Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Введение

Сахарный диабет (СД) считают «неинфекционной эпидемией», которая в настоящее время охватила более 250 млн человек в мире. По данным МЗ РФ, только в России СД болеют 8 млн человек. На долю СД 1­го типа приходится около 5 % от общего числа больных [1, 2]. Заболеваемость СД 1­го типа наиболее высока в развитых странах и колеблется от 10 : 100 000 в Австрии, Великобритании, Франции до 30 : 100 000 человек в год в Финляндии. В Российской Федерации заболеваемость СД 1­го типа у женщин превышает таковую у мужчин. По данным МЗ РФ, в стране СД 1­го типа болеют около 520 тыс. женщин, причем число заболевших будет расти и далее.

СД 1­го типа клинически манифестирует в молодом возрасте. Его возникновение ведет к комплексу сложных вегетативных, обменно­эндокринных, психоэмоциональных и сексуальных расстройств, что в итоге негативно сказывается на репродуктивном здоровье женщины [3].

До недавнего времени внимание акушеров­гинекологов главным образом было приковано к изучению особенностей течения беременности при СД 1­го типа. Нарушения в репродуктивной сфере констатировались лишь как факт, но детально не изучались. Параллельно с изменением взглядов на патогенез СД 1­го типа вносятся коррективы и в понимание ряда различных факторов в генезе нарушений репродуктивной функции при этом заболевании. Однако многие аспекты далеки от решения. В частности, до сих пор не определена истинная частота нарушений менструального цикла и заболеваний репродуктивной системы у данной категории больных. Исходя из изложенного очевидно, что изучение состояния репродуктивной системы женщин, больных СД 1­го типа, является актуальным и во многом будет способствовать совершенствованию системы гинекологического консультирования пациенток с данным заболеванием.

Цель исследования — на основании изучения особенностей патогенеза нарушений менструальной функции у женщин, больных СД 1­го типа, усовершенствовать систему диспансерного наблюдения за пациентками.

Материалы и методы исследования

В основу работы положены результаты клинического обследования 140 женщин, больных СД 1­го типа, из которых у 20 СД выявлен впервые. Возраст обследуемых женщин колебался от 18 до 45 лет (в среднем 32,2 ± 5,6 года) (здесь и далее М ± m). Длительность заболевания составляла от 1 месяца до 32 лет (в среднем 14,5 ± 6,8 года).

Диагностику и верификацию типа СД осуществляли врачи­эндокринологи. У всех пациенток определяли гликемический профиль (гликемия в 8–12–16–20 часов), вычисляли среднесуточную гликемию (Гс), учитывали суточную глюкозурию. Определение концентрации глюкозы в сыворотке крови проводили глюкозооксидазным методом по конечной точке на автоанализаторе «Airone 200», с помощью диагностических наборов «Biocon». Компенсированным углеводный обмен считали при Гс < 8,0 ммоль/л, субкомпенсированным — при Гс ≥ 8,0 ммоль/л, но < 13,0 ммоль/л, декомпенсированным — Гс ≥ 13,0 ммоль/л.

Все женщины, больные СД 1­го типа, проходили клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, гинекологический осмотр, тесты функциональной диагностики, УЗИ органов малого таза с цветным допплерографическим картированием в динамике менструального цикла, при констатации нарушений менструальной функции проводили исследование содержания половых гормонов в крови и углубленное обследование на наличие антител (АТ) к островковому аппарату поджелудочной железы, инсулину, ткани щитовидной железы и яичников.

30 женщинам в возрасте до 35 лет, больным СД 1­го типа, отобранным методом случайной выборки, определяли в сыворотке крови содержание антител к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО), аутоантител к цитоплазматическим антигенам b­клеток (ICA) и к инсулину, а также антител к ткани яичников. Аутоантитела к цитоплазматическим антигенам b­клеток определяли методом непрямого иммуноферментного анализа с использованием наборов «Isletest ICA» фирмы Biomerica. Аутоантитела к инсулину определяли методом непрямого иммуноферментного анализа («Elisa test» фирмы Mercodia). Девушкам с впервые выявленным СД 1­го типа (n = 20) и 20 практически здоровым женщинам репродуктивного возраста (контрольная группа) определяли в крови содержание антител к ткани яичников.

Для выявления овариальных антител использовали непрямой твердофазный иммуноферментный анализ (набор «DRG ELISA» фирмы DRG International). Нормой считали концентрацию антител от 0 до 10 U/мл. Значения, превышающие 10 U/мл, считали патологическими и свидетельствующими об иммунологической агрессии к ткани яичников. Статистическую обработку результатов исследования осуществляли на основе принципов доказательной медицины. Использовали методы параметрического и непараметрического анализов. При сравнении двух выборок применяли критерий Стьюдента (t), если имело место так называемое неправильное распределение, то использовали r­критерий для относительных величин, а также критерий хи­квадрат (c2). Различия между выборками считали достоверными при c2 > 3,84 и уровне значимости (a) 85. Для статистической обработки результатов использовали пакет прикладных программ SPSS 7.0 стандартного пакета программ Microsoft Excel 2000.

Результаты исследования и их обсуждение

По данным нашего исследования, среди 111 женщин репродуктивного возраста, больных СД 1­го типа, менструальный цикл был регулярным у 57 (51,4 %) женщин, у 54 (48,7 %) были отмечены те или иные отклонения в ритме или характере менструаций (аменорея, олигоменорея, гиперполименорея, нерегулярные менструации) (рис. 1).

Среди основных нарушений менструального цикла у больных инсулинозависимым СД олигоменорея и гиперполименорея встречались в три раза чаще, чем в популяции здоровых женщин репродуктивного возраста.

В нашем исследовании только 10 % женщин с СД 1­го типа не имели какой­либо гинекологической патологии и указывали на своевременное начало менархе.

У 100 (83,3 %) обследованных были выявлены анамнестически или имеющиеся на момент осмотра гинекологические заболевания, в том числе кандидозный вульвовагинит — 48,3 %, бактериальный вагиноз — 30 %, эктопия шейки матки — 31,7 %, миома матки — 20 %, миома матки в сочетании с аденомиозом — 15,8 %, хронический сальпингооофорит — 21,7 %. Дисфункциональные маточные кровотечения репродуктивного периода диагностированы у 9 (7,5 %), полипы эндометрия — у 7 (5,8 %) обследованных. Невынашивание беременности отмечено у 18 (15 %) пациенток, первичное бесплодие — у 7 (5,8 %) женщин. 7 (5,8 %) обследованных были оперированы в возрасте до 40 лет: по поводу миомы матки — 4 (3,3 %), аденомиоза — 2 (1,7 %) и рецидивирующей гиперплазии эндометрия — 1 (0,8 %). Преждевременная менопауза диагностирована у 2 (1,7 %) женщин.

Тенденция к более частым нарушениям менструального цикла выявлена среди женщин с поздним наступлением первой менструации и ранним дебютом СД 1­го типа.

В нашей стране статистика распространенности различных форм дисфункции яичников (ДЯ) отсутствует. По данным мировой литературы, считается, что интегральный показатель всех форм дисфункции яичников не превышает 7,8 % (C. Hagen, 1999), что существенно ниже полученных нами данных (30 %).

Нарушения менструального цикла были следствием функциональных расстройств у 50 (41,7 %) женщин, больных СД 1­го типа. Наиболее частыми неорганическими причинами нарушения менструальной функции при СД 1­го типа были недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) и ановуляция (рис. 2).

Существенных изменений гормонального статуса у женщин, больных СД 1­го типа с нарушением менструального цикла, выявлено не было.

Гиперпролактинемия наблюдалась у 2 (3,7 %) женщин с длительностью СД 1­го типа 7 и 11 лет и дебютом заболевания в подростковом периоде. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) был незначительно повышен у 20 (37 %) женщин с аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом в анамнезе. Анализируя показатели гормонального статуса женщин, больных СД 1­го типа, имеющих различные нарушения менструальной функции, следует отметить тенденцию к возрастанию концентрации ТТГ и пролактина с увеличением длительности СД 1­го типа при прочих нормальных показателях (табл. 1).

Повышенная концентрация ТТГ и, как следствие, пролактина, вероятнее всего, связана с возрастанием числа ­аутоиммунной патологии щитовидной железы при увеличении длительности диабета.

Интересной особенностью изучаемой группы больных является наличие у значительного числа обследованных женщин в течение жизни такого периода, когда менструальный цикл изменялся постепенно. Известно, что некоторые события (смена климатических поясов, прием гормональных препаратов, роды и пр.) могут приводить к изменению ритма и сценария менструаций при сохранении полноценных овуляции и функции желтого тела (Е.М. Вихляева, 1998; K. Pedersen, 2004). Однако известно и другое. Постепенное изменение характера менструального цикла (обычно — укорочение, а впоследствии — столь же плавное удлинение) является признаком завершения периода стабильного функционирования репродуктивной системы, что обычно наступает после 35 лет. В подобной динамике количественных показателей отражается постепенный переход от преобладающих нормальных циклов к циклам с неполноценной второй фазой, а затем к ановуляции. В нашем исследовании такое изменение менструального цикла зафиксировано начиная с 25­летнего возраста. Иными словами, можно говорить об акселерации старения репродуктивной системы женщин с СД 1­го типа и укорочении периода стабильного ее функционирования, о чем, по нашему мнению, свидетельствует соответствие частоты нарушений менструального цикла у женщин, больных СД 1­го типа, репродуктивного возраста частоте нарушений менструального цикла у здоровых женщин в пременопаузе. Можно полагать, что укорочение периода стабильного функционирования репродуктивной системы может быть связано с энергетическим стрессом, возникающим в организме в ответ на снижение уровня глюкозы в тканях, диабетическим апоптозом, усиливающим катаболизм во всех клетках организма. Эти факторы приводят к нарушениям на всех уровнях регуляции гипоталамус­гипофиз­яичниковой системы на фоне системного аутоиммунного поражения. Учитывая полученные нами данные об укорочении периода стабильного функционирования репродуктивной системы, акселерации процессов ее старения у женщин, больных СД 1­го типа, а также принимая во внимание критический срок формирования стойких нарушений менструального цикла и увеличения числа микрососудистых осложнений при длительности СД 1­го типа более 5 лет, мы считаем, что оптимальным сроком планирования беременности для этой группы женщин является ранний репродуктивный возраст (от 18 до 23 лет) при обязательном условии компенсации СД 1­го типа более 3 месяцев.

Наиболее часто нарушения менструального цикла наблюдаются у женщин с дебютом СД 1­го типа в детском возрасте и в периоде полового созревания (рис. 3).

В нашей работе была выявлена выраженная зависимость нарушений менструального цикла от времени дебюта СД 1­го типа (c2 = 30,8). Известно, что в период становления репродуктивная система наиболее подвержена различным экзо­ и эндогенным воздействиям. Доказано, что повышенный титр антител к любым органам и тканям при СД 1­го типа значительно чаще выявляется в период детства. Вероятнее всего, в этот период времени имеет место образование антител и к тканям половой системы, что, возможно, является одним из основных факторов, приводящих к патологическим изменениям в репродуктивной системе.

Нами выявлена зависимость частоты нарушений менструального цикла от длительности течения СД 1­го типа (c2 = 30,5).

Нарушение метаболического контроля, влияющего на репродуктивную функцию женщин, больных СД 1­го типа, также подтверждается достоверно более высокой частотой расстройств менструального цикла у женщин с тяжелыми формами СД 1­го типа. Показано, что по мере прогрессирования заболевания и усугубления его тяжести частота нарушений менструальной функции возрастает (c2 = 38,7).

Правомочно предположить, что ведущую роль в этом играют комплексные метаболические нарушения, столь характерные для СД 1­го типа. Действительно, при статистическом анализе нами показана достоверная зависимость частоты нарушения менструального цикла от значительного снижения или увеличения массы тела (c2 = 18), степени тяжести заболевания (c2 = 38,7), частоты микроангиопатических осложнений СД 1­го типа (c2 = 32,4), наконец, длительности течения заболевания (c2 = 30,5).

Различные осложнения СД 1­го типа были выявлены у 108 (90 %) больных. Преобладали микроангиопатические осложнения: у 76 (63,3 %) женщин — диабетическая нейропатия, у 73 (60,8 %) — диабетическая ретинопатия, у 52 (43,3 %) — диабетическая нефропатия, у 42 (35 %) — энтеропатия. Наиболее часто микро­ и макрососудистые осложнения СД встречались у женщин с тяжелым течением СД 1­го типа, длительно использующих инсулин в дозе, превышающей 50 ЕД в сутки, с продолжительностью СД более 15 лет и дебютом заболевания в детстве или подростковом периоде.

По данным нашего исследования, с увеличением длительности течения СД 1­го типа число микроангиопатических осложнений возрастало (r = 0,92). Можно предположить, что из­за развивающихся изменений в сосудистом русле нарушается микроциркуляция в сосудах головного мозга, гипоталамуса, гипофиза, что закономерно приводит к снижению выброса Гн­РГ, и, как следствие, продукции ЛГ и ФСГ. Изменение микроциркуляции в печени отражается на синтезе ПССГ, что приводит к комплексным нарушениям на всех уровнях регуляции гипоталамус­гипофиз­яичниковой системы. Выявленная нами зависимость нарушений менструального цикла от наличия микроангио­патических осложнений (c2 = 32,4) еще раз подчеркивает роль метаболических расстройств в генезе нарушений менструальной функции в данной группе больных.

Большая частота (48,7 %) нарушений функции яичников и патологии менструального цикла у женщин, страдающих СД 1­го типа, по сравнению с популяционными данными ожидаема, поскольку при этом заболевании могут иметь место несколько механизмов нарушения репродуктивной регуляции. Наиболее значимым из них является нарушение метаболического контроля, проявляющееся дефицитом или избыточной массой тела. Бесспорность описанного механизма подтверждает, на наш взгляд, прямую корреляцию частоты нарушений менструального цикла от длительности основного заболевания. В то же время при анализе соотношения степени компенсации СД 1­го типа и частоты нарушений менструального цикла зависимость не была обнаружена. Вероятно, этот механизм не является единственным.

В нашем исследовании была выявлена зависимость частоты нарушений в системе репродуктивной регуляции от дозы препаратов инсулина. Женщины, больные СД 1­го типа, использующие инсулин в дозах, превышающих 50 ЕД в сутки, имели выраженные нарушения менструального цикла, проявляющиеся недостаточностью лютеиновой фазы цикла, реже — стойкой ановуляцией. Прием инсулина в дозах, превышающих 50 ЕД в сутки, приводил к нарушениям менструального цикла более чем в 80 % случаев. Правомерно предположить, что нарушение менструального цикла при использовании высоких доз инсулина связано со снижением пороговой чувствительности к регулирующему действию половых стероидов, потенцирующих эффект гонадотропинов, путем повышения чувствительности рецепторов к ЛГ, что, в свою очередь, приводит к усилению андрогеногенеза в тека­ткани и строме яичников, гиперандрогенемии и атрезии фолликулов.

Помимо описанных механизмов, еще одной возможной причиной нарушения менструальной функции при СД 1­го типа является патология щитовидной железы, чаще проявляющаяся первичным гипотиреозом, при котором механизм развития гиперпролактинемии, нарушений фолликулогенеза и овуляции общеизвестны. Кроме того, отмечена тенденция к увеличению частоты аутоиммунного тиреоидита (АИТ), а также повышение концентрации уровня антител к ТГ и ТПО (t = 1,37, при a = 85 % и t = 1,28, при a = 75 % соответственно) с увеличением продолжительности течения СД 1­го типа (c2 = 6,7).

Исходя из полученных данных можно предположить, что преобладание АИТ над другой патологией щитовидной железы у больных СД 1­го типа связано с общностью патогенетических механизмов формирования указанных заболеваний, причиной которых является полигландулярная аутоиммунная агрессия. По данным нашего исследования, АИТ был выявлен у 34 (28,3 %) женщин, что в 3,5 раза чаще, чем в популяции. Взаимосвязь между наличием АИТ и нарушением менструальной функции при СД 1­го типа (c2 = 8,7) еще раз доказывает влияние гипофункции щитовидной железы, связанной с образованием антител к собственной железе, на патологические изменения репродуктивной системы при СД 1­го типа.

Отдельного рассмотрения заслуживает иммунопатологический аспект формирования нарушений менструальной функции при СД 1­го типа. Показатели уровня аутоантител у женщин с впервые выявленным СД 1­го типа колебались от 4,5 до 34,8 U/мл (средний показатель 12,0 ± 6,94 U/мл). Эти данные указывают на возможность развития аутоиммунной агрессии к ткани яичников в самом начале заболевания СД 1­го типа. Подтверждением этого является и тот факт, что при исследовании сыворотки крови на наличие антител к ткани яичников у пациенток с общей длительностью заболевания не более 1 месяца показатели аутоиммунной агрессии значительно превышали таковые у пациенток с длительностью СД 1­го типа от 1 до 2 месяцев (13,5 ± 7,4 U/мл против 7,6 ± 1,8 U/мл соответственно).

Время наблюдения за пациентками с впервые выявленным СД 1­го типа составило 6 месяцев. В течение этого периода у 6 (60 %) женщин с повышенным титром антител к ткани яичника в дебюте заболевания были диагностированы нарушения менструальной функции по типу недостаточности лютеиновой фазы цикла. У больных с длительностью заболевания более 1 года титр антител к ткани яичников не превышал нормативные значения. Вместе с тем детальный анализ анамнестических данных показал, что концентрация антител к ткани яичников достоверно выше у пациенток с нарушением менструальной функции и тяжелым течением диабета. Учитывая полученные данные и то, что в настоящее время нет единых взглядов на патогенез нарушений менструального цикла у женщин, больных СД 1­го типа, мы считаем, что влияние избыточного образования овариальных антител на репродуктивную функцию недооценивать нельзя. Полученные результаты подтверждают наличие аутоиммунной «агрессии» против ткани яичников и их первичного аутоиммунного поражения при СД 1­го типа, что следует рассматривать как один из возможных патогенетических механизмов повреждения стабильного функционирования репродуктивной системы.

Патогенез нарушений менструального цикла женщин, больных СД 1­го типа, представлен на рис. 4.

Наше исследование женщин, больных СД 1­го типа, длящееся более 4 лет, дает основание предложить гинекологический модуль. Он адресован эндокринологам и призван как можно раньше выделить группы больных, нуждающихся в диспансерном наблюдении у гинеколога. По нашему мнению, гинекологический модуль позволяет сформировать группы риска, что, в свою очередь, будет способствовать раннему выявлению различных нарушений менструального цикла, связанных с диабетом. Это позволит не только оптимизировать лечение больных, но и решить ряд репродуктивных проблем, в частности выбрать метод контрацепции или оптимизировать предгравидарную подготовку. Гинекологический модуль должен включать: 1) определение массы тела пациентки; 2) учет доз вводимого инсулина; 3) определение титра АТ к ТГ и ТПО; 4) определение титра антител к ткани яичников (в дебюте СД 1­го типа).

Таким образом, группой риска развития нарушений менструального цикла при СД 1­го типа являются пациентки с дебютом СД 1­го типа в период детства и полового созревания, длительностью заболевания более 10 лет, тяжелым течением СД, использующие высокие дозы экзогенных инсулинов, а также больные с сочетанной патологией щитовидной железы и повышенным титром антител к ткани яичников в дебюте СД 1­го типа. Поэтому при формировании диспансерных групп следует учитывать возраст дебюта СД 1­го типа, дозы экзогенного инсулина, наличие или отсутствие микроангиопатических осложнений, а также предшествующие репродуктивные аномалии. Первую группу составляют женщины с дебютом СД в детстве или подростковом периоде, использующие инсулин в дозах, превышающих 50 ЕД в сутки, наличием микрососудистых нарушений. Вероятность развития дисфункции яичников в данной группе составляет 78 %. Периодичность наблюдения пациенток у гинеколога — 1 раз в полгода. Вторую группу составляют пациентки со среднетяжелым течением СД 1­го типа, использующие инсулин в дозе от 30 до 50 ЕД в сутки, дебютом заболевания в возрасте от 10 до 20 лет. Вероятность развития дисфункции яичников составляет 52 %. Периодичность наблюдения у гинеколога — 1 раз в год. Оптимальный срок планирования беременности 18–23 года. Третью группу составляют пациентки с более легким течением СД 1­го типа, использующие инсулин в дозе менее 30 ЕД в сутки, дебютом заболевания в репродуктивном возрасте. Вероятность развития дисфункции яичников составляет 22,5 %. Диспансеризация проводится 1 раз в 2 года.

Гинекологический модуль, предназначенный эндокринологам для диагностики возможных нарушений менструальной функции у женщин с диабетом и своевременного направления пациенток на консультации к гинекологу, должен включать: 1) определение массы тела пациентки; 2) учет доз вводимого инсулина; 3) определение титра АТ к ТГ и ТПО; 4) определение титра антител к ткани яичников (в дебюте СД 1­го типа).

Больным с нарушением менструальной функции необходимо проводить функциональную оценку менструального цикла, включающую в себя ТФД и УЗИ органов малого таза в динамике менструального цикла, а также углубленное гормональное обследование. В дебюте СД 1­го типа целесообразно обследовать в сыворотке крови концентрацию антител к ткани яичников.

Выводы

1. Частота нарушений менструального цикла у больных СД 1­го типа (48,7 %) превышает таковую в популяции женщин детородного возраста. Основными формами нарушений менструального цикла являются олигоопсоменорея (29,7 %) и гиперполименорея (26,1 %). Синдром преждевременного истощения функции яичников выявлен в 3,4 % наблюдений.

2. Структура гинекологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста, больных СД 1­го типа, соответствует таковой в популяции женщин перименопаузального периода, что свидетельствует об укорочении периода стабильного функционирования репродуктивной системы в данной группе больных.

3. Частота нарушений менструального цикла зависит от длительности течения СД 1­го типа (c2 = 30,5), времени его дебюта (c2 = 30,8), доз применяемого инсулина (c2 = 3,9), степени тяжести заболевания (c2 = 38,7), микроангиопатических осложнений диабета (c2 = 32,4).

4. Генез нарушений менструальной функции при СД 1­го типа связан: с метаболическими расстройствами, использованием высоких доз экзогенного инсулина, аутоиммунным тиреоидитом и аутоиммунным оофоритом.

5. Женщины, больные СД 1­го типа, должны рассматриваться гинекологом как отдельная диспансерная группа.