного инструментального обследования, наличие НДС встречается у 42 % мужчин и у 21 % женщин. Наличие храпа и апноэ ассоциировано с более высоким ИМТ и преимущественно абдоминальным типом распределения жира и сопровождается более высоким уровнем офисного АД, гликемии и общего холестерина. У людей с НДС чаще встречались АГ, ИБС, нарушения ритма и проводимости и ХСН.

Результаты изучения метаболизма, гемодинамики, состояние органов­мишеней у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

При СМАД в основной группе были выше показатели АДс и АДд за сутки и ночью (табл. 1). Индекс ночного снижения (ИНС) АД был ниже в группе больных с СОАС как для АДс, так и для АДд. Из показателей нагрузки давлением более высоким у больных с СОАС оказался индекс нагрузки АДд ночью. Нарушение суточного профиля АД было выявлено у 81 (88 %) больного с СОАС и 22 (28 %) пациентов контрольной группы (c2 = 63,3; p < 0,001). За нарушение суточного профиля у конкретного больного брался минимальный ИНС либо АДс, либо АДд. При корреляционном анализе показателей СМАД у больных с СОАС выявлена положительная зависимость между ИАГ и АДд за сутки (r = 0,37, p < 0,01), за день (r = 0,33, p < 0,04) и за ночь (r = 0,86, p < 0,001). У больных с НДС выявлена положительная корреляционная связь между ИАГ и вариабельностью АДc в течение дня и ночи (r = 0,6, p < 0,01 и r = 0,4, p < 0,05 соответственно), АДд — в течение ночи (r = 0,39, p < 0,05). У больных контрольной группы вариабельность систолического АД в течение дня была связана только с возрастом пациентов (r = 0,64, p < 0,05). У больных контрольной группы индекс нагрузки АДс за сутки возрастал с увеличением массы тела (r = 0,3, p < 0,05).

Таким образом, у больных с СОАС выявлены более высокие показатели АД по данным СМАД, преимущественно в ночные часы. Больные с СОАС характеризуются более значимыми нарушениями циркадного ритма АД. Уровень АДд в ночные часы зависел от степени тяжести НДС. Больные с СОАС характеризуются повышенной вариабельностью как АДс, так и АДд.

По сравнению с контрольной группой у больных АГ с СОАС и ожирением выявлен более высокий уровень инсулина в плазме крови натощак, обращала на себя внимание тенденция к более высокому уровню глюкозы (табл. 1). У больных с СОАС по сравнению с контрольной группой чаще встречалось повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л (c2 = 4,17, р < 0,05), а именно у 56 (63 %) больных основной и у 22 (28 %) пациентов контрольной группы. Повышение уровня холестерина ЛПНП более 3,36 ммоль/л было выявлено у 30 (33 %) больных основной и 20 (25 %) пациентов контрольной группы (c2 = 0,99, р > 0,05). Снижение уровня холестерина ЛПВП в основной и контрольной группах ниже 1,55 ммоль/л было зарегистрировано у 83 (90 %) и 51 (65 %) пациентов соответственно (c2 = 15,59, р < 0,001), а уровня холестерина ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л — у 32 (35 %) и 12 (15 %) больных соответственно (c2 = 8,28, р < 0,01). При этом нарушения липидного обмена наблюдались преимущественно у больных основной группы с ИАГ более 20 за час сна, а в контрольной группе — у пациентов с абдоминальным типом ожирения. При анализе подгрупп по степени тяжести нарушений дыхания во сне было установлено, что уровень инсулина в плазме крови увеличивался с повышением тяжести СОАС (KW = 10,2, p < 0,01). В основной группе по сравнению с контрольной был выше уровень С­реактивного белка (СРБ), фибриногена и мочевой кислоты (табл. 1). Отмечалась зависимость уровня СРБ от тяжести СОАС. Так, у больных со средней и тяжелой степенью НДС (ИАГ более 15 за час сна) уровень CРБ был выше по сравнению с подгруппой с ИАГ менее 15 за час сна (12,1 ± 7,0 и 6,4 ± 3,9 мг/л соответственно; р < 0,05). Уровень СРБ у больных СОАС увеличивался с ростом ИАГ (r = 0,71, p < 0,05) и ОШ (0,34, р < 0,05), а у больных контрольной группы уровень СРБ возрастал с увеличением массы тела (r = 0,24, p < 0,05) и ИМТ пациентов (r = 0,323, p < 0,01).

В группе пациентов с СОАС у 85 % (78 больных, из них 67 мужчин и 11 женщин) была выявлена ГЛЖ, а в контрольной группе — у 67 % (52 пациента, из них 37 мужчин и 15 женщин). При сравнительном анализе у пациентов с СОАС регистрировалась более выраженная ГЛЖ. При оценке зависимости ГЛЖ от степени тяжести СОАС у пациентов с тяжелой степенью (ИАГ более 30/час) определялись большие значение ИММЛЖ, чем у больных с ИАГ менее 15/час (186,2±34,1 г/м2 и 150,7±36,1 г/м2, р < 0,01 соответственно). ИММЛЖ пациентов с ИАГ от 15 до 30 эпизодов в час сна не отличался от показателей других групп. После определения массы миокарда и относительной толщины стенки ЛЖ пациенты были распределены на группы ремоделирования. Анализ распространенности различных вариантов ремоделирования в группах обследованных продемонстрировал, что среди лиц с НДС концентрическая ГЛЖ (КГЛЖ) встречалась у 62 по сравнению с 12 больными без СОАС (c2 = 46,45, р < 0,001), в то же время ЭГЛЖ чаще встречалась у пациентов контрольной группы — 23 пациента против 9 в основной группе (c2 = 20,51, р < 0,001).

Полученные результаты свидетельствуют о более выраженной ГЛЖ у пациентов с СОАС. Величина ИММЛЖ увеличивалась по мере нарастания тяжести НДС. В основной группе достоверно чаще регистрировалась КГЛЖ, а в контрольной — эксцентрическая ГЛЖ (ЭГЛЖ). Большая величина ИММЛЖ и частота КГЛЖ у больных основной группы при большей частоте больных контрольной группы с нормальной геометрией ЛЖ позволяют предполагать независимое аддитивное влияние СОАС на развитие ремоделирования миокарда.

Корреляционный анализ выявил, что величина ЭЗВД уменьшалась при увеличении ИАГ (r = –0,48, p < 0,01) и ИММЛЖ (r = –0,5, p < 0,01). Мы изучили уровень биомаркера состояния эндотелиальной функции гомоцистеина. При сравнительном анализе уровня гомоцистеина в основной и контрольной группах достоверных различий не наблюдалось (13,5 ± 0,2 и 6,9 ± 0,6 µмоль/л соответственно; p > 0,05). Статистический анализ уровня гомоцистеина у пациентов основной группы в зависимости от тяжести СОАС, характера распределения жировой клетчатки различий не выявил.

У больных основной группы по сравнению с контрольной микроальбуминурия выявлялась чаще и была выявлена у 67 пациентов с НДС и у 37 больных контрольной группы (c2 = 11,46, р < 0,001), но при сравнительном анализе была выявлена только тенденция к более высокому уровню микроальбуминурии в основной группе.

Результаты изучения нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

Сравнительный анализ общей ВСР показывает снижение этого показателя в исследуемых группах. Однако у пациентов с СОАС значения НЧ­компонента спектра и симпатовагального индекса, в большей степени отражающих активность СНС, были выше по сравнению с пациентами без НДС. При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что значения НЧ­компонента спектра возрастают с увеличением тяжести СОАС во сне — 259,0 ± 23,5; 310,0 ± 28,1 и 385 ± 31,2 мс2 соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW = 13,17, p < 0,001).

При сравнительном анализе суточная экскреция метаэпинефринов, содержание метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях было повышено в обеих группах, однако не различалось в основной и контрольной группах. В группе пациентов с СОАС была достоверно ниже разность между содержанием метаэпинефринов в вечерней и утренней порциях по сравнению с контрольной группой.

Уровень лептина в сыворотке крови был выше у больных с СОАС по сравнению с контрольной группой. При анализе подгрупп по степени тяжести НДС было установлено, что уровень лептина в сыворотке крови повышается с увеличением тяжести СОАС — 28,2 ± 7,1; 34,2 ± 8,5 и 44,5 ± 8,1 нг/мл соответственно для легкой, средней и тяжелой степени СОАС (KW = 13,17, p < 0,001). При корреляционном анализе у пациентов с СОАС увеличение уровня лептина происходило пропорционально росту ИАГ (r = 0,51, p < 0,001), ИМТ (r = 0,46, p < 0,001), в некоторой степени — OT (r = 0,21, p = 0,06). У пациентов контрольной группы наблюдалась связь уровня лептина в сыворотке крови и ИМТ (r = 0,4, p < 0,05).

При сравнительном анализе основной и контрольной групп наблюдалась тенденция к более высокому уровню альдостерона плазмы у пациентов с СОАС и отсутствие достоверных различий в активности ренина плазмы (1,5 ± 1,3 и 1,1 ± 0,7 нг/мл соответственно, р > 0,05).

У больных основной группы концентрация маринобуфагенина в суточной моче была выше по сравнению с пациентами контрольной группы. При этом определялась зависимость суточной экскреции маринобуфагенина с мочой от тяжести СОАС — 0,56 ± 0,16; 0,89 ± 0,21 и 1,2 ± 0,1 мкмоль/л (KW = 21,7, p < 0,001). При корреляционном анализе в группе пациентов с НДС установлена связь суточной экскреции маринобуфагенина с мочой с ИАГ (r = 0,7, p < 0,001), из антропометрических показателей наблюдалась тенденция к ассоциации с ОШ (r = 0,32, p = 0,06). Из показателей спектрального анализа ВСР концентрация маринобуфагенина в суточной моче ассоциировалась со значением НЧ­компонента спектра и симпатовагального индекса в покое (r = 0,5, p < 0,01; r = 0,48, p < 0,05 соответственно). Также установлена связь маринобуфагенина и уровня лептина у больных основной группы (r = 0,54, p < 0,05) и уровня инсулина в плазме крови (r = 0,41, p < 0,05).

Результаты изучения метаболических изменений, состояния органов­мишеней и нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ

При сравнительном анализе параметров СМАД между пациентами с СОАС и контрольной группой с различным I/D полиморфизмом гена АПФ было установлено, что у пациентов с НДС при II генотипе наблюдались более высокие значения АДс за сутки (165,8 ± 9,2 и 152,2 ± 6,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,01) и АДд (96,5 ± 7,4 и 87,1 ± 5,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,05), АДд за ночь (94,2 ± 7,2 и 83,0 ± 5,1 мм рт.ст. соответственно; р < 0,05), а также более низкие значения ИНС АДд (5,8 ± 3,1 и 14,1 ± 4,2 % соответственно; р < 0,01). У больных с ID генотипом наблюдались более высокие значения индекса нагрузки АДд за сутки и за ночь (соответственно 64,5 ± 7,3 и 47,1 ± 7,1 %, р < 0,001; 73,1 ± 7,1 и 46 ± 8,1 %, р < 0,01), а также более низкие значения ИНС АДд (7,5 ± 2,6 и 11,7 ± 4,1 % соответственно; р < 0,05).

Среди больных основной группы суточная экскреция маринобуфагенина с мочой была выше у пациентов с генотипом II (0,92 ± 0,11 мкмоль/л) по сравнению с пациентами с генотипами ID (0,81 ± 0,14 мкмоль/л, р < 0,05) и DD (0,56 ± 0,10 мкмоль/л, р < 0,001) и между пациентами с генотипом ID и генотипом DD (р < 0,01).

Результаты изучения сравнительной эффективности антигипертензивной монотерапии, комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии у больных артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением

Для оценки эффективности антигипертензивной терапии у больных основной группы было проведено два исследования: в первом сравнивались рилменидин и бисопролол, а во втором — телмисартан и периндоприл. Длительность лечения составила 12 недель, параметрами эффективности являлись уровень АД при офисном измерении и СМАД, динамика ИАГ.

Все пациенты, включенные в исследование сравнительной эффективности рилменидина против бисопролола, завершили участие в соответствии с протоколом. К 12­й неделе все больные достигли целевого уровня АД по результатам офисных измерений. В среднем в группе больных, получавших рилменидин, АДс снизилось на 12,1 ± 4,3 мм рт.ст., а АДд — на 10,5 ± 3,1 мм рт.ст.; в группе больных, принимавших бисопролол, АД снизилось на 11,4 ± 3,4 и 10,1 ± 3,3 мм рт.ст. для АДс и АДд соответственно. Суточная экскреция с мочой метаэпинефринов на момент включения была несколько выше в группе бисопролола (0,74 ± 0,03 мг/сут против 0,43 ± 0,20 мг/сут (p < 0,001). В процессе исследования отмечалось снижение суточной экскреции общей фракции метаэпинефринов в группе бисопролола (0,74 ± 0,31 и 0,39 ± 0,19 мг/сут, до и на момент завершения исследования соответственно; p < 0,05) и конъюгированной фракции метаэпинефринов в группе больных, принимавших рилменидин (0,18 ± 0,10 и 0,08 ± 0,04 мг/сут соответственно; p < 0,05). Результаты СМАД в динамике продемонстрировали снижение среднесуточного АДс и АДд, среднего АДс и АДд за день и ночь в обеих группах.

По результатам СМАД у всех пациентов определялось нарушение суточного профиля либо АДс, либо АДд в виде отсутствия ночного снижения АД. В группе бисопролола нормализация величины суточного индекса наблюдалась только у 2 больных, в то же время нормализация суточного индекса у больных, принимавших рилменидин, была зарегистрирована у 10 больных (c2 = 6,67; p < 0,01). Проведенное полисомнографическое исследование продемонстрировало снижение ИАГ во сне в процессе лечения у больных основной группы (33,1 ± 17,3 и 18,0 ± 12,3; p < 0,01) и отсутствие динамики ИАГ в группе сравнения (21,7 ± 15,2 и 23,6 ± 14,9; p > 0,05).

Во втором исследовании 28 больных в группе лечения телмисартаном и 26 в группе лечения периндоприлом завершили исследование в соответствии с протоколом. СМАД, выполненное в двух группах, выявило отсутствие снижение АД в ночное время у 20 и 19 больных в группе телмисартана и периндоприла соответственно. К окончанию исследования нормализации ИНС удалось добиться в группе телмисартана у 17 больных и только у 9 в группе периндоприла (c2 = 6,21; p < 0,05). Сравнительный анализ параметров СМАД показал сопоставимую динамику показателей мониторирования АД в группах при лечении периндоприлом и телмисартаном. В то же время динамика показателей тяжести СОАС, ИАГ во сне в ходе исследования также продемонстрировала преимущества телмисартана перед периндоприлом. В группе телмисартана удалось добиться снижения ИАГ на 19 эпизодов в час сна, а в группе периндоприла, напротив, происходило увеличение ИАГ на 10,1 эпизода в час сна (p < 0,01).

Для оценки комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии были сформированы 3 группы лечения: пациенты с апноэ, получающие (1­я группа) и не получающие (2­я группа) СРАР­терапию, больные АГ без НДС (3­я группа). Антигипертензивная терапия была стандартизирована во всех трех группах и предусматривала назначение и титрацию дозы бисопролола до 10 мг/сут, с последующим добавлением периндоприла и амлодипина для достижения целевого уровня АД. Длительность исследования составила 3 месяца, каждые 2 недели больные приходили на прием, во время которого выполнялось измерение АД и проводился анализ ведения дневников самоконтроля АД. В случае возникновения любого нежелательного явления проводился телефонный контакт и при необходимости дополнительный визит. Больные, использующие СРАР­терапию, на прием приносили аппараты для оценки эффективности коррекции нарушений дыхания во сне с помощью компьютерной программы. В нашем исследовании использовались аппараты AutoSet Spirit, ResMed (Австралия). Эффективной СРАР­терапия считалась при снижении ИАГ до значений менее 10 в час сна, при этом средняя продолжительность использования аппарата за ночь должна была превышать 5 часов (V.K. Somers et al., 2008). Все больные завершили участие в исследовании в соответствии с протоколом. За время проведения исследования серьезных нежелательных явлений, побочных эффектов терапии и госпитализаций зарегистрировано не было. Рекомендованную лекарственную терапию пациенты переносили удовлетворительно. В ходе исследования в группе с комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапией у одного пациента потребовалась замена носовой на ороназальную маску, одной больной во избежание осаждения конденсата на стенках воздушного шланга при использовании аппарата с увлажнителем было рекомендовано не подогревать воду, а перед сном закапывать оливковое масло в нос. К окончанию исследования целевого уровня АД удалось достигнуть у 17, 12 и 18 пациентов из 1, 2 и 3­й группы больных соответственно (c2 = 6,09; p = 0,048).

Результаты анализа продемонстрировали, что для достижения 50 % больных целевого АД в группе комбинированной антигипертензивной и СРАР­терапии потребовалось 59 ± 13 дней; в группе больных АГ с СОАС без СРАР­терапии — в среднем 78,0 ± 18,7 дня, в группе без нарушений дыхания во сне только при использовании антигипертензивной терапии — 34,0 ± 11,2 дня (LogRank = 9,7; p < 0,01). Эти результаты доказывают, что наличие некорригированного СОАС приводит к двукратному увеличению продолжительности достижения целевого уровня АД, а устранение СОАС позволяло сократить срок наступления адекватного антигипертензивного эффекта. Объем терапии существенно различался между исследуемыми группами: так, в 1­й группе к заключительному визиту на одного больного приходилось только 1,9 ± 0,3 препарата, а во 2­й группе — 2,7 ± 0,5 (p < 0,001). С другой стороны, устранение СОАС у больных АГ позволило снизить объем проводимой антигипертензивной терапии, не влияя на ее эффективность, такой вывод следует при анализе объема терапии в 1­й и 3­й группах — соответственно 1,9 ± 0,3 и 1,9 ± 0,6 препарата (p > 0,05).

Результаты изучения анализа выживаемости у больных артериальной гипертензией и ожирением в зависимости от наличия синдрома обструктивного апноэ во сне — результаты пятилетнего наблюдения

Для оценки прогностического значения СОАС осуществлялось наблюдение за больными АГ с наличием и отсутствием СОАС в течение 5 лет. В исследование был включен 151 пациент, но в течение 5 лет 16 пациентов выбыло по следующим причинам: смена местожительства, отказ от участия и невозможность выполнения условий протокола. По результатам полисомнографического исследования, 135 продолжающих участвовать в исследовании пациентов были разделены на 2 группы: первую составили 92 пациента с АГ, у которых был установлен диагноз СОАС, вторую — 43 пациента с АГ без нарушений дыхания во сне. Всем пациентам была назначена антигипертензивная терапия, в результате которой достигался целевой уровень АД. Выбор препаратов в группах пациентов не отличался. Монотерапия чаще использовалась у пациентов без НДС — 25 % против 54 % (c2 = 10,59; p < 0,01). Количество пациентов, у которых потребовалось два препарата для достижения целевого уровня АД, в группах не отличалось (c2 = 0,02; p > 0,05). Но назначение комбинированной терапии для достижения целевого уровня АД тремя препаратами у пациентов с СОАС требовалось чаще — 41 и 13 % соответственно (c2 = 9,98; p < 0,01).

За время наблюдения было зарегистрировано 12 летальных исходов, из них 11 — в группе с СОАС: причиной смерти в 8 случаях была острая сердечно­сосудистая недостаточность, в 1 случае — нарастающая дыхательная недостаточность из­за крупозной пневмонии, в 2 смерть наступила вследствие острого нарушения мозгового кровообращения. Один случай был зарегистрирован в группе больных без НДС вследствие осложнений острого панкреатита. Однако достоверной разницы по смертельным исходам между группами получено не было (LogRank = 2,5; p > 0,05). В основной группе кроме 11 смертельных исходов было зафиксировано 4 нелетальных острых инфаркта миокарда и 4 острых нарушения мозгового кровообращения. В контрольной группе за пятилетний период наблюдения был зафиксирован 1 острый инфаркт миокарда (c2 = 5,71; p < 0,05). Анализ Каплан — Мейера по первичным конечным точкам показал, что сердечно­сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения чаще наблюдались в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением (LogRank = 3,9; p < 0,05).

44 больным в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением потребовалось стационарное лечение по сердечно­сосудистым причинам, в то время как в группе больных без нарушения дыхания во сне госпитализации были необходимы 6 больным (c2 = 14,42; p < 0,001). Из 44 госпитализаций в группе апноэ 10 приходилось на дестабилизацию АГ, 5 — хронической сердечной недостаточности, у 7 больных были впервые верифицированы нарушения ритма, потребовавшие госпитализации, у 18 больных — дестабилизация ИБС и, наконец, у 4 — нефатальные острые нарушения мозгового кровообращения. Среди пациентов без НДС четырем потребовалось стационарное обследование и лечение в связи с дестабилизацией ИБС (c2 = 2,26; p > 0,05), одному больному — госпитализация в связи с декомпенсацией АГ (c2 = 2,86; p > 0,05) и хронической сердечной недостаточности (c2 = 0,67; p > 0,05).

Кроме того, больным основной группы в 15 случаях из­за гипертонических кризов требовались услуги скорой помощи, в то время как в контрольной группе вызов скорой помощи потребовался только 1 больному (c2 = 5,48; p < 0,05). За 5 лет в группе пациентов с СОАС было зарегистрировано 2 случая развития СД 2­го типа. Нарушения толерантности к глюкозе были выявлены у 14 больных основной группы и у 3 — контрольной (c2 = 1,81; p > 0,05).

По сравнению с исходной терапией через 5 лет после начала наблюдения у пациентов с СОАС чаще требовалось усиление комбинированной терапии. Монотерапию к этому моменту получало лишь 4 % пациентов с нарушениями дыхания во сне, в то время как в начале исследования — 25 % (c2 = 15,67; p < 0,001). 30 % пациентов потребовалось назначение более 3 препаратов.

Таким образом, за 5 лет наблюдения сердечно­сосудистая смертность, количество случаев нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения были выше в группе больных АГ с СОАС и сопутствующим ожирением. Кроме того, пациентам с СОАС чаще требовались госпитализации по поводу развития, декомпенсации или дестабилизации ИБС, АГ, нарушений ритма сердца и ХСН, в этой группе чаще регистрировалось развитие сахарного диабета и нарушений толерантности к глюкозе. В группе пациентов с апноэ чаще отмечалась необходимость в применении комбинированной антигипертензивной терапии — 3 и более препаратов, что отражает более тяжелое течение АГ у лиц с НДС. Все это позволяет говорить о более неблагоприятном прогнозе у пациентов с СОАС в сравнении с больными без НДС.

Выводы

1. Среди взрослого населения Санкт­Петербурга синдром обструктивного апноэ во сне встречается у 42 % мужчин и 21 % женщин. Распространенность синдрома обструктивного апноэ во сне выше у больных с избыточной массой тела и андроидным типом ожирением. У больных с нарушениями дыхания во сне чаще встречаются артериальная гипертензия, ИБС, нарушения ритма сердца и проводимости и хроническая сердечная недостаточность. У больных артериальной гипертензией и ожирением наличие синдрома обструктивного апноэ во сне сопровождается более высоким уровнем АД, преимущественно диастолического. Особенностью артериальной гипертензии у больных с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением является отсутствие ночного снижения АД.

2. Наличие синдрома обструктивного апноэ во сне у больных АГ в сочетании с ожирением ассоциировано с более выраженными метаболическими нарушениями и повышением активности провоспалительных маркеров: более высоким уровнем гликемии, триглицеридов, инсулина, фибриногена и С­реактивного белка. Выраженность метаболических изменений и активности провоспалительных маркеров зависит от тяжести синдрома обструктивного апноэ во сне. У больных с артериальной гипертензией и ожирением синдром обструктивного апноэ во сне характеризуется более значимым ремоделированием сердца и сосудов — концентрической гипертрофией левого желудочка и дисфункцией эндотелия.

3. Повышение активности симпатической нервной системы на фоне хронической гипоксии, наряду с увеличением уровня лептина, альдостерона и маринобуфагенина, является важным механизмом, реализующим влияние синдрома обструктивного апноэ во сне на метаболические, гемодинамические и структурные изменения у больных артериальной гипертензией и ожирением.

4. Применение СРАР­терапии для лечения синдрома обструктивного апноэ во сне у больных артериальной гипертензией и ожирением в комбинации с антигипертензивной терапией позволяет за более короткий промежуток времени и у большего количества пациентов достичь целевого уровня АД.

5. Больные артериальной гипертензией с синдромом обструктивного апноэ во сне и ожирением характеризуются неблагоприятным прогнозом по сравнению с больными без нарушений дыхания во сне. У них чаще наблюдались сердечно­сосудистая смертность, случаи нефатального инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения, чаще требовалось стационарное лечение.