Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

В последние годы распространенность сахарного диабета (СД) 2­го типа неуклонно увеличивается среди всех групп населения, в том числе среди детей и подростков. Такой рост во многом опережает естественный прирост населения. Этому способствуют экологические и социальные факторы, малоподвижный образ жизни, несбалансированное питание с преобладанием высококалорийных продуктов, содержащих насыщенные жиры животного происхождения, простые углеводы, консерванты и т.д.

На протяжении последних пяти лет произошел глобальный пересмотр научных взглядов на лечение СД 2­го типа. В частности, известно, что это наиболее частая форма диабета (около 80 %), а патофизиологические изменения, предшествующие заболеванию, закладываются за 5–12 лет до выявления гипергликемии, нарушения углеводного обмена развиваются постепенно и постадийно. Поэтому при первичном случайном обнаружении стойкой гипергликемии часто выявляют не только микроангиопатии, но и сформированные макрососудистые и другие осложнения диабета. Этим объясняются более жесткие современные подходы к диагностике ранних форм диабета, применяемые еще до этапа выявления стойкой гипергликемии, и к более раннему началу терапии этих сложных метаболических нарушений, включающих дислипидемию, гипертриглицеридемию, эндотелиальную дисфункцию с артериальной гипертензией и т.д. При своевременном выявлении таких пациентов на ранней стадии — нарушение толерантности к глюкозе и модификация образа жизни (диетотерапия и активация двигательного режима) позволяют прервать и повернуть вспять патологический процесс.

По данным Американского центра контроля заболеваний и профилактики, оптимальный гликемический контроль позволяет снизить вероятность слепоты на 90 %, ампутаций — на 85 %, хронической почечной недостаточности — на 50 %, а случаев смерти, связанных с сердечно­сосудистыми событиями, — на 30 % [1].

До 2006 года в Европе и Северной Америке, в экономически развитых странах, существовали несколько отличающиеся подходы к лечению больных СД 2­го типа. Ведущие эксперты­диабетологи и такие организации, как Европейское общество изучения диабета (ЕОИД) и Американская диабетическая ассоциация (АДА), пришли к единому мнению и разработали согласованный консенсус лечения СД 2­го типа [2, 3], который был незначительно дополнен в сентябре 2008 и опубликован в декабре того же года. Эндокринологи Европы и Северной Америки получили в распоряжение единый стандарт терапии таких пациентов.

Целью лечения является достижение и поддержание уровня гликемии, близкого к диапазону гликемии здорового человека (нормогликемии, эугликемии), в диапазоне 3,6–5,5 ммоль/л натощак, 5,0–7,8 ммоль/л через 2 часа после еды или уровня гликозилированного (гликированного) гемоглобина (НbА1с) менее 7 %.

В консенсусе ЕОИД/АДА акцент делается на необходимости обучения пациента, использования диетотерапии и постоянного контроля гликемии, а также применения препаратов метформина с первого дня и на всем протяжении лечения даже при применении инсулинотерапии. Этот вопрос является крайне важным: «Сахарный диабет 2­го типа никогда не лечится без применения таблетированных препаратов!»

Поэтому первым шагом инициации терапии СД 2­го типа является применение комбинации изменения образа жизни (питания/движения) с монотерапией препаратами метформина. Второй шаг заключается в добавлении к препарату метформина второго сахароснижающего препарата, обычно сульфонилуретика или одной из форм инсулина. Рекомендуется использовать препараты инсулина при декомпенсации с уровнем гликозилированного гемоглобина от 8,5 % и выше. Третьим шагом терапии является добавление еще одного сахароснижающего препарата при недостаточной эффективности предыдущих двух на фоне диетотерапии. Отмечается необходимость отмены сульфонилуретиков (без отмены метформина) при переходе на интенсивную схему (болюс/базал) инсулинотерапии.

Тем не менее врач всегда стоит перед дилеммой выбора оптимального препарата. Преимущества новых препаратов кроются в продолжительности их действия, кратко­временности их связывания с рецепторами, малой концентрации действующего вещества в таблетке, большей эффективности за счет наличия активных метаболитов и т.д., что предопределяет безопасность и эффективность.

Для успешного снижения рисков СД необходимо использовать медикаментозные средства, которые обладают высоким антигипергликемическим потенциалом, пользуются успехом не только у лечащего врача, но и у пациентов, т.е. обладают минимальными побочными эффектами и удобны в применении — 1 таблетка 1 раз в день, что значительно увеличивает правильность выполнения врачебных предписаний.

К такому классу таблетированных препаратов относятся секретагоги — производные сульфонилмочевины, применяемые в Европе с 50­х годов XX ст., начиная с препаратов первого поколения, а наиболее современным из синтезированных является глимепирид. Эффективность сульфонилуретиков связана с усилением синтеза и секреции эндогенного инсулина поджелудочной железой. Они действуют через клеточные SUR­(сульфаниламидные)­рецепторы и калиевые АТФ­каналы поджелудочной железы/сердца (сарколеммных и митохондриальных мембран), стимулируют внутриклеточное соотношение АТФ к АДФ в панкреатической b­клетке [4].

Все сульфониламидные секретагоги отличаются по относительному сродству к сарколеммным и митохондриальным калийзависимым АТФ­каналам. Например, в исследовании Mocanu [5] глимепирид был сроднен только с сарколеммными каналами, а глибурид — с обоими. Вероятность развития инфаркта миокарда при приеме новых препаратов производных сульфонилмочевины ниже, чем при применении инсулинов и иных средств.

Наименьшим сродством к таким рецепторам в тканях головного мозга, миокарда, гладких мышц сосудистой стенки среди всех сульфонилуретиков и секретагогов обладают глимепирид и репаглинид.

Нарушение инсулинового ответа на стимуляцию глюкозой всегда выявляется с момента манифестации СД 2­го типа. Происходит извращение первой (ранней) и второй фаз секреции инсулина, повышается концентрация проинсулина и продуктов его метаболизма. По существу, секретагоги­сульфонилуретики оказывают прямое влияние на первую или вторую фазы секреции инсулина, увеличение количества которого адекватно активирует клеточный транспорт глюкозы в цитозоль.

Применение глимепирида позволяет наиболее бережно воздействовать на панкреатические b­клетки и тем самым гораздо дольше обходиться без применения инсулинотерапии, при этом за счет внепанкреатических эффектов его активных метаболитов препарат позволяет эффективно снижать гликемию при однократном применении на протяжении суток. Глимепирид увеличивает число инсулиновых рецепторов в тканях и их сродство, активность тирозинкиназы, которая инициирует биологические эффекты инсулина. Одновременно глимепирид снижает продукцию глюкозы печенью, усиливает активность гликогенсинтетазы в мышечной ткани, повышает утилизацию глюкозы в периферических тканях и снижает клиренс инсулина в печени, что приводит к повышению содержания инсулина в сыворотке крови. Эффективность различных препаратов была продемонстрирована при помощи определения соотношения общего прироста инсулина в плазме к общему снижению глюкозы в крови (глимепирид — 0,03, гликлазид — 0,07), являющегося своеобразным коэффициентом полезного действия, который выше у глимепирида. Таким образом, при наименьшей стимуляции секреции инсулина глимепирид обеспечивает максимальный сахароснижающий эффект, что связано со способностью стимулировать захват глюкозы периферическими тканями. Это свойство влияет и на безопасность его использования. У глимепирида сродство к рецепторам, расположенным в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов, оказалось в несколько раз более низким, чем у традиционных препаратов сульфонилмочевины. Исследования, проведенные in vivo и in vitro, подтвердили, что глимепирид влияет на состояние сердечно­сосудистой системы в 3–4 раза менее активно, чем другие производные сульфонилмочевины.

Максимальный эффект снижения гликемии при применении глимепирида наблюдается через 2–3 часа после приема, он метаболизируется печенью (60 %) и почками (40 %), а его активность снижается спустя 24 часа после однократного приема. Стартовая доза препарата составляет 1–2 мг ежедневно, в зависимости от исходной гликемии, средняя терапевтическая доза 2–4 мг, в редких случаях максимальная доза может быть увеличена до 6 мг/сутки.

Таким образом, глимепирид является наиболее новым пероральным производным сульфонилмочевины, который обладает истинным пролонгированным действием, низкой терапевтической дозой, бережной стимуляцией b­клеток поджелудочной железы, а его эффективность и безопасность определяются внепанкреатическими эффектами.