Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Постменопаузальный остеопороз (ПМО) — заболевание, характеризующееся повышенной ломкостью костной ткани и склонностью к переломам. Эта патология вносит значительный вклад в показатели заболеваемости и смертности. Важную роль в развитии ПМО играют дефицит эстрогенов и изменения в метаболизме витамина D.

Снижение абсорбции Са в кишечнике может быть частично обусловлено снижением концентрации в сыворотке кальцитриола, или D­гормона (1,25­дигидроксивитамина D), на фоне дефицита эстрогенов. Кроме того, в последнее время появились данные о возрастзависимом снижении числа и чувствительности рецепторов к эндогенному D­гормону в первую очередь в кишечнике, а также и в других органах­мишенях. На сегодняшний день доказано, что D­гормон принимает участие в работе систем моделирования и ремоделирования костной ткани и, следовательно, оказывает выраженное влияние на прочность костной ткани.

В ряде проспективных рандомизированных плацебо­контролируемых клинических исследований была продемонстрирована способность аналогов D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) увеличивать минеральную плотность кости (МПК) и снижать риск развития вертебральных и невертебральных переломов. В недавно опубликованном метаанализе, проведенном двумя независимыми исследовательскими группами из США (The Osteoporosis Methodology Group) и Канады (The Osteoporosis Research Advisory Group), было доказано преимущество в эффективности (предотвращении переломов) проD­ и D­гормона (альфакальцидола, кальцитриола) в сравнении с витамином D.

В настоящее время витамин D находит свое применение в качестве вспомогательного средства терапии остеопороза в сочетании с такими препаратами, как бисфосфонаты и ралоксифен, однако в монотерапии ПМО витамин D не эффективен, что было доказано в ряде клинических исследований. В рандомизированном контролированном исследовании Gallagher и соавт. (1990) сравнивали эффективность D­гормона и низких доз витамина D у 50 пациенток с ПМО. После 18 и 24 мес. терапии наблюдались статистически достоверные различия в показателе МПК позвоночника в пользу D­гормона. В рандомизированном исследовании Francis и соавт. (1996) изучали влияние Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и витамина D на абсорбцию кальция у женщин с радиологическими признаками вертебральных переломов. Через 3 мес. лечения фракционная абсорбция кальция значительно увеличилась в группе пациентов, получавших Альфа Д3­Тева (альфакальцидол), и осталась на первоначальном уровне в группе витамина D. В других исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение препаратов при вторичном остеопорозе, также была показана более высокая эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в сравнении с витамином D.

У пожилых пациентов назначение комбинации витамина D и кальция сопровождалось улучшением абсорбции кальция в кишечнике, снижением потери костной массы и риска невертебральных переломов.

Тем не менее эта комбинация оказалась неэффективной при ПМО.

Говоря о безопасности аналогов D­гормона альфакальцидола и кальцитриола, следует отметить, что оба препарата могут вызывать повышение уровней кальция в сыворотке и экскреции кальция с мочой. Однако в масштабном постмаркетинговом исследовании с участием больных остеопорозом, проведенном в Японии, было продемонстрировано, что риск развития гиперкальциемии на фоне лечения аналогами D­гормона очень низкий, а случаев формирования конкрементов в почках не было вообще.

Кроме того, в исследовании Nishii и соавт. (1993) при назначении одинаковых доз Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) и кальцитриола уровень D­гормона в костной ткани на фоне лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) были выше по сравнению с группой кальцитриола.

Цель настоящего исследования — сравнить эффективность и безопасность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) в дозе 1 мкг/сут (без кальция) и витамина D в комбинации с кальцием в дозах, рекомендованных международными руководствами, у пациенток с верифицированным постменопаузальным остеопорозом, независимо от наличия вертебральных переломов в анамнезе.

Материалы и методы

В исследовании, которое по дизайну было рандомизированным двойным слепым плацебо­контролируемым многоцентровым исследованием в параллельных группах, приняли участие 170 постменопаузальных женщин с остеопорозом, получавших лечение в одном из 11 клинических центров Италии. В исследование включали пациенток в возрасте 55–75 лет, находившихся в менопаузе не менее 5 лет, с наличием ≥ 1 вертебрального перелома (подтвержденного с помощью радиографии позвоночника) в анамнезе и/или с T­критерием МПК поясничного отдела позвоночника или бедренной кости < –2,5.

Критерии исключения:

— вторичный остеопороз, другие заболевания костей, значимые сопутствующие заболевания, гиперкальциемия, гиперкальциурия;

— лечение препаратами, влияющими на костный метаболизм (эстрогены, прогестерон, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, кальцитонин, витамин D, препараты кальция — на протяжении > 1 мес. за предшествующие 3 мес.; бисфосфонаты, фториды, иприфлавон, глюкокортикоиды, иммуносупрессанты — в течение > 1 мес. за предшествующие 6 мес.).

 При соответствии критериям включения/исключения пациенток случайным образом распределяли на три группы:

— для получения альфакальцидола 1 мкг (Альфа Д3®­Тева);

— плацебо витамина D3 + кальция карбонат 2500 мг;

— плацебо альфакальцидола в сочетании с витамином D3 880 МЕ + кальция карбонат 2500 мг (1000 мг кальция) (комбинированный препарат в форме саше Cacit D3®, Procter & Gamble) в соотношении 1 : 1. Все препараты назначались 1 раз в день. По инструкции пациентки должны были принимать саше после обеда, а капсулы — вечером.

Пациенток обследовали после 3, 6, 12 и 18 мес. терапии. Во время скрининга через 12 и 18 мес. лечения измеряли МПК поясничного отдела позвоночника и бедренной кости при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбцио­метрии.

Результаты

Из 170 женщин 22 не отвечали требованиям. В двойную слепую фазу исследования вошли 148 женщин европейского происхождения. Участницы были рандомизированы в группу применения альфакальцидола (76) и группу применения сочетания витамина D и кальция (72). Данные 136 из них (91,9 %; 69 пациенток из группы альфакальцидола и 67 из группы сравнения) были использованы для анализа ITT (рис. 1). Один пациент из группы альфакальцидола и двое из группы сравнения имели по Т­критерию > –2,5 и по меньшей мере один вертебральный перелом.

Исходные характеристики в обеих группах были сопоставимы как в группе для анализа ITT (табл. 1), так и в общей популяции. Достоверная разница выявлялась лишь по показателю средней МПК поясничного отдела. Существенное различие отмечено по количеству пациентов с перенесенными ранее вертебральными переломами (недостоверно; Р = 0,208).

Только 102 пациента (75 % группы ITT) — 52 из группы альфакальцидола и 50 из принимавших витамин D и кальций закончили исследование (18 месяцев лечения).

МПК поясничного отдела позвоночника исследовали у 97 женщин — 50 пациенток, получавших альфакальцидол, и 47 больных, которые принимали кальций + витамин D3. Вначале статистические различия между группами отсутствовали. В группе альфакальцидола показатель МПК после 12 мес. лечения увеличился в среднем на 0,017 г/см2 (2,33 %), после 18 мес. — на 0,021 г/см2 (2,87 %), причем в обоих случаях это повышение было статистически достоверным (р < 0,001 через 12 и 18 мес. по сравнению с начальным показателем) (табл. 2).

В группе, которая принимала кальций + витамин D3, после 12 и 18 мес. лечения повышение МПК было недостоверным и составило лишь 0,005 г/см2 (0,70 %). Различия между средними повышениями МПК в группах применения альфакальцидола и кальция + витамин D3 были статистически значимыми как после 12, так и после 18 мес. лечения (р = 0,018 и р = 0,005 по сравнению с начальным показателем соответственно).

В группе альфакальцидола ≥ 1 побочного эффекта, связанного с лечением, наблюдалось у 22 (30,1 %) пациенток; в группе кальция + витамина D таких больных было 19 (27,1 %). Наиболее часто встречались диспептические явления (у 10 и 9 пациенток, получавших альфакальцидол и кальций + витамин D соответственно). Случаев формирования камней в почках отмечено не было.

В табл. 3 представлены средние значения уровня кальция, фосфора и креатинина в сыворотке крови до и после лечения. Уровень кальция до начала лечения был сходным в обеих группах: 9,35 ± 0,70 в группе альфакальцидола и 9,39 ± 0,48 у пациентов, принимавших витамин D и кальций. В конце исследования уровень кальция в сыворотке крови был несколько выше в группе альфакальцидола по сравнению с группой, получавшей комбинацию витамина D и кальция (9,56 ± 0,48 и 9,45 ± 0,49 соответственно). В то же время уровни фосфата и креатинина существенно не изменились спустя 18 месяцев лечения. Статистический анализ не продемонстрировал преимуществ между группами на 2,5% уровне (95% ДИ соотношения средних геометрических значений: кальций 1,00–1,03; фосфор 0,93–1,00; креатинин 0,96–1,05).

Обсуждение

Полученные данные показали, что у женщин с ПМО лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) 1 мкг/сут без дополнительного приема кальция привело к статистически значимому увеличению МПК поясничного отдела позвоночника через 12 и 18 мес. терапии по сравнению с лечением витамином D 880 МЕ/сут + кальций 1 г/сут. Кроме того, лечение Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом) сопровождалось клинически значимым, хотя и статистически недостоверным снижением риска развития новых вертебральных переломов. Наличие переломов в анамнезе является важным фактором риска для будущих переломов, поэтому следует подчеркнуть, что до начала терапии в группе Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) было больше пациенток с ≥ 1 переломом в анамнезе по сравнению с группой кальция + витамин D3 (табл. 4). Тот факт, что Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) показал себя как более эффективный препарат, даже несмотря на это различие, несомненно, заслуживает внимания.

Некоторые исследователи высказывали предположение о том, что полиморфизм гена рецептора витамина D может отвечать за более выраженный терапевтический ответ на витамин D и его метаболиты, наблюдаемый в азиатской популяции по сравнению с европейцами. Однако настоящее исследование подтвердило высокую эффективность Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) у европейских пациенток. Кроме того, согласно данным исследования Rapuri и соавт. (2004), различные генотипы рецептора витамина D не оказывают никакого влияния на ответ на лечение кальцитриолом.

В медицинской литературе пока еще часто можно встретить противоречивые дискуссии относительно того, действительно ли у пациентов с остеопорозом аналоги D­гормона превосходят по эффективности витамин D. Следует отметить, что эффективность комбинации «кальций + витамин D» доказана только при наличии дефицита витамина D, в то время как у женщин с ПМО и нормальным содержанием витамина D какие­либо существенные эффекты от этой комбинации не развиваются вовсе. Назначение витамина D, по сути, не является лекарственной терапией, а лишь представляет собой заместительный прием диетической добавки к рациону. Вследствие существования механизма отрицательной обратной связи, который регулирует последний этап превращения 25(ОН)D в активный гормон 1,25­дигидроксивитамин D в почках, пероральный прием витамина D никогда не приведет к увеличению уровней D­гормона. Это означает, что у пациентов с восполненными уровнями витамина D терапевтического эффекта на костную ткань, мышцы и другие органы­мишени можно достигнуть только при назначении аналогов D­гормона. Подобным образом пациенты с дефицитом D­гормона вследствие сниженной активности 1­альфа­гидроксилазы в почках (например, женщины с ПМО) оказываются более или менее резистентными к лечению витамином D. Явление резистентности к витамину D также наблюдалось у пациентов со сниженной аффинностью рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) активируется в печени и других органах­мишенях, в том числе в костной ткани, и является пролекарством D­гормона. Благодаря этому дефицит D­гормона может быть эффективно восполнен в обход природной почечной системы регуляции. Резистентность к витамину D, вызванная дефицитом соответствующих рецепторов, также может быть успешно купирована с помощью аналогов D­гормона, поскольку они влияют на экспрессию, активацию и восстановление нормальных свойств рецепторов витамина D.

Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) предотвращает быструю утрату костной массы, характерную для постменопаузы, и улучшает качество кости путем коррекции мальабсорбции кальция в кишечнике и нормализации повышенного ремоделирования кости. Последний эффект достигается благодаря прямому ингибирующему действию на предшественников остео­кластов, что было показано в исследовании in vivo, а также путем тонкой регуляции функции дифференциации и функционирования остеобластов. Кроме того, в этот сложный процесс могут быть вовлечены специфические иммунорегуляторные Т­клетки, влияющие на эффективность альфакальцидола через такие механизмы, как появление более толерогенных антигенпрезентирующих клеток, снижение количества Т­хелперов, увеличение количества Т­супрессоров и активация цитокинового гомеостаза.

На крысах с удаленными яичниками, с моделью остеопороза с помощью гистоморфометрических и биохимических исследований было доказано, что пер­оральное введение альфакальцидола вызывает дозозависимое подавление остеокластической резорбции кости, что противоречит известной «стимуляции» in vitro. Непосредственное подавление резорбции кости при применении аналога D­гормона объясняют недавние открытия: альфакальцидол угнетает остеокластогенные механизмы in vivo путем уменьшения пула предшественников остеокласта в костном мозге, которые являются ключевым патогенетическим фактором потери костной массы в постменопаузальный период [28]. В отличие от обычных ингибиторов резорбции кости, таких как эстроген и бисфосфонаты, альфакальцидол стимулирует образование кости [32]. Это способствует улучшению «качества» кости, а также увеличивает количество трубчатых и спонгиозных костей. У пациентов, страдающих остепорозом, прием альфакальцидола более эффективен в отношении увеличения МПК, повышения прочности костной ткани по сравнению с применением только витамина D [33]. Данные потенциальные преимущества альфакальциферола по сравнению с витамином D относительно влияния на микроструктуру кости были подтверждены при микро­КТ­сканировании [34]. Также было доказано на моделях крыс, у которых были удалены паращитовидные железы, что альфакальцидол оказывает прямое анаболическое действие на прочность костной ткани и костную массу, независимо от абсорбции кальция и подавления РТН [33], на фоне постоянной инфузии РТН.

Достоверно подтверждено непосредственное влияние аналога D­гормона на функцию остеобласта (пролиферация, апоптоз, экспрессия специфических костных протеинов и факторов роста), а также на минерализацию [20, 29, 35]. Недавно был выявлен анаболический эффект D­гормона на кости у крыс после овариэктомии, особенно в сочетании с другим средством с мощным антирезорбтивным действием [36]. Данный анаболический эффект проявляется, даже несмотря на достоверное снижение активности остео­класта, то есть такое влияние D­гормона не зависит от функционирования и активности остеобласта.

Дендриты имеют очень важное значение для распознавания механизмов потери костной массы в постменопаузальный период [21]. Некоторые исследователи продемонстрировали in vitro подавление дендритов рецепторами витамина D и in vivo их способность выявлять антиген, который стимулирует активацию Т­клеток и пролиферацию, а также продукцию цитокинов, способствующих резорбции, которая вызвана выведением D­гормона [31, 37]. Эти данные подтверждают, что дендриты презентуют новую мишень для аналога D­гормона, что позволит снизить потерю костной массы при ПМО.

Известно, что потеря костной массы часто наблюдается после хирургических вмешательств на яичниках. В исследовании DEXA изучалось влияние приема альфакальцидола у женщин после билатеральной овариэктомии [38]. В исследование были включены женщины, перенесшие операцию по удалению яичников до наступления менопаузального периода (> 6 мес. после операции), у которых потеря костной массы составила более стандартного отклонения (–1 SD) по Т­критерию. Они были разделены на три группы: контрольную; приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг; применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки. Все пациентки соблюдали диету, которая заключалась в обязательном потреблении приблизительно 800 мг кальция в сутки. Спустя год в группе плацебо МПК в поясничной области уменьшилась на 3,6 %. В то же время в группе приема альфакальцидола в дозе 0,25 мг данный показатель составил только –3,2 %. В группе же применения альфакальцидола в дозе 0,5–0,75 мг в сутки удалось достичь достоверного снижения показателя потери костной массы (–0,8 %) [38]. В данном исследовании убедительно доказан дозозависимый эффект альфакальцидола.

В метаанализе исследований продемонстрирована большая эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидол, кальцитриол) по сравнению с применением только витамина D [9], поскольку первые оказывают большее влияние на МПК. Спустя 12 месяцев лечения разница между группами была статистически достоверной как для тела в целом (Р < 0,03), так и для области предплечья (Р < 0,01). Прием аналогов D­гормона позволяет достоверно снизить риск вертебральных переломов (ОР = 0,64; 95% ДИ 0,44–0,92), подобный эффект отсутствует при применении только витамина D [9].

В другом метаанализе было доказано, что аналог D­гормона оказывает положительное влияние на костную массу и, что особенно важно, на риск вертебральных переломов (ОР = 0,53; 95% ДИ 0,47–0,60) [40] и невертебральных переломов (ОР = 0,34; 95% ДИ 0,16–0,71). Факт того, что в двух различных независимых метаанализах были продемонстрированы сходные результаты, является весомым доказательством эффективности аналогов D­гормона в снижении риска вертебральных переломов. В сравнительном метаанализе Richy et al. [41] также были получены сведения, подтверждающие более высокую эффективность аналогов D­гормона в увеличении вертебральной костной массы и снижении риска вертебральных и невертебральных переломов по сравнению с приемом только витамина D при ПМО.

Во время исследования не было отмечено случаев гиперкальциемии в группе, получавшей лечение альфакальцидолом. Важно отметить, что не отмечалось формирования конкрементов в почках на фоне лечения данным препаратом. Наши данные нашли подтверждение в Post­marketing Surveillance Study [18]. 13 550 пациенток с ПМО в возрасте старше 60 лет, получавших альфакальцидол в дозе 0,5–1 мг в день, наблюдались на протяжении 6 лет. Побочные эффекты отмечались лишь у 1,1 % участников. Гиперкальциемия (кальций сыворотки крови > 11 мг/дл) встречалась у 0,22 % пациенток; случаев формирования конкрементов в почках не было вообще [18]. Риск развития гиперкальциемии при приеме кальцитриола более высокий. При попадании в организм кальцитриол немедленно и непосредственно влияет на VDR клеток слизистой оболочки кишечника, что способствует абсорбции кальция в кишечнике. Это, в свою очередь, приводит к быстрому увеличению кальция в сыворотке крови [25]. За период исследования изменений уровня креатинина на фоне лечения отмечено не было.

Метаанализ клинических исследований убедительно продемонстрировал более высокую эффективность аналогов D­гормона (альфакальцидола (Альфа Д3­Тева), кальцитриола) по сравнению с витамином D при ПМО. Во всех этих исследованиях аналоги D­гормона оказывали значительно более выраженное влияние на МПК.

Настоящее исследование подтвердило позиции ­ Альфа Д3­Тева (альфакальцидола) как эффективного препарата для лечения ПМО. Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) значительно превосходил витамин D в отношении увеличения костной массы и, возможно, снижения риска вертебральных переломов. Полученные результаты могут служить убедительным ответом на вопрос о целесообразности лечения Альфа Д3­Тева (альфакальцидолом): с одной стороны, витамина D оказалось недостаточно для эффективного лечения ПМО, а с другой — побочные эффекты развивались с одинаковой частотой в обеих группах терапии.

Учитывая высокую эффективность и хорошую переносимость, безопасность долгосрочного лечения и простой режим приема, способствующие длительной приверженности пациентов к лечению, а также умеренную стоимость суточной дозы, у женщин с постменопаузальным остеопорозом Альфа Д3­Тева (альфакальцидол) можно рассматривать как препарат выбора.

 Список литературы находится в редакции

 Печатается в сокращении 

Впервые опубликовано: Rheumatology International, 2006; 26: 445­543