Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Проблема цукрового діабету (ЦД) і вагітності знаходиться в центрі уваги акушерів, ендокринологів і неонатологів, оскільки ця патологія пов’язана з великою кількістю акушерських ускладнень, високою перинатальною захворюваністю і смертністю, несприятливими наслідками для здоров’я матері і дитини [1, 2]. Окремим пунктом в декларації, прийнятій у Сент­Вінсенті і скерованій на поліпшення якості життя хворих на ЦД, виділена мета: необхідно забезпечити такий же результат вагітності при ЦД, як і серед здорових жінок.

Результати багаторічних досліджень, проведених у ДУ «ІПАГ АМНУ», вказують на те, що у виникненні ускладнень вагітності й пологів, порушень розвитку плода і новонародженого при ЦД значну роль відіграють ступінь тяжкості і стадія компенсації захворювання, вираженість мікроангіопатій. Отримані дані свідчать також про те, що частота і вираженість ускладнень залежать від глибини порушення нейрогуморальних і гормональних механізмів регуляції адаптаційних процесів у материнсько­плодовому комплексі.

На особливу увагу заслуговують дані, що переконливо вказують на роль порушень (метаболічні, гормональні та імунологічні) гомеостазу вагітної, хворої на ЦД, у виникненні патології плода і новонародженого (рис. 1).

Аналіз отриманих даних дозволяє зробити такі висновки.

Існує тісний зв’язок між гормональним і метаболічним гомеостазом вагітної та станом плода, про що свідчить високий коефіцієнт кореляції між ними.

Ступінь впливу різних факторів на плід не однаковий: найбільш суттєвими виявляються зміни показників, що характеризують ендотеліальну функцію (для L­аргініну — r = –0,8, оксиду азоту — r = –0,78), систему ейкозаноїдів (простагландин F2a — r = –0,74, простациклін — r = –0,79, тромбоксан — r = 0,82) та наявність антифосфоліпідного синдрому (IgM АФЛ до кардіоліпіну — r = 0,84, IgM АФЛ до фосфатидилхоліну — r = 0,72).

З огляду на це профілактика і терапія перинатальної патології у жінок, хворих на ЦД, повинна включати як лікування основного захворювання, так і корекцію гормональних і метаболічних змін, заходи щодо зменшення судинних змін у фетоплацентарному комплексі та антенатальної профілактики дистрес­синдрому у новонароджених.

Основою лікувальних заходів, а отже, і профілактики перинатальних ушкоджень є раціональна інсулінотерапія, що повинна забезпечити повну компенсацію ЦД. Інсулінотерапію вагітним проводять за двома режимами: інтенсифікованим (використовується лише інсулін короткої дії 4–5 разів на добу) або базис­болюсним (інсулін короткої дії за 20–30 хвилин перед трьома основними прийомами їжі, інсулін середньої дії (напівдобовий) —  перед сніданком і ввечері перед сном).

Під час пологів або операції кесаревого розтину доцільно використовувати лише інсулін короткої дії та 3–5% розчин глюкози (під контролем глікемії, яку підтримували на рівні 5,0–7,5 ммоль/л).

Застосування у базис­болюсній схемі інтенсивної терапії препаратів інсуліну нового покоління — аналогів людського інсуліну, таких як Лантус® і Епайдра® (виробництво компанії «Санофі­Авентіс»), забезпечує профіль концентрації інсуліну, максимально наближений до фізіологічного профілю секреції ендогенного інсуліну у здорових людей, якнайкращий контроль перебігу захворювання і мінімальний ризик гіпоглікемічних епізодів.

Інсулін Епайдра® забезпечує швидке і раннє зниження рівня глюкози та коротку тривалість дії. Інсулін ­Епайдра® так само безпечна й ефективна, як інсулін людини, забезпечує оптимальний рівень глікемічного контролю зі значно меншою загальною добовою дозою базального інсуліну. Препарат зручний у прийомі перед їдою і після неї (можливість корегувати дозу залежно від кількості спожитої їжі, що підсилює гнучкість застосування інсуліну). Призначення інсуліну Епайдра® не пов’язане з додатковим збільшенням маси тіла.

Інсулін Лантус® — аналог людського інсуліну тривалої дії, одержаний генно­інженерним шляхом, модифікована структура людського інсуліну.

Переваги терапії інсуліном Лантус®:

— 24­годинний контроль рівня глюкози крові;

— порівняно постійний профіль активності без піків;

— однаковий профіль і тривалість дії при ін’єкціях у різні ділянки;

— мінімальний ризик розвитку гіпоглікемій, зокрема в нічний час;

— Інсулін Лантус® — розчин, не суспензія;

— не вимагає попереднього збовтування;

— виключені помилки в дозуванні.

У нашому Інституті накопичений досвід спостереження за вагітними, хворими на ЦД, які застосовували аналоги людського інсуліну, такі як Лантус® і Епайдра®. Перехід інсулінової терапії на аналогові форми був зумовлений лабільним перебігом ЦД і труднощами з корекцією глікемії.

У результаті тривалого спостереження за вагітними, які отримували інсулінотерапію аналогами інсуліну, дійшли висновку, що глікемічний контроль був подібним як і вагітних, які отримували інсулін Лантус® та Епайдра®, так й у вагітних, які отримували НПХ та інсулін короткої дії (що було підтверджене рівнями глікозильованого гемоглобіну HbA1c та середніми значенням глікемії). Тип пологового процесу, середня вага новонародженого та неонатальні показники були однаковими. Проте на фоні інсулінотерапії препаратами Лантус® та Епайдра® у вагітних зберігалася краща якість життя та відзначалася менша частота гіпоглікемічних реакцій.

Альтернативним, дуже зручним, але поки що не широко доступним внаслідок високої вартості є найсучасніший метод інтенсивної інсулінотерапії — безперервне підшкірне введення інсуліну за допомогою інсулінової помпи. При такій терапії використовується тільки один вид інсуліну — ультракороткої або короткої дії в болюсному і базисному режимах. Програмування різних базальних швидкостей дуже важливе під час вагітності, що дозволяє, по­перше, уникнути феномена «вранішньої зорі» (підвищення глікемії вранці внаслідок викиду контрінсулярних гормонів) і, по­друге, добитися швидшого досягнення компенсації ЦД, що відповідає фізіологічному рівню.

Важливою функцією останніх моделей інсулінових помп Paradigm 522/722 компанії Medtronic є «Помічник болюса», що обчислює і рекомендує, скільки необхідно ввести інсуліну на порцію їжі з урахуванням поточного показника цукру крові, активного інсуліну, цільового рівня глікемії і кількості спожитих хлібних одиниць (або грамів вуглеводів).

Інсулінова помпа самостійно контролює вміст цукру в крові (до 288 вимірювань на добу), відображає ці значення і напрям їх змін на екрані в режимі реального часу. Крім того, вона подає сигнали тривоги, що попереджають пацієнтку про наближення небезпечного рівня глікемії (гіпо­ або гіперглікемії), що дозволяє запобігти цим ситуаціям, умить змінивши режим інсулінотерапії або навіть на якийсь час відключивши подачу базального інсуліну. При використанні помпи дози інсуліну на 20–30 % нижчі, ніж при багаторазових ін’єкціях, завдяки можливості помпи вводити мікродози. У зв’язку з цим «помпові» вагітні із ЦД менше набирають у вазі і швидше відновлюють форму після пологів.

Саме різкі коливання рівня цукру крові після їжі є основною причиною розвитку діабетичної фетопатії. Цього вдається уникнути за допомогою різних болюсних режимів помпи — подвійної або квадратної хвилі, що дозволяє підбирати ідеально точну дозу для будь­якого набору продуктів і менше обмежувати себе в їжі. Завдяки «квадратному» або «розтягнутому» в часі введенню інсуліну в цих режимах рівень цукру крові залишається в нормі і через 1 годину після прийому їжі, і через 2–4 години. «Помічник болюса» дозволить розподілити дозу інсуліну на звичний і розтягнутий болюс у будь­якому процентному співвідношенні залежно від складу їжі.

Під час вибору лікувально­профілактичних заходів ми зупинилися на тих, які необхідні для корекції факторів, що, за нашими даними, найбільш суттєво впливають на плід. При цьому основний акцент зробили на нормалізації функції клітинних мембран, оскільки ендотеліальну дисфункцію (яка, за нашими даними, відіграє значну роль при ЦД) можна вважати об’єднуючим універсальним патофізіологічним механізмом, що призводить до порушення стану різних систем організму.

Ефективним шляхом зменшення ступеня ендотеліальної дисфункції і відновлення структурно­функціональних властивостей клітинних мембран можуть бути засоби, що містять поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК). Входячи до складу фосфоліпдів, які створюють основу матриксу мембрани, ПНЖК є одним із найважливіших її структурних елементів.

Останнім часом серед причин порушення структурно­функціональних властивостей клітинних мембран, що відзначаються при діабетичних ангіопатіях, виділяють дефіцит ПНЖК, активацію перекисного окислення ліпідів при зниженні активності антиоксидантної системи захисту і підвищення активності ферменту фосфоліпази А2, який розпочинає каскад перетворення арахідонової кислоти [3].

Зміна співвідношення рівня різних ПНЖК у складі мембранних фосфоліпідів відображається на кількісному і якісному складі простаноїдів, які в них утворюються.

Виявлений нами дисбаланс у системі простаноїдів, який характеризується збільшенням впливу речовин, що виявляють вазоконстрикторну та агрегатну дію на фоні помітного зниження вазодилататорних та антиагрегатних ефектів, потребує проведення певної корекції. У цьому плані важливо враховувати, що на ендогенний синтез простаноїдів можна впливати за допомогою введення в організм ПНЖК [4].

Залежно від хімічної будови ПНЖК, що визначає фізіологічні властивості, виділяють різні класи, основними з яких є омега­6 ПНЖК (лінолева кислота та її похідні) і омега­3 ПНЖК (ліноленова кислота та її похідні).

Слід зазначити, що представники однієї родини ПНЖК (омега­6) ніколи не переходять в іншу (омега­3), вони не синтезується в організмі, тому повинні надходити з їжею. Відмінності у фізіологічних ефектах омега­6 ПНЖК (лінолева, арахідонова та ін.) і омега­3 ПНЖК (ліноленова, ейкозапентаєнова та докозагексаєнова) зумовлені тим, що перші (омега­6) є попередником простагландинів і тромбоксанів 1­ї та 2­ї серії та лейкотрієнів 3­ї та 4­ї серії, а другі — простагландинів і тромбоксанів 3­ї, а лейкотрієнів — 5­ї серії [4].

В організмі омега­3 поліненасичені жирні кислоти виступають антагоністами арахідонової кислоти, успішно конкуруючи з нею за шляхи перетворення в тромбоксан А2 і лейкотрієни 4­ї серії [5]. Докозагексаєнова кислота в малих концентраціях інгібує циклооксигеназу (основний фермент перетворення арахідонової кислоти в простагландини і тромбоксан), а у високих — стимулює синтез простагландину Е2, попереджуючи утворення тромбоксану А2 [6, 7].

Ейкозапентаєнова кислота виявляє чітку інгібуючу дію на вивільнення арахідонової кислоти з фосфоліпідів мембран і є одночасно субстратом для синтезу ПГF3, ПГЕ3 і простацикліну ПГІ2, який виявляє судинорозширювальну та антиагрегатну дію [8]. Надзвичайно важливо, що при цьому не пригнічується синтез ендогенного простацикліну ПГІ2 — активного вазодилататора та інгібітору агрегації тромбоцитів. Окрім простацикліну ПГІ3, з екзогенної ейкозапентаєнової кислоти синтезується тромбоксан А3, у якого практично відсутній агрегатний ефект.

Додаткове введення в організм омега­3 ПНЖК сприяє збільшенню синтезу простацикліну, ендотеліального фактора релаксації NO, лейкотрієну В5, підвищенню фібринолітичної активності крові, зниженню синтезу тромбоксану А2, індексу агрегації тромбоцитів, концентрації фібриногену, зменшенню в’язкості крові та зниженню артеріального тиску [5].

Ми застосовували вітчизняний препарат омега­3 ПНЖК — епадол (теком), який містить не менше 45 % суміші ейкозапентаєнової та докозагексаєнової кислот. Препарат випускається у вигляді желатинових капсул по 0,5 г субстанції, кожна з яких містить 0,5 мг альфа­токоферолу (антиоксидант). Від аналогічних препаратів він відрізняється більшим умістом омега­3 ПНЖК (45  проти 30 %), значно меншим умістом насичених жирних кислот, а головне — ПНЖК із родини омега­6, які є потенціальними конкурентами ейкозапентаєнової та докозагексаєнової кислот у розвитку їх фармакологічного ефекту.

Значна частота та вираженість діабетичних ангіопатій вимагає призначення препаратів, що запобігають їх розвитку та сприяють покращанню мікроциркуляції. Тим більше, що основною причиною формування плацентарної недостатності, а отже, порушення стану та розвитку плода є судинні ураження матки та плаценти, до яких призводить ЦД. З огляду на це призначення ангіопротекторів є патогенетично обгрунтованим.

Ураховуючи вирішальну роль оксиду азоту в нейрогуморальній регуляції судинного тонусу як антигіпоксанта й одного з провідних регуляторів метаболічних процесів в організмі [9, 10], а також отримані нами дані щодо змін біорегуляторної системи «ендотелін­1 — NO — L­аргінін» у хворих на ЦД вагітних, вираженість судинних змін у фетоплацентарному комплексі за даними доплерографії, значний дисбаланс у системі «тромбоксан — простациклін», ми вважаємо патогенетично обгрунтованим використання вагітними з діабетичними ангіопатіями донаторів NO, до яких зараховують молсидомін. Молсидомін — неспецифічний вазодилататор, що знижує тонус периферичних судин, покращує колатеральний кровообіг, зменшує агрегацію тромбоцитів, гальмує біосинтез тромбоксану [11].

Останнім часом замість молсидоміну і цитраргеніну ми включили до схеми лікування вагітних із ЦД новий вітчизняний оригінальний препарат — глутаргін, що поєднує в собі властивості донатора оксиду азоту, дезінтоксикатора і гепатопротектора. Згідно з даними літератури [12], глутаргін справляє вазодилататорну дію, поліпшує периферичний кровообіг і кровопостачання нирок, печінки, мозку, а також мікроциркуляторні реологічні властивості крові. Головною позитивною якістю глутаргіну є його ендотелійпротекторна дія.

Характер метаболічних порушень, що призводять до ушкодження ендотеліальної функції судин, очевидно, складний, багатогранний, але, безперечно, дуже важливу роль відіграють гіпоксія та оксидативний стрес. Слід також підкреслити, що гіпоксія є прямим наслідком усіх виявлених нами змін — обмінних та гормональних процесів, а також результатом ушкодження судинної стінки. Тому абсолютно виправданим є доповнення комплексу лікувально­профілактичних заходів для вагітних із ЦД дієвим антигіпоксичним засобом.

Таким антигіпоксичним засобом, що також має сприятливий вплив на функцію ендотелію, є фосфатидилхолінові ліпосоми. Встановлено, що як активний біоантиоксидант фосфатидилхолінові ліпосоми підвищують резистентність організму до гіпоксії різної етіології [13]. З огляду на це призначення хворим вагітним ліпіну, який є ліофілізованим яєчним фосфатидилхоліном, можна вважати патогенетично обгрунтованим, адже препарат виявляє антигіпоксичний та антиоксидантний ефекти, гальмує процеси перекисного окислення ліпідів, відновлює функціональну активність ендотеліальних клітин, синтез і виділення ендотеліального фактора розслаблення, сприяє підвищенню рівнів вазодилататорних та зниженню вазоконстрикторних простаноїдів, що поліпшує мікроциркуляцію та реологічні властивості крові і сприяє зниженню АТ [14].

Усунення чи зменшення явищ периферичного судинного спазму та поліпшення метаболічних процесів в організмі матері завдяки застосуванню омега­3 ПНЖК і фосфатидилхолінових ліпосом може певною мірою впливати на вироблення сурфактанту в легенях плода.

При виявленні симптомів хронічного ДВС­синдрому виправданим буде призначення гепаринотерапії.

Застосування низькомолекулярного гепарину (еноксапарин (Клексан®), дальтепарин) на відміну від звичайного гепарину має низку переваг. По­перше, його антитромботичний ефект не пов’язаний із порушенням коагуляції, він впливає на ендотелій судин, потенціюючи його антикогулянтні та антиагрегантні властивості [16–18]. Клексан® (еноксапарин) діє при одноразовому введенні тривало і краще всмоктується з підшкірного депо, що дуже важливо для хворих на ЦД. По­друге, щоденний лабораторний контроль не потрібен, препарат може застосовуватися в амбулаторних умовах.

Значні зміни в імунологічному статусі вагітних при ЦД, що проявляються підвищенням в крові рівня імуноглобуліну G, циркулюючих імунних комплексів або високим титром антифосфоліпідних антитіл, потребують застосування ентеросорбентів, особливо при декомпенсації діабету.

Виявлені нами високі показники рівня серотоніну в крові та зрушення з боку симпатоадреналової системи у вигляді активності медіаторної ланки на фоні зниження сумарного біосинтезу катехоламінів у вагітних із діабетичними ангіопатіями вказують на доцільність застосування препаратів, які інгібують синтез вазоактивних амінів на рівні їх попередників. До таких препаратів належить метилдофа, що є активним гіпотензивним засобом [19]. Під час введення в організм він проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в центральній нервовій системі метаболізується спочатку в альфа­метилдофамін, потім — в альфа­метилнорадреналін. Останній стимулює центральні альфа­адренорецептори, гальмує симпатичну імпульсацію і призводить до зниження АТ, що робить метилдофу препаратом вибору при лікуванні супутньої артеріальної гіпертензії та при поєднанні прееклампсії з підвищенням АТ. Гіпотензивний ефект препарату виявляється головним чином унаслідок зниження загального периферичного опору судин, що дуже важливо в жінок з діабетичними ангіопатіями. Метилдофа блокує синтез серотоніну і, отже, запобігає передачі центробіжної судинозвужувальної імпульсації. Препарат має помірну седативну дію, збільшує кровотік у нирках та швидкість клубочкової фільтрації, що є позитивним у випадках застосування його при діабетичній нефропатії.

Результати проведених нами досліджень свідчать про те, що одним із найпоширеніших грізних і небезпечних ускладнень вагітності у хворих із ЦД є прееклампсія, яка значною мірою погіршує стан плода. Приєднання прееклампсії поглиблює порушення в системі простаноїдів та в ендотеліальній системі і викликає ви­снаження активності симпатоадреналової системи, значно погіршує перебіг як основного захворювання, так і самої вагітності, стан плода і новонародженого.

Результати наших досліджень і дані літератури дають підстави вважати, що в основі патогенезу як діабетичних ангіопатій, так і прееклампсії лежать спільні ланки їх розвитку. Це — порушення структурно­функціональних властивостей клітинних мембран та проникності стінок судин, генералізований ангіоспазм, зміни реологічних та коагуляційних властивостей крові, а також мікроциркуляторні розлади, що в кінцевому підсумку зумовлюють поліорганну недостатність при цих станах [20–23].

Враховуючи це, можна вважати доцільним призначення превентивних лікувальних заходів хворим із діабетичними ангіопатіями на 16–20, 24–28 та 32–36­му тижнях вагітності тривалістю 20–25 днів із метою попередження у них розвитку прееклампсії та ускладнень ЦД. Причому превентивне лікування необхідно проводити перш за все на фоні адекватної і тривалої компен­ сації ЦД.

Таким чином, комплексна терапія хворих на ЦД вагітних включає:

— дієтотерапію;

— інсулінотерапію — за інтенсифікованим або базис­болюсним режимом;

— ангіопротектори — молсидомін (по 1 мг 3 рази на добу) або глутаргін (0,25 г 3 рази на добу);

— омега­3 ПНЖК — епадол (1 г 4 рази на добу)

— фосфатидилхолінові ліпосоми — ліпін 1,0 г на 20 мл фізіологічного розчину в/в (2 тижні);

— антиагреганти — ацетилсаліцилова кислота (100 мг на добу).

Режим лікування: при середньому ступені тяжкості — 2 курси (16–20, 28–32 тижні); при тяжкому — 3 курси (13–17, 22–26, 32–36 тижнів).

Тривалість лікування 3 тижні.

Додаткові призначення (за показаннями):

— метилдофа 0,25 г 2–3 рази на добу — при артеріальній гіпертензії, прееклампсії, дисбалансі показників симпатоадреналової системи, високому рівні серотоніну;

— ентеросорбенти (ентеросгель) — при високому титрі антифосфоліпідних антитіл (IgM та IgG до кардіоліпіну);

— гепарин низькомолекулярний (клексан) 0,2 мл/добу протягом тижня — при зрушенні в системах згортання крові, ейкозаноїдів (відношення «тромбоксан/простациклін»);

— амброксол 1 г у 500 мл 0,9% фізіологічного розчину внутрішньовенно крапельно для профілактики респіраторного дистрес­синдрому;

— ліпін 1,0 г (10–15 мг/кг) внутрішньовенно крапельно впродовж 10 днів — для стимуляції — для стимуляції дозрівання легенів плода.