Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Остеопороз — болезнь скелета, при которой, несмотря на нормальную минерализацию костной ткани, наблюдается снижение костной массы и нарушение целостности (структуры) костной ткани (рис. 1). Основное последствие остеопороза — увеличение «хрупкости» костей, что приводит к их переломам после минимальной травмы. Выделяют две основные формы первичного остеопороза: тип I и тип II. Остеопороз типа I (с высоким костным метаболизмом) встречается у 5–20 % женщин, наиболее часто в возрасте 50–75 лет. Его развитие связывают со снижением синтеза эстрогенов в период менопаузы. Остеопороз типа II (с низким костным обменом), или сенильный остеопороз, связан с нарушением координации процессов резорбции и формирования костной ткани, развивается с одинаковой частотой у женщин и у мужчин. Таким образом, у пожилых женщин одновременно может иметь место и постменопаузальный, и сенильный остеопороз [1–4].

Вторичный остеопороз обычно является осложнением различных заболеваний (эндокринных, воспалительных, гематологических, гастроэнтерологических и др.) или лекарственной терапии (например, глюкокортикоидный остеопороз).

Важнейшая роль остеопороза как фактора риска переломов в настоящее время недооценивается. Хотя после 65 лет треть женщин имеют остеопороз, подавляющее большинство не подозревают о заболевании. При анализе материалов некоторых крупных американских клиник оказалось, что врачи не уделяли внимание остеопорозу и не давали соответствующих рекомендаций по его профилактике подавляющему большинству женщин среднего возраста, у которых в дальнейшем развились остеопоротические переломы. В то же время остеопороз — одна из ведущих причин инвалидности и сокращения продолжительности жизни у лиц пожилого возраста. У женщин в возрасте старше 50 лет риск остеопоротических переломов сопоставим с риском рака молочной железы и сердечно­сосудистых заболеваний. По некоторым оценкам в мире каждый год остеопоротические переломы развиваются у более чем 1 млн человек. В целом частота остеопоротических переломов позвоночника у женщин в возрасте около 60 лет колеблется от 25 до 60 %, а в возрасте 90 лет треть женщин и 17 % мужчин переносят остеопоротические переломы бедра. Пациенты с переломами бедра в возрасте старше 45 лет составляют значительную часть стационарных больных, превосходя в этом отношении другие распространенные заболевания у женщин, такие как рак молочной железы и сахарный диабет. Переломы бедра — причина смерти у 2,8 % людей среднего возраста, а 14–36 % лиц пожилого возраста после этих переломов умирают в течение первого года. У женщин даже «безобидные» (по сравнению с переломами бедра) переломы позвоночника ассоциируются с выраженным увеличением смертности от сопутствующих заболеваний, например патологии легких. Это связывают с развитием характерного осложнения позвоночных переломов — кифоза, приводящего к увеличению нагрузки на легкие. Развитие первого перелома позвоночника в 4 раза увеличивает риск повторных переломов позвоночника и в 2 раза — переломов бедра [5, 8].

Развитие остеопороза и остеопоротических переломов определяется сложным взаимодействием многих факторов, которые реализуются на нескольких уровнях: всего организма, клеточном и молекулярном. Клеточные и молекулярные механизмы имеют генетическую основу и связаны с нарушением синтеза медиаторов, принимающих участие в метаболизме (ремоделировании) костной ткани: гормонов (половые гормоны, паратиреоидный гормон, витамин D, лептин и др.), цитокинов, факторов роста и др. [6, 9, 10].

Основной механизм развития остеопороза у женщин — дефицит эстрогенов, причинами которого являются менопауза, овариэктомия, отсутствие беременности и др. Примечательно, что беременность и кормление грудью существенно не увеличивают риск развития остеопороза. В течение первых 5 лет после менопаузы отмечается существенное увеличение риска остеопоротических переломов костей предплечья и позвоночника, но не бедра. Однако, как уже отмечалось, эти «не опасные» переломы являются серьезными предикторами риска переломов бедра в более пожилом возрасте.

Витамин D играет важнейшую роль в абсорбции кальция и регуляции нормального роста костей. Снижение его уровня приводит к уменьшению абсорбции кальция и увеличению синтеза паратиреоидного гормона (ПТГ), который стимулирует костную резорбцию, вызывая тем самым потерю костной массы. Женщины в постменопаузе особенно чувствительны к «резорбтивному» действию ПТГ. У женщин в постменопаузе, перенесших переломы шейки бедра, снижение содержания витамина D и увеличение уровня паратиреоидного гормона наблюдаются чаще и выражены в большей степени, чем у женщин с остеопорозом или без остеопороза, не имевших этих переломов.

Семейно­генетические и близнецовые исследования свидетельствуют о том, что генетические факторы во многом определяют плотность костной ткани. Например, синтез витамина D находится под генетическим контролем. Генетические мутации приводят к нарушению образования некоторых типов коллагена, играющих важную роль в формировании кости. К другим генетическим дефектам относится дефицит эстрогеновых рецепторов и лептинов. Лептин — гормон, который вырабатывается в жировой ткани, повышение его уровня ассоциируется с низкой массой тела, дефицит — с ожирением. У мышей с генетической мутацией, приводящей к дефициту лептина (так называемый ген тучности), наблюдается ожирение, сочетающееся с необычно высокой прочностью костей. Эти данные позволяют прийти к парадоксальному выводу о том, что патология ЦНС может играть важную роль в развитии остеопороза.

Кроме того, необходимо иметь в виду, что у лиц с нормальной минеральной плотностью кости в молодом и среднем возрасте (пиковая костная масса) ее снижение в пожилом возрасте может никогда не достигнуть такой выраженности, чтобы это привело к существенному риску остеопоротических переломов. Напротив, у лиц с низкой минеральной плотностью кости остеопоротические переломы могут развиваться, даже несмотря на относительно небольшое снижение этого показателя с возрастом [11].

Не только пациенты, но и многие врачи путают остеопороз с артритом. Для того чтобы заподозрить остеопороз, они ожидают появления таких симптомов, как отеки и боли в суставах. Однако хотя остеопороз нередко развивается у пациентов с артритами, это разные заболевания. К сожалению, наличие остеопороза, как правило, становится очевидным только после развития переломов костей. Наиболее характерные формы остеопоротических переломов — компрессионные переломы позвоночника, переломы дистального отдела лучевой кости и проксимального отдела бедренной кости (перелом бедра), которые обычно возникают после минимальной травмы.

Поскольку переломы позвоночника являются «сильными» факторами риска повторных переломов и во многих случаях протекают бессимптомно, проведение рентгенологического исследования позвоночника показано всем лицам, имеющим факторы риска остеопороза. Существует относительно немного клинических факторов риска, которые могут быть успешно применены для активного выявления больных с остеопорозом. К наиболее существенным относятся преждевременная менопауза, длительное лечение глюкокортикоидами, наличие некоторых заболеваний и переломов до 45 лет, низкий индекс массы тела (< 19 кг/м2) и семейный анамнез по переломам костей скелета. Если таких факторов риска больше двух, вероятность переломов возрастает на 30 % и более в любом возрасте. Все эти факторы, а также выявление рентгенологических признаков остеопении и/или остеопороза являются показаниями для более детального обследования пациентов и определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии. Следует иметь в виду, что хотя снижение костной плотности («деминерализация») выявляется при рентгенологическом исследовании, кости могут выглядеть абсолютно нормальными, даже несмотря на потерю более 30 % костных минералов.

Костная денситометрия, позволяющая определить МПКТ («количество» кости), — основной метод диагностики остеопороза и в принципе может проводиться любым стандартизованным методом. Однако золотым стандартом в настоящее время является биэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA), с помощью которой можно с высокой чувствительностью и воспроизводимостью определять МПКТ в наиболее важных с точки зрения риска остеопоротических переломов участках скелета — позвоночнике и бедренной кости. Для диагностических целей были предложены два пороговых значения МПКТ. Значение МПКТ (Т­индекс) на 2,5 стандартных отклонения ниже средней МПКТ у взрослых женщин (пиковая костная масса) свидетельствует об остеопорозе (высокий риск остеопоротических переломов), а на 1 стандартное отклонение — об остеопении. Определение «тяжелый остеопороз» используется в тех случаях, когда у пациента в прошлом уже имел место один (или более) остеопоротический перелом. Риск переломов примерно удваивается при уменьшении МПКТ на одно стандартное отклонение от пиковой костной массы и если пациент уже перенес остеопоротический перелом. Определение МПКТ для оценки риска переломов сравнимо по эффективности с оценкой риска инсульта по данным определения артериального давления (АД), поскольку значение АД распределяется в популяции так же, как и МПКТ. Хотя не существует абсолютного порогового значения МПКТ, которое бы позволяло с точностью прогнозировать, перенесет или нет данный человек перелом костей скелета, определение МПКТ для прогнозирования риска переломов костей по крайней мере столь же эффективно, как определение АД для прогнозирования инсульта, и значительно эффективнее, чем определение холестерина сыворотки для прогнозирования риска инфаркта миокарда [12].

Выбор участка скелета для измерения МПКТ зависит от ряда факторов. Поскольку остеопороз — это системное заболевание, то потеря костной массы происходит во всех участках скелета, хотя и неравномерно. Поэтому в принципе для диагностики остеопороза МПКТ можно определять в любом участке скелета. Однако так как корреляция между значениями МПКТ различных участков скелета недостаточно высока, выявление остеопороза в одном участке скелета не обязательно указывает на развитие остеопороза в других участках. Следовательно, предпочтительнее определять МПКТ в участках, наиболее значимых с точки зрения риска остеопоротических переломов. Как уже отмечалась, самое тяжелое осложнение остеопороза в пожилом возрасте — переломы бедра, для прогнозирования риска которых определение МПКТ шейки бедра или всего бедра более информативно, чем других участков скелета. В то же время динамика МПКТ позвоночника более заметна в ранний период постменопаузы или на фоне антиостеопоротической терапии, чем динамика МПКТ бедренной кости или предплечья. Поэтому для ранней диагностики остеопороза и оценки эффективности антиостеопоротической терапии определение МПКТ позвоночника предпочтительнее, чем других участков скелета. Следует, однако, иметь в виду, что развитие остеомаляции (заболевание пожилого возраста, при котором нарушена минерализация костной ткани), дегенеративное поражение позвоночника, наличие предшествующих переломов и другие заболевания затрудняют корректное определение МПКТ в позвоночнике. Развитие коксартроза в меньшей степени влияет на результаты определения МПКТ, чем остеохондроза. Поэтому у лиц старше 65 лет для диагностики остеопороза следует ориентироваться на МПКТ проксимального отдела бедра, а не позвоночника.

Общепринятые рекомендации, касающиеся показаний к денситометрическому обследованию, для активного выявления пациентов с остеопорозом до сих пор не сформулированы. Это исследование обычно проводится у пациентов, уже перенесших нетравматические переломы, или при наличии очевидных факторов риска остеопороза: переломов бедра у кровных родственников, курения, низкого веса, лечения глюкокортикоидами, наличия хронических заболеваний, для которых характерно развитие остеопороза. Однако поскольку не у всех пациентов с «сильными» факторами риска обнаруживается остеопороз и, напротив, остеопороз может иметь место у пациентов без факторов риска, показания для костной денситометрии могут быть более широкими [13, 14].

С какими же заболеваниями необходимо дифференцировать остеопороз? Данные анамнеза, осмотра пациентов и лабораторных исследований позволяют решить следующие задачи:

1. Исключить заболевания, которые могут быть приняты за остеопороз.

2. Выявить причины остеопороза и предрасполагающие факторы.

3. Оценить тяжесть остеопороза для определения прогноза болезни, т.е. вероятности последующих переломов.

4. Выбрать наиболее адекватный метод лечения.

5. Провести базовое обследование для последующего наблюдения за развитием болезни.

Очевидно, что не все переломы костей скелета обязательно связаны с остеопорозом. В процессе дифференциальной диагностики необходимо иметь в виду следующие заболевания: травму, патологические переломы, связанные со злокачественными новообразованиями, остеомаляцию, болезнь Педжета, фиброзную дисплазию, периферическую нейропатию и др. С другой стороны, развитие остеопороза характерно для широкого круга заболеваний, многие из них легко диагностируются в процессе сбора анамнеза или при осмотре пациентов. При осмотре следует обратить внимание на увеличение щитовидной железы, гепатомегалию, кожную сыпь, желтуху, признаки гипогонадизма или гиперкортицизма. На поиск этих заболеваний врача также должны настроить необычные проявления остеопороза, например развитие заболевания в возрасте до 50 лет или у мужчин. Снижение МПКТ, не соответствующее возрасту пациента, служит основанием для поиска вторичных факторов как у мужчин, так и у женщин. Следует иметь в виду, что некоторые относительно распространенные заболевания, такие как диффузный токсический зоб или дефицит витамина D, в пожилом возрасте могут быть клинически не очевидны. Поэтому у ряда пациентов может потребоваться проведение соответствующих дополнительных исследований. Потеря костной массы и переломы часто связаны с развитием остеомаляции и злокачественных новообразований. Остеомаляция характеризуется дефектами минерализации костного матрикса, чаще всего вызванными нарушением потребления, выработки или обмена витамина D. К другим причинам относятся нарушение транспорта фосфатов или длительный прием некоторых препаратов, таких как соли алюминия (и других фосфат­связывающих антацидов), больших доз препаратов фтора, бисфосфонатов первого поколения (этидронат) и противосудорожных препаратов. Остеомаляция может быть заподозрена на основании анамнеза и изменения биохимических показателей, а именно снижения уровня кальция в сыворотке и моче, фосфатов и 25­гидроксивитамина D в сыворотке, а также увеличения концентрации щелочной фосфатазы и ПТГ. Для подтверждения дефекта минерализации иногда необходимо проведение биопсии подвздошной кости после проведения метки тетрациклином. Диффузный остеопороз (с патологическими переломами или без них) часто встречается у пациентов с множественной миеломой. О развитии этой патологии могут свидетельствовать сильные боли в костях, увеличение СОЭ, протеинурия Бенс­Джонса, а для подтверждения диагноза используют стернальную пункцию и электроиммунофорез сыворотки и мочи. Патологические переломы, вызванные костными метастазами, могут напоминать остеопоротические переломы. Наконец, переломы позвоночника при остеопорозе следует дифференцировать с деформацией позвоночника, вызванной другими заболеваниями, такими как сколиоз, остеоартроз и болезнь Шейермана — Мау, что делает актуальной проблему адекватного лечения этих заболеваний.

Наиболее эффективными антиостеопоротическими препаратами, несомненно, являются бисфосфонаты. Согласно международным рекомендациям, применение бисфосфонатов показано женщинам с остеопорозом (Т­индекс < 2,5) без предшествующих переломов и женщинам с остеопенией (Т­индекс < 1) c предшествующими переломами, а также при остеопорозе у мужчин и глюкокортикоидном остеопорозе [15].

Бонвива (ибандроновая кислота) относится к азотсодержащим бисфосфонатам третьего поколения и используется в терапии остеопороза перорально по 150 мг 1 раз в месяц [16, 22, 24]. После всасывания Бонвива быстро распределяется, и 40–50 % дозы препарата, находящегося в системной циркуляции, связывается с костной тканью и накапливается в ней, что соответствует концепции о высоком сродстве препарата с гидроксиапатитом кости. После связывания с минералами кости высвобождение препарата осуществляется чрезвычайно медленно. Биодоступность не снижается, если принимать пищу не ранее чем через 1 ч после приема препарата. Как и другие бисфосфонаты, Бонвива не метаболизируется в организме и в неизмененном виде экскретируется с мочой. Клиренс ибандроновой кислоты зависит от функции почек. Часть препарата, связавшаяся с костной тканью, не элиминируется из организма до тех пор, пока в этом участке кости не завершится процесс костного ремоделирования. Согласно данным экспериментальных исследований, период полувыведения Бонвивы из костей составляет около 1 года.

Клиническая эффективность Бонвивы была подтверждена данными ряда многоцентровых исследований по изучению влияния различных доз ибандроновой кислоты на минеральную плотность кости и качество кости, риск развития новых переломов и переносимость препарата [16, 22, 24]. Результаты исследования MOBILE (многоцентровое рандомизированное двойное слепое) показали, что при частоте введения ибандроновой кислоты 1 раз в месяц у женщин с постменопаузальным остеопорозом минерализация костной ткани поясничного отдела позвоночника повышается столь же эффективно, как и при ежедневном приеме 2,5 мг [16]. В исследование были включены 1609 женщин (возраст 55–80 лет) с продолжительностью постменопаузы 5 лет и более, имевших диагностированный остеопороз в поясничном отделе позвоночника (Т­критерий МПКТ от –2,5 CO и до –5,0 CO). Пациентам назначались несколько режимов приема Бонвивы или плацебо: 2,5 мг Бонвивы в сутки внутрь и плацебо 1 раз в месяц; 100 мг Бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо; 100 мг Бонвивы внутрь 1 раз в месяц по 50 мг/сут 2 дня подряд (50/50 мг) и ежедневный прием плацебо; 150 мг Бонвивы внутрь 1 раз в месяц и ежедневный прием плацебо. Кроме того, все участники исследования ежедневно принимали препараты кальция (500 мг) и витамина D (400 МЕ). Первичной конечной точкой при оценке эффективности было изменение показателей МПКТ поясничных позвонков через 1 год лечения по сравнению с исходным уровнем. Вторичные конечные точки эффективности включали динамику МПКТ поясничных позвонков через 2 года, МПКТ проксимального отдела бедра через 1 и 2 года терапии, изменение уровня маркеров костного обмена (С­телопептида a­цепи коллагена I типа (СТх) сыворотки крови) через 1 и 2 года. Через 1 год было отмечено достоверное повышение МПКТ поясничного отдела позвоночника относительно исходных показателей на 4,3 % при приеме 50/50 мг Бонвивы, на 4,1 % — при приеме 100 мг, на 4,9 % — при ежемесячном приеме 150 мг и на 3,9 % — при ежедневном приеме 2,5 мг Бонвивы [9]. Прирост МПКТ поясничных позвонков через 2 года исследования составил 5,3; 5,6 и 6,6 % при приеме соответственно 50/50, 100 и 150 мг Бонвивы, 5,0 % — при ежедневном приеме препарата. Достоверное увеличение показателей МПКТ бедра в целом, шейки бедра и области большого вертела отмечалось во всех группах лечения через 1 год после проведения терапии и сохранялось в течение второго года лечения (рис. 2). По сравнению с ежедневным режимом приема препарата прием 150 мг Бонвивы 1 раз в месяц сопровождался самым большим и прогрессивным увеличением показателей МПКТ во всех точках обследования проксимальных отделов бедренной кости (р < 0,05 через 2 года). Изучение уровня маркеров костного обмена показало снижение его уже через 3 мес. лечения. Снижение продолжалось в течение всего периода наблюдения. Через 2 года уменьшение уровня CTх сыворотки крови составило 56,1–61,5 % в группах лечения с наибольшим снижением в группе, получавшей 150 мг ибандроновой кислоты.

В рамках исследования BONE проводились гистологические и гистоморфометрические анализы костных биоптатов в подгруппе пациенток, участвовавших в программе по оценке влияния интермиттирующего и ежедневного приема ибандроновой кислоты на качество и микроархитектонику костной ткани. Полученные результаты показали, что как интермиттирующий, так и ежедневный прием Бонвивы перорально ассоциировался с формированием новой кости без признаков нарушения минерализации костного матрикса, при этом отмечались признаки улучшения ее микроархитектоники.

Как было отмечено выше, эффективность терапии любого хронического заболевания тесно связана с приверженностью пациента к лечению. Результаты многоцентрового исследования BALTO, посвященного сравнительной оценке приверженности пациентов к лечению, показали, что 66,1 % женщин с постменопаузальным остеопорозом предпочитают ежемесячный прием 150 мг Бонвивы еженедельному приему 70 мг алендроновой кислоты.

Результаты приведенных и ряда других исследований также свидетельствовали о том, что относительно большая доза, которая была необходима для приема препарата в режиме 1 раз в месяц, не оказывала существенного влияния на переносимость Бонвивы. Кроме того, прием препарата не ассоциировался с повышенным риском развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно­кишечного тракта [16, 22, 24].

Приведенные данные свидетельствуют о том, что Бонвива является эффективным средством терапии остео­пороза. Длительное его применение в комплексном лечении различных форм остеопороза приводит не только к прогрессивному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости, но и снижает риск переломов позвонков.