Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Сахарный диабет (СД) — наиболее опасный вызов человечеству в ХХІ столетии. СД определен ВОЗ как «неинфекционная эпидемия», именно поэтому принятая в 2006 году резолюция ООН касается борьбы с этой угрозой. Это четвертая за всю историю ООН резолюция о заболевании, первые три были посвящены борьбе с малярией, туберкулезом, ВИЧ­инфекцией. Если в начале 80­х годов прошлого столетия количество больных было немногим больше 30 млн человек, то сегодня это уже около 285 млн, а, по прогнозам экспертов ВОЗ, через поколение можно ожидать увеличения числа больных до 390 млн, и вдобавок зарегистрированы почти 500 млн человек с метаболическим синдромом [1].

СД 2­го типа — одно из распространенных заболеваний в мире, которое поражает население как экономически развитых стран, так и стран, которые только развиваются. Быстрое прогрессирование распространенности СД 2­го типа способствует росту риска сердечно­сосудистой летальности, поскольку развитие СД сопровождается значительным (втрое) увеличением кардиоваскулярной патологии. На сегодня СД является одной из 10 ведущих причин смерти населения развитых стран. Социально­медицинские затраты на больных СД в 2,5–2,8 раза больше, чем на пациентов без СД. Раннее развитие СД 2­го типа является важным предиктором сокращения продолжительности жизни. Если диагноз СД устанавливается в среднем в 40–60 лет, то ожидаемая продолжительность жизни больного уменьшается на 10 лет [2].

Риск неблагоприятного исхода возрастает с увеличением продолжительности заболевания. Так, приблизительно у 2/3 больных СД на протяжении 20 лет после установления диагноза развивается ретинопатия, а у 30 % — нефропатия [3, 4].

В связи с особенностями патогенеза и поздней диагностики СД уже на момент установления диагноза у 20–30 % больных определяется диабетическая офтальмопатия, у 10–20 % — поражение почек; у 30–40 % — артериальная гипертензия, у 50–80 % — дислипидемия. Вообще микро­ и/или макрососудистые осложнения отмечаются к этому моменту у 80–100 % больных. Сегодня не вызывает сомнений, что СД — тяжелое прогрессирующее заболевание. Продолжительное время существовала ошибочная мысль о том, что течение СД 2­го типа более легкое, чем СД 1­го типа, что это менее агрессивная форма заболевания, поэтому нет необходимости придерживаться жестких критериев лечения.

СД — группа обменных заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая возникает вследствие нарушения секреции инсулина, действия инсулина или обоих факторов (ВОЗ, 1999). Патогенез СД 2­го типа по современным представлениям обусловлен двумя ключевыми нарушениями: развитием инсулинорезистентности (ИР) периферических тканей­мишеней и неадекватной секрецией инсулина, которая необходима для преодоления препятствий и ИР. Последняя опережает развитие СД на много лет, как показали исследования Reaven [5]. Уже получены убедительные данные о генетической детерминированности ИР, которые свидетельствуют о том, что ИР является главным фактором риска развития СД 2­го типа.

Патогенез осложнений СД 2­го типа определен как в рамках международных многоцентровых проспективных клинических исследований (DЕСОDЕ, UKPDS, Helsinki Policemen study, Kumamoto study), так и на лабораторных моделях. В основе появления осложнений СД лежат ИР, компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия, которая возникает в первую очередь после приема пищи. Развитие СД 2­го типа проходит ряд последовательных этапов, завершающий из которых — стойкое снижение секреции инсулина (рис. 1).

На ранних стадиях ИР компенсируется за счет гипер­инсулинемии, вследствие чего поддерживается нормальная переносимость углеводов. В свою очередь, стимуляция секреции инсулина, направленная на преодоление ИР, приводит к повышению аппетита, увеличению массы тела, что усиливает ИР и повышает необходимость в секреции инсулина. Увеличение этих взаимоусложняющих нарушений может приводить к нарушению толерантности к глюкозе, что проявляется постпрандиальной гипергликемией (PPG). По современным представлениям, СД 2­го типа манифестирует в ситуации, когда секреторные возможности b­клеток не позволяют преодолеть ­барьер ИР [6].

Сама по себе PPG способна влиять на снижение секреторных возможностей инсулярного аппарата за счет индукции окислительного стресса, который приводит к апоптозу b­клеток. Чем быстрее за счет феномена глюкозотоксичности происходит истощение резервных возможностей инсулярного аппарата, тем раньше манифестирует СД 2­го типа и тем ниже масса тела при его манифестации.

Гипергликемия, повышение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c) приводят к развитию гиперлипидемии, прогрессированию атеросклероза и повышению АД, что усиливает риск сосудистых осложнений (табл. 1).

Вот почему после анализа результатов исследования UKPDS в 1998 году Европейская группа по определению тактики лечения СД ввела жесткие критерии компенсации СД, в которых идеальным показателем адекватного контроля с минимальным риском сосудистых осложнений является уровень HbAlc < 6,5 % при уровне глюкозы плазмы крови натощак (FPG) < 6,0 ммоль/л (табл. 2) [7].

Учитывая эти новые критерии диагностики и компенсации СД 2­го типа, практические врачи смогут выявить заболевание на более ранних стадиях и раньше начинать адекватную терапию, что позволит предупредить развитие сосудистых осложнений СД, таких как ретинопатия, нейропатия, нефропатия и макрососудистые осложнения (табл. 3).

С учетом вышеупомянутого лечение СД должно начинаться почти сразу с влияния на ИР (за счет изменений образа жизни, использования низкокалорийной диеты, что будет способствовать снижению массы тела, повысит чувствительность к инсулину и снизит необходимость в его гиперсекреции) и улучшения секреции инсулина, особенно на момент постпрандиальной гипергликемии (табл. 4).

Современная тактика лечения СД 2­го типа предусматривает более раннее агрессивное начало медикаментозной терапии для достижения адекватного гликемического контроля (табл. 2). Безусловно, нужно определиться с индивидуальной для каждого пациента целью достижения адекватного контроля в зависимости от возраста больного, ожидаемой продолжительности жизни, наличия сопутствующей сердечно­сосудистой патологии, уровня интеллекта, способности проводить самоконтроль, поскольку желание достичь уровня сахара в крови натощак 5 ммоль/л увеличивает риск развития гипогликемического состояния и, как следствие, острой сердечно­сосудистой катастрофы. И вместе с тем необходима четкая мотивация больного в достижении поставленной цели, поскольку клинический опыт свидетельствует, что через 1 год после начатой сахароснижающей терапии продолжают прием препаратов только 2/3 от общего количества пациентов на монотерапии, а если пациенты получают 2 сахароснижающих препарата, то некоторые рекомендации выполняет лишь 1/3 из них. А именно комбинированная терапия сахароснижающими препаратами необходима для адекватного контроля гликемии с учетом определения развития СД 2­го типа (рис. 2, табл. 5) [8].

Каждая отдельная группа препаратов действует преимущественно на какое­то одно эндокринное нарушение СД 2­го типа. Учитывая сложность патофизиологии СД 2­го типа, существует низкая вероятность, что какой­либо один препарат может длительно обеспечивать достаточный контроль уровня глюкозы в крови (рис. 2). Использование антидиабетических препаратов может быть ограничено их побочными действиями, особенно когда для контроля гликемии необходимы высокие дозы препарата. Все стимуляторы секреции инсулина (препараты сульфонилмочевины и меглитиниды) и сам инсулин могут вызвать гипогликемию [10]. При использовании производных сульфонилмочевины и тиазолидиндионов у некоторых пациентов может увеличиваться масса тела [11]. Тиазолидиндионы могут нарушать липидный спектр, иногда бывают причиной отека, который провоцирует развитие застойной сердечной недостаточности [11]. Использование ингибиторов a­глюкозидазы сопровождается желудочно­кишечными расстройствами. Например, в исследовании STOP­NIDDM лечение было досрочно прекращено у 31 % из 682 больных, которые получали акарбозу, по поводу желудочно­кишечных неблагоприятных явлений [11]. Основные побочные эффекты метформина также связаны с нарушением функции желудочно­кишечного тракта, хотя эти эффекты можно устранить постепенным увеличением дозы препарата и приемом препарата во время еды, а требуют прекращения лечения лишь в одном случае из 20 [12].

Эффективность антидиабетических препаратов может снижаться из­за неправильного использования. Ожидание врачом эффекта терапии приводит к тому, что больной находится в состоянии продолжительной гипергликемии. Готовность врачей раньше начинать более интенсивную терапию позволила бы достичь лучшего длительного контроля уровня глюкозы в крови и снижения риска развития диабетических осложнений (табл. 6) [13].

Многим больным необходимо несколько препаратов для лечения СД, сердечно­сосудистых проявлений метаболического синдрома. Поэтому им непросто придерживаться сложных схем антидиабетической терапии. Для улучшения результатов лечения СД 2­го типа необходимо оптимизировать способ проведения лечения.

Глюкованс® является новым пероральным средством лечения СД 2­го типа, который помогает преодолеть препятствия на пути к полному контролю уровня глюкозы в крови.

Глюкованс® — это комбинация метформина и глибенкламида в одной таблетке, которая обеспечивает лечение СД 2­го типа в форме, удобной для врача и больного. И метформин, и глибенкламид значительно снижали риск развития диабетических осложнений в ключевом длительном исследовании СД в Великобритании (исследование UKPDS) (табл. 5). Комбинация стимулятора секреции инсулина (глибенкламид) и сенситайзера к инсулину (метформина) влияет на оба эндокринных нарушения при СД 2­го типа (рис. 3) и улучшает клиническое состояние больного СД 2­го типа в исследовании UKPDS [9].

Глюкованс® используется в двух удобных дозировках и обеспечивает гибкость начала и интенсификации терапии. Таблетки метформин/глибенкламид 500/2,5 мг показаны для начала лечения больных с имеющейся гипергликемией на фоне диетотерапии и медикаментозной монотерапии. Таблетки 500/5 мг используют для повышения интенсивности лечения больных со стойкой гипергликемией, у которых более высокие дозы глибенкламида будут более эффективными. Каждая таблетка препарата Глюкованс® содержит микронизированный глибенкламид с частичками строго определенного размера, расположенными в матриксе метформина, что позволит снизить риск гипогликемии. Всасывание глибенкламида из желудочно­кишечного тракта ограничено низкой растворимостью, которая зависит от размера частичек глибенкламида [12]. Более быстрое всасывание глибенкламида в препарате Глюкованс®, который принимается во время еды, помогает справиться с повышением концентрации глюкозы в крови после еды и при этом не становится причиной гипогликемии, как при употреблении стандартного глибенкламида. Таким образом, ­Глюкованс® оптимизирован так, чтобы обеспечить эффективность препарата с низким риском гипергликемии как натощак, так и после еды.

В 5 многоцентровых рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым контролем и параллельным участием групп больных проводили сравнение терапии препаратом Глюкованс® с монотерапией метформином и глибенкламидом у больных СД 2­го типа, у которых имелась гипергликемия, на фоне диеты и физической нагрузки [15], использованием метформина [16], монотерапией пиоглитазоном [17]. В целом в этих исследованиях принимали участие 2342 больных. В анализе доказано, что прием препарата ­Глюкованс® был более эффективным, чем монотерапия метформином или глибенкламидом у больных с гипергликемией на фоне диеты и физической нагрузки. Преимущество препарата Глюкованс® достигалось при меньших дозах метформина и глибенкламида в нем, чем при отдельном их использовании. Глюкованс® обладал большими преимуществами, чем монотерапия пиоглитазоном у больных с неэффективной диетотерапией. Эффективность препарата Глюкованс® не зависела от возраста и начального индекса массы тела больного. Глюкованс® позволял контролировать уровень глюкозы в крови натощак и после еды более эффективно, чем комбинация глибенкламида и метформина, а сниженный уровень HbAlc сохранялся при продолжительном лечении. В отличие от глибенкламида Глюкованс® не повышал концентрацию инсулина в плазме крови натощак.

Ожирение и липидный спектр крови являются основными факторами, которые определяют общий риск развития сердечно­сосудистых заболеваний [16]. Поэтому важно, чтобы лечебные средства при СД 2­го типа не усиливали эти важные факторы риска. Из­за анаболического действия инсулина у больного, который получает стимуляцию секреции b­клеток, может увеличиваться масса тела. Изменение веса у больных, которые получали Глюкованс® в исследованиях с двойным слепым контролем, было умеренным и не превышало аналогичный показатель у больных, которые получали монотерапию глибенкламидом, и было меньше, чем у тех, которые получали пиоглитазон.

За 20 недель приема препарата Глюкованс® в исследованиях с двойным слепым контролем не установлено никаких клинических и статистически значимых изменений липидного спектра крови [13]. Но при длительном использовании препарата Глюкованс® отмечалось значительное улучшение этих показателей [18]. Достоверно снижался уровень общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности у больных, которые получали Глюкованс® на протяжении 48 недель.

Эти же исследования доказали, что прием препарата Глюкованс® более эффективен, чем одновременное использование метформина и сульфонилмочевины. Эффективность обусловлена, во­первых, технологией создания таблетки, которая оптимизирует доставку препаратов, во­вторых, комплайенсом больного, которому легче придерживаться упрощенной схемы антидиабетической терапии. Рандомизированными многоцентровыми клиническими исследованиями с двойным слепым контролем и параллельным участием групп больных, у которых метформин был недостаточно эффективным, доказано, что Глюкованс® был более эффективным, чем одновременное использование двух сенситайзеров к инсулину — метформина и розиглитазона.

Основные проблемы переносимости глибенкламида — гипогликемии, а метформина — желудочно­кишечные побочные эффекты, которые являются дозозависимыми. В рандомизированном исследовании с двойным слепым контролем, в котором принимали участие 806 больных, ранее получавших диетотерапию, использование препарата ­Глюкованс® значительно реже вызывало симптомы гипогликемии, чем использование лишь глибенкламида. В другом исследовании при участии 486 больных, которые получали ранее диетотерапию, доля больных с лабораторно подтвержденной гипогликемией при использовании препарата Глюкованс® и глибенкламида была одинаковой. Гипогликемия была, как правило, слабо выраженной или умеренной, и ни одному больному не требовалась медицинская помощь. Большинство гипогликемических случаев наблюдали на этапе увеличения дозы препарата. Правильное, умеренное, на протяжении определенного времени увеличение дозы с учетом эффективности и переносимости препарата может минимизировать риск развития гипогликемий в практике врачей. В обоих исследованиях, в которых проводили сравнение эффектов препарата Глюкованс® и метформина у больных, которые раньше получали диетотерапию, частота желудочно­кишечных расстройств при использовании препарата Глюкованс® была меньшей, чем при использовании метформина. Ни одного случая молочнокислого ацидоза зарегистрировано не было.

Несмотря на меньшие дозы компонентов в препарате Глюкованс®, эффективность относительно достижения компенсации углеводного обмена высока при совсем незначительных побочных проявлениях. Это достигается благодаря объединению механизмов влияния на углеводный обмен. Применение низких доз глибенкламида и его микронизация в препарате Глюкованс® позволяют гарантировать безопасность при высокой эффективности, а также:

— меньшее влияние на b­клетки;

— низкий риск гипогликемий;

— низкую частоту сердечно­сосудистых катастроф при СД 2­го типа.

Важно также учесть, что препарат удобен для пациента — возможен прием одной таблетки, которая влияет на оба звена патогенеза СД 2­го типа и обладает лучшей переносимостью.

Показания к применению препарата Глюкованс® могут быть первичными и вторичными. К первичным нужно отнести позднюю диагностику СД 2­го типа, его агрессивное течение. Если на первом этапе, несмотря на диетотерапию и физические нагрузки, уровень HbA1c > 8,0 %, нужно назначить Глюкованс® 500/2,5 мг, дозу которого постепенно увеличивать до оптимальной (4 таблетки в сутки), при этом если целевого уровня глюкозы в крови достичь невозможно, то больного переводят на Глюкованс® 500/5 мг (рис. 4).

Вторичные показания к назначению препарата ­Глюкованс®: неэффективность высоких доз монотерапии; больные с сохраненной секрецией инсулина при вторичной резистентности к препаратам сульфонилмочевины; противопоказания или непереносимость высоких доз метформина в виде монотерапии.

Все больные, у которых монотерапия пероральными антидиабетическими препаратами не обеспечила компенсацию углеводного обмена, являются кандидатами на назначение препарата Глюкованс® 500/2,5 мг. У больных, у которых комбинированное использование метформина и сульфонилмочевины не обеспечило оптимальный контроль уровня глюкозы в крови, переход на использование препарата Глюкованс® может улучшить компенсацию углеводного обмена, но начальная доза сульфонилмочевины в препарате Глюкованс® не должна превышать уровень применяемой дозы сульфонилмочевины. При невозможности достичь эффекта с помощью препарата Глюкованс® 500/2,5 мг необходимо увеличить дозу — прием таблеток Глюкованс® 500/5 мг. Результаты клинических исследований свидетельствуют о возможности совместного использования препарата Глюкованс® и пиоглитазона для улучшения контроля уровня глюкозы в тех случаях, когда один Глюкованс® неэффективен. Во всех случаях использования препарата Глюкованс® нужно учитывать противопоказания к использованию метформина и глибенкламида, использовать Глюкованс® во время еды, начиная с малых доз, и постепенно увеличивать в соответствии с эффективностью и переносимостью препарата (рис. 4).

Таким образом, Глюкованс® объединяет два проверенных пероральных антидиабетических препарата — метформин и глибенкламид — в одной таблетке, разработанной так, чтобы оптимизировать высвобождение действующих веществ.

Принцип объединения двух препаратов в одной таблетке обеспечивает проведение комбинированной пероральной антидиабетической терапии без существенного усложнения схемы лечения. После перевода больных с метформина или сульфонилмочевины на Глюкованс® пациенты значительно лучше выполняют рекомендации по лечению, чем после их перевода на комбинированное использование метформина и глибенкламида в виде отдельных лекарственных форм. Комбинированная терапия с помощью одной таблетки — относительно новый способ лечения СД 2­го типа. Этот подход уже давно используется для лечения ряда других заболеваний. Глюкованс® — это лекарственная форма, которую необходимо широко внедрять для достижения одной цели — компенсации СД 2­го типа.