Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

В современной медицине ведущим является нозологический принцип, т.е. выделение отдельных (самостоятельных) нозологических форм болезней на основе общности этиологии, патогенеза, клинических проявлений и исходов. Применение его обеспечивает строгую рубрикацию болезней, лежащих в основе дифференциальной диагностики и унификации терапевтических схем. Важнейшим условием становления нозологического принципа была разработка учения об этиологии, которая происходила совсем не простым путем. Строгая определенность конкретной болезнетворной причины и болезнетворных условий, особенно очевидно проявляющаяся при соматических болезнях, стала существенным компонентом нозологического подхода и эффективного использования этиотропного лечения.

Нозологический подход к диагностике и лечению получил свое первоначальное концептуальное выражение сразу же после анализа успехов, достигнутых медициной в борьбе с инфекционными болезнями: при этом конкретная причина заболевания была решающим аргументом для выделения соответствующей нозологической формы (монокаузализм). Важнейшее значение имеет изучение особенностей патогенеза различных вариантов одной и той же нозологической формы. Установленная схема патогенеза является обязательным условием эффективного применения патогенетической терапии в современной клинике. Решающим критерием выделения нозологической формы является воспроизводимость этиологии, патогенеза и клинической картины соответствующей патологии у разных индивидов. Клиническая значимость и конкретное использование нозологического принципа определяются соотношением устойчивых и вариабельных компонентов этиологии, патогенеза и клинических проявлений. Выделение соответствующих нозологических форм, их диагностика и патогенетическая терапия связаны с доминированием более или менее жестко прогнозируемых признаков, характерных для конкретных вариантов патологии.

В последнее время мы являемся свидетелями расширения наших знаний о заболеваниях щитовидной железы (ЩЖ), включая успехи в области иммуногенетики, иммунологии, физиологии и биохимии, которые нашли применение для лечения больных. Накопление знаний неизбежно приводит к пересмотру существующих взглядов на природу и терапию основных заболеваний ЩЖ.

В практической деятельности врача­эндокринолога нередко встречаются заболевания ЩЖ, которые характеризуются комбинацией клинических проявлений, свойственных нескольким заболеваниям этого органа. При этом оба заболевания в одном органе существуют одновременно, однако в клинической картине, как правило, доминирует одна болезнь [14]. В других случаях клинические проявления отдельных заболеваний у одного и того же больного калейдоскопически сменяют друг друга на протяжении длительного периода наблюдения, т.е. одно заболевание постепенно трансформируется в другое [24; 25; 27].

Если у больного имеется достаточно клинических и серологических признаков, чтобы диагностировать конкретное аутоиммунное заболевание ЩЖ, но вдобавок к этому еще присутствуют симптомы другого заболевания, речь идет о так называемом синдроме перекреста (overlap syndrome). Несмотря на то, что проявления обеих болезней могут наблюдаться одновременно, обычно симптоматика одного заболевания превалирует над симптомами другой болезни. Аутоиммунный синдром перекреста заболеваний ЩЖ — практически неизученная, хотя нередко встречающаяся патология. Оverlap­синдром в литературе определяют как две болезни одного органа, причем оба заболевания могут носить аутоиммунный характер или одно из них может быть вирусным или иного генеза (U. Leischner, 2005).

Аутоиммунные заболевания ЩЖ составляют львиную долю в структуре заболеваний этого органа, и именно они чаще сочетаются в виде синдрома перекреста. Аутоиммунные заболевания эндокринных органов могут быть как органоспецифическими болезнями, так и проявлениями системных заболеваний, т.е. органонеспецифическими заболеваниями с плавным переходом. При органоспецифических аутоиммунных заболеваниях эндокринных органов чаще всего поражаются ЩЖ, островковый аппарат поджелудочной железы и надпочечники. Как правило, аутоиммунный процесс ведет к частичной или полной деструкции эндокринного органа с последующим возникновением секреторной недостаточности. Отмечается четкая корреляция начала заболевания (даже при отсутствии симптоматики) с лимфоцитарной инфильтрацией. В последующем происходит разрушение клеточных структур с фиброзированием и в конечном итоге органной недостаточностью. На этой стадии активного иммунологического процесса довольно часто определяются антитела против определенных антигенов тканей­мишеней [1, 4, 6].

Типы заболеваний ЩЖ

Патогенетические особенности развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ позволяют выделить несколько типов заболеваний этого органа. По ведущему механизму развития аутоиммунную патологию ЩЖ можно разделить на 2 группы:

— заболевания, обусловленные аутоиммунной деструкцией гормонопродуцирующих клеток;

— синдромы нарушения функции, когда аутоиммунный процесс сопровождается стимуляцией или, наоборот, блокадой эндокринной функции.

Аутоиммунные заболевания ЩЖ

Аутоиммунные заболевания ЩЖ представляют собой группу аутоиммунных тиреопатий, патогенетическую основу которых составляет генетически обусловленный дефект иммунной толерантности в отношении антигенов ЩЖ [1, 37]. С одной стороны, антигенная структура ЩЖ включает более 10 специфических антигенов, в то же время антигенный полиморфизм является фактором аутосенсибилизации и аутоагрессии. К настоящему времени клонированы 3 основных органоспецифических антигена: пероксидаза ЩЖ (тиреопероксидаза — ТПО), тиреоглобулин (ТГ) и рецептор к ТТГ, к которым образуются антитела. Важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ могут играть и другие тиреоидные антигены — тиреоидный транспортер йодида, второй коллоидный антиген и антиген, ассоциированный с аутоиммунным поражением ЩЖ.

1. Тиреоглобулин — крупный йодированный белок, состоящий из двух одинаковых мономерных полипептидных цепей, который накапливается в просвете фолликула. Основная функция сводится к запасанию тиреоидных гормонов. Он в норме присутствует в крови в незначительных количествах. Под действием ферментов распадается, высвобождая Т3 и Т4. Антитела к ТГ являются иммуноглобулинами класса G. Установлена их гетерогенность IgG1, IgG2, IgG3, IgG4.

2. Тиреоидная пероксидаза — оказалась идентичной микросомальному антигену и представляет собой гликопротеидный фермент, который играет ключевую роль в биосинтезе тиреоидных гормонов. ТПО катализирует как йодирование, так и конденсацию тирозиновых остатков в ТГ с образованием йодтиронинов Т3 и Т4. Антитела к ТПО (микросомальному антигену), подобно антителам к ТГ, также относятся к классу IgG с соответствующими подклассами. Антитела к ТПО человека поликлональны и выявляются при различных состояниях: от эутиреоза до гипотиреоза и от атрофии ЩЖ до зоба огромных размеров. У некоторых больных обнаруживаются антитела, которые способны связывать как тиреоглобулины, так и ТПО ЩЖ.

3. Рецептор к ТТГ — гликопротеид на поверхности тиреоцитов, являющийся мишенью для аутоантител, обусловливающих развитие диффузного токсического зоба (ДТЗ) и первичного гипотиреоза. ТТГ связывается со своими рецепторами на мембране тиреоидных клеток и активирует сигнальные пути с участием цАМФ. Антитела, которые стимулируют рецептор ТТГ, связываются исключительно с N­концевым фрагментом его молекулы, а те антитела, которые блокируют рецептор, предотвращая его связывание с ТТГ, — исключительно с С­концевым фрагментом, при этом эпитопы для тех и других антител в значительной мере накладываются друг на друга. Опубликованы данные о том, что может существовать и третий вариант связывания антител с рецептором, при котором антитело его связывает без каких­либо функциональных последствий.

Принимая во внимание возможность попеременной продукции различных вариантов антител к рецептору ТТГ — блокирующих и стимулирующих, что у больного может сопровождаться сменой фаз гипо­ и гипертиреоза, становится понятным, что рецептор ТТГ и антитела к нему обладают исключительными и необычными свойствами, изучение которых приблизит нас к выяснению природы аутоиммунных заболеваний ЩЖ вообще и overlap­синдрома в частности.

Причинами развития аутоиммунных процессов при заболеваниях ЩЖ могут быть [34]:

1. Нарушение физиологической изоляции антигенов ЩЖ, по отношению к которым в организме нет иммунологической толерантности. Образующиеся при этом антитела обладают выраженной органной специфичностью.

2. Изменение антигенных свойств ЩЖ в результате повреждения. Особенно часто в этом отношении обсуждается вопрос о роли вирусов.

3. Прием препаратов йода, усиливающих дефект ЩЖ (если таковой имеется), связанный с органификацией йода.

4. Генетическая предрасположенность: сюда в первую очередь относятся изменения в лимфоидной системе. По мнению большинства авторов, генетической предрасположенности принадлежит главная роль в развитии аутоиммунных процессов [29]. Данные популяционных, генетических и иммуногенетических исследований позволяют считать, что в основе аутоиммунных заболеваний ЩЖ большую роль играет биологическая детерминанта, чем социальная. То есть основным этиологическим фактором служит наследственность, в то время как средовые факторы играют второстепенную роль, способствуя реализации генотипа и модулируя аутоиммунный процесс [17]. С точки зрения формальной генетики аутоиммунные заболевания ЩЖ относятся к мультифакториальным заболеваниям. Характерными признаками мультифакториальной патологии являются генетическая гетерогенность и нечеткость нозологических определений, что на практике означает непредсказуемость типа наследуемости, особенностей клинического течения и исхода болезни. Нозологическая неопределенность, присущая аутоиммунным заболеваниям ЩЖ, затрудняет их распознавание и разработку методов лечения.

Современные иммуногенетические исследования подтвердили особую роль главного комплекса гистосо­вместимости (ГКГ) — антигенов ІІ класса в патогенезе аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Антигены ГКГ ответственны не только за предрасположенность к развитию заболеваний, но и за сроки возникновения, характер течения и исход патологического процесса [21]. Получены данные о генетически обусловленной гетерогенности клинических вариантов ДТЗ. Согласно результатам недавнего популяционного исследования, проведенного в Дании с участием 9000 близнецов, от 64 до 90 % риска развития ДТЗ объясняется генетическим риском [17].

Ранние иммунологические и последующие генетические исследования показали устойчивую ассоциацию аллеля DR3 (DRB1*0304) и аллеля DQA1*0501 и ДТЗ. Относительный риск развития ДТЗ за счет ассоциации с ДR3 составляет 2,0–3,5 раза. Согласно анализу сцеплений, область ГКГ определяет до 20 % семейной кластеризации заболевания [29]. Интерес представляет тот факт, что установлена взаимосвязь аутоиммунного тиреоидита (АИТ) с аллелями DR3. Анализ генетического сцепления в 56 семьях с ДТЗ позволил обнаружить три локуса предрасположенности к данной патологии: их обозначили GD1; GD2; GD3. Локусы сцепления и аллельной ассоциации ДТЗ на хромосоме 18q21 частично перекрываются с локусом предрасположенности к сахарному диабету (СД) 1­го типа. Взаимное перекрытие локусов предрасположенности и к ДТЗ, и к СД 1­го типа выявлены на хромосоме Хр11 [17].

Многообразие вариантов клинического течения аутоиммунных заболеваний ЩЖ связано с полиморфизмом генов. Завершение программы «Геном человека» показало, что каждый ген имеет множество вариаций. Полиморфизм генов подразделяют на структурный и функциональный.

Структурный полиморфизм означает изменение последовательности на участках гена, чаще транскрипционных (экзонах), которое приводит к изменению аминокислотной последовательности в синтезируемом белке.

Функциональный полиморфизм — это изменение последовательности чаще в некодирующихся частях гена (интронах), сигнальном пептиде, промоторе, тандемных повторах с изменяющимся числом копий (VNTR), результатом которого является изменение скорости синтеза белка. Полиморфизм, определение вариантов которого основано на названиях рестриктаз, использующихся для его типирования, получил название рестрикционного.

Исходя из вышесказанного, причиной аутоагрессии, а также факторами, определяющими локализацию аутоиммунного процесса, его конкретный механизм, особенности клинической манифестации, исход болезни и ее распространенность в популяции и относительный риск для родственников или носителей определенных генотипов, служат многочисленные условно­патогенные аллели ГКГ или других частей генома. Прежде всего, это подразумевает полиморфизм генетической основы, которую весьма трудно уточнить. Генетические и иммуногенетические исследования позволяют сделать следующие выводы.С генетической и патогенетической позиций аутоиммунные заболевания ЩЖ не являются самостоятельными нозологическими формами. Это синдромы с многообразными причинами и механизмами развития, которые требуют дальнейшего изучения. Типирование ГКГ в качестве инструмента научных исследований и метода диагностики конкретных заболеваний не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. Этот метод позволяет достаточно успешно выявлять (идентифицировать) группы риска и прогнозировать клиническое течение заболевания. Общая иммунологическая основа аутоиммунных заболеваний ЩЖ затрудняет их нозологическую диагностику, тем самым демонстрирует отчетливую тенденцию к взаимотрансформации или последовательному или одновременному развитию у одного и того же больного. Отсюда трудность идентификации аутоиммунных заболеваний ЩЖ. Это является одной из причин того, что до сих пор нет единой общепризнанной классификации заболеваний ЩЖ. В 1997 году R. Volpe предложил классификацию заболеваний ЩЖ:

І. Аутоиммунные заболевания ЩЖ:

1. Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса, Базедова болезнь).

2. Аутоиммунный тиреоидит:

а) тиреоидит Хасимото (микседематозная струма);

б) фиброзный вариант;

в) лимфоцитарный тиреоидит детского и юношеского возраста;

г) послеродовый «немой» тиреоидит;

д) бессимптомный (минимальный) аутоиммунный тиреоидит.

ІІ. Неиммуногенные заболевания ЩЖ со вторичными иммунными реакциями:

1. Подострый тиреоидит Де Кервена.

2. Узловой зоб.

3. Папиллярный рак ЩЖ.

Еще одну классификацию аутоиммунных заболеваний ЩЖ предложили Davis и соавт. (1993). Эта классификация носит прагматическую направленность в отличие от этиопатогенетической

классификации R. Volpe (1997) и демонстрирует многовариантность течения ДТЗ и шаткость нозологического подхода при диагностике аутоиммунных заболеваний ЩЖ.

1. Аутоиммунный тиреоидит 1­го типа.

2. Аутоиммунный тиреоидит 2­го типа:

— транзиторный тиреоидит;

— с зобом (болезнь Хасимото);

— без зоба (атрофический тиреоидит).

3. Болезнь Грейвса (3­го типа):

А. Гипертиреоидная болезнь Грейвса.

Б. Эутиреоидная болезнь Грейвса.

В. Гипотиреоидная болезнь Грейвса.

Весьма интересная, с практической направленностью классификация исключительно АИТ предложена Г.С. Зефировой (1999). В классификации выделяется АИТ как самостоятельная нозоформа и вариант течения в сочетании с другими заболеваниями (оverlap­синдром), хотя этот термин не используется.

І. По функциональному состоянию:

1. Гипотиреоз.

2. Эутиреоз.

3. Тиреотоксикоз.

ІІ. По размеру щитовидной железы:

1. Гипертрофическая форма.

2. Атрофическая форма.

ІІІ. По нозологическому признаку:

1. АИТ как самостоятельное заболевание.

2. АИТ как сочетание с другой тиреоидной патологией (подострым тиреоидитом, узловым зобом, эндокринной офтальмопатией).

3. АИТ как компонент аутоиммунного полигландулярного синдрома.

В 1997 году R. Volpe предложена клонально­селекционная гипотеза развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ, разработанная на основе клонально­селекционной концепции Бернета (1959). Суть ее заключается в следующем. У здоровых людей размножению запрещенных клонов Т­лимфоцитов препятствует система иммунологического надзора в виде Т­супрессоров. При аутоиммунных заболеваниях ЩЖ отмечается частичный генетический дефект иммунологического надзора, выражающийся в том, что запрещенные клоны тимусзависимых лимфоцитов, направленные против тиреоцитов, беспрепятственно развиваются и вступают в реакцию «антиген — антитело», вызывая деструкцию фолликулярного эпителия. Генетический дефект Т­супрессоров проявляется под воздействием факторов окружающей среды и сопровождается размножением запрещенного клона Т­лимфоцитов с последующим их контактом с антигенами ЩЖ и передачей информации В­лимфоцитам и плазматическим клеткам. Последние продуцируют органоспецифические антитела, которые, кооперируясь с Т­киллерами на поверхности клеток фолликулярного эпителия, оказывают цитотоксическое влияние на них, вызывая их деструкцию. При органоспецифических аутоиммунных заболеваниях эндокринных желез (ДТЗ, АИТ, СД 1­го типа) отмечается дефицит Т­супрессоров. В результате воздействия провоцирующих внешних факторов супрессия Т­лимфоцитов ослабляется в такой степени, что они в присутствии антигена и антигенпрезентирующих клеток выходят из­под контроля и активируются. При ДТЗ в результате потери иммунологического контроля за выработкой запрещенных клонов Т­лимфоцитов синтезируются тиреоидстимулирующие антитела (ТСА), которые относятся к группе иммуноглобулинов. ТСА, воздействуя на рецепторы ТТГ, вызывают гиперпродукцию тиреоидных гормонов, при этом биосинтез последних контролируется не ТТГ, а ТСА. Помимо ТСА в сыворотке крови больных ДТЗ определяются антитела, оказывающие трофическое влияние на ЩЖ, что способствует развитию зоба, и при этом оставляют интактным синтез тиреоидных гормонов. Имеется еще и третий вид антител, так называемые антиидиотические антитела, которые вырабатываются в ответ на наличие ТСА [1]. Они модулируют степень выраженности тиреотоксикоза при этом заболевании. В сыворотке крови больных ДТЗ выявляют также антитела, угнетающие связывание ТТГ с рецептором. Гетерогенность антител к различным клеточным компонентам ЩЖ объясняется не только многообразием агентов, принимающих участие в экспрессии антигенов ГКГ локуса Д, но и гетерогенностью активированных Т­лимфоцитов. Если при ДТЗ клоны Т­лимфоцитов преимущественно представлены хелперами­индукторами, то при АИТ — цитотоксическими лимфоцитами. Т­хелперы воздействуют соответствующим образом на В­лимфоциты, которые превращаются в плазматические клетки и образуют антитела. Среди Т­лимфоцитов, осуществляющих клеточные реакции иммунитета, различают 3 субпопуляции:

1. Т­лимфоциты­киллеры являются основными эффекторами иммунитета. Они разрушают несингенные клетки­мишени различной природы и обеспечивают генетическое постоянство внутренней среды организма, защищая его от новообразований, аутоиммунных заболеваний и чужеродных белков.

2. Т­лимфоциты­хелперы взаимодействуют с В­лимфоцитами и являются важной составной частью координирующей системы, без которой невозможна трансформация В­клеток в плазматические с последующим синтезом антител.

3. Т­лимфоциты­супрессоры осуществляют контроль за величиной клона антителопродуцирующих клеток, за длительностью синтеза антител, обеспечивают развитие толерантности. Многие авторы называют эту функцию иммунологическим контролем: Т­супрессоры подавляют «запрещенные» клоны лимфоцитов.

В соответствии со всеми классификациями к аутоиммунным заболеваниям ЩЖ относят ДТЗ и АИТ, дифференциальная диагностика которых в ряде случав представляет существенные трудности. В целом при обоих этих состояниях обнаружены однонаправленные сдвиги:

— снижение числа общих Т­лимфоцитов и Т­супрессоров;

— повышение числа активированных Т­лимфоцитов;

— увеличение хелперно­супрессорного соотношения.

При ДТЗ наблюдается снижение числа общих Т­лимфоцитов и Т­супрессоров и повышение количества активированных Т­лимфоцитов, а также В­лимфоцитов. При АИТ гораздо реже, чем в гипертиреоидной стадии ДТЗ, обнаруживают снижение числа общих Т­лимфоцитов и В­лимфоцитов. Гипертиреоидное состояние при АИТ, подобно ДТЗ, характеризуется снижением общих Т­лимфоцитов. Количественное определение субпопуляций различных иммунокомпетентных

клеток может указывать лишь на изменение иммунного статуса, но не позволяет с определенностью провести дифференциальную диагностику между различными аутоиммунными процессами тиреоидной патологии. Результат большинства соответствующих исследований сводится к повышению хелперно­супрессорного соотношения при ДТЗ и АИТ, а это должно быть характерно для любой гиперергической иммунной реакции. Исключение может составить лишь одна из субпопуляций лимфоцитов — киллеры, повышение числа которых наблюдается при АИТ и снижение — при ДТЗ [4].

Однако число киллеров может вообще не отражать их активность. Неспецифичность изменений количественных показателей клеточного иммунитета при ДТЗ и АИТ, их однонаправленность свидетельствуют об унитарном процессе с некоторыми вариациями. При АИТ, как и при ДТЗ, трудно говорить о сенсибилизации лимфоцитов к какому­либо одному из множества тиреоидных антигенов, хотя факт органоспецифической их сенсибилизации не вызывает сомнений. В этом отношении не удается установить разницу между АИТ и ДТЗ. Перечисленные количественные характеристики субпопуляций лимфоцитов не имеют дифференциально­диагностического значения. Будучи генетически обусловленными, эти сдвиги не зависят от тиреоидного статуса, характера терапии и т.д., но приобретают особое значение при формировании групп риска.

Аутоиммунный тиреоидит

Гистологические критерии АИТ

Между всеми вариантами тиреоидита, по­видимому, существуют какие­то генетические и/или патогенетические различия. Однако у них много общего, что позволяет объединять их под одним названием «АИТ». Большинство специалистов в области тиреоидологии считают, что обязательным признаком АИТ является лимфоцитарная инфильтрация ткани ЩЖ. Для обоснованного диагноза должна быть отчетлива очаговая или диффузная лимфоцитарная инфильтрация. В зависимости от характеристики интенсивности лимфоцитарной инфильтрации некоторые авторы выделяют следующие гистологические варианты АИТ [24]:

1. Классический лимфоцитарный тиреоидит — с обильной диффузной или очаговой инфильтрацией лимфоцитами, со множеством своеобразных герминативных центров из клеток Ашкинази, макрофагов и фибробластов.

2. Лимфоматозный тиреоидит — с менее выраженной лимфоцитарной инфильтрацией преимущественно зрелыми лимфоцитами. Отмечается трансформация лимфоцитов в плазматические клетки и отчетливый трабекулярный фиброз, что придает ткани ЩЖ дольчатое строение.

3. Атрофический (фиброзный) АИТ. Характеризуется резким фиброзом трабекул, стромы при относительно небольшой лимфоцитарной инфильтрации.

Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса)

Многие иммунологические и гистологические аспекты ДТЗ сходны с таковыми при классическом АИТ, и эти заболевания нередко встречаются в одной и той же семье. Имеется ряд описаний монозиготных близнецов, один из которых страдает ДТЗ, а другой — АИТ. Более того, оба процесса могут развиваться в одной и той же железе [13, 37]. Клинические проявления в таких случаях зависят от преобладания того или иного из этих процессов. Лимфоидная инфильтрация ЩЖ так же, как и при АИТ, — одна из характерных особенностей морфологической картины нелеченого ДТЗ (D. Doniach, 1978). Лимфоидная инфильтрация ЩЖ у больных ДТЗ может быть диффузной или очаговой, что значительно затрудняет возможность ее выявления путем пункционной биопсии или гистологического исследования. Когда лимфоидная инфильтрация достигает степени с формированием крупных лимфоидных фолликулов, то говорят о хасимотизации процесса ДТЗ (о ДТЗ с сопутствующим АИТ). Хасимотизация ДТЗ обусловливает спонтанное исчезновение тиреотоксикоза (спонтанное излечение от ДТЗ), причем у некоторых больных в дальнейшем даже развивается гипотиреоз. Последний регистрируется у 15 % больных ДТЗ без всякого лечения [21]. Это происходит за счет нарастания сопутствующего тиреоидита [18, 19]. Наличие выраженной лимфоидной инфильтрации ЩЖ у больных ДТЗ является, вероятно, благоприятным в отношении рецидива прогностическим признаком. Многие исследования не выявили лимфоидной инфильтрации ни у одного больного с рецидивом ДТЗ [30]. Кроме того, подчеркивалось, что больные ДТЗ, у которых пункция ЩЖ обнаруживала лимфоидную инфильтрацию, не склонны к рецидивированию после лечения тиреостатиками. Особенно часто при ДТЗ возникают так называемые фокальные тиреоидиты, которые, можно сказать, являются неотъемлемой частью этого заболевания. Они проявляются образованием в ЩЖ круглоклеточных инфильтратов и протекают так же, как и АИТ с образованием антител. Уровень содержания антител не достигает таких величин, как при тиреоидите Хасимото, так как клеточная инфильтрация является незначительной. Поэтому фокальные тиреоидиты — одна из разновидностей аутоиммунных тиреоидитов с незначительной клинической симптоматикой, которые, вероятно, являются причиной спонтанной ремиссии ДТЗ (процесс самоизлечения). Фокальные тиреоидиты нередко встречаются и при других заболеваниях ЩЖ — раке ЩЖ, ДТЗ и особенно у женщин после наступления климакса, которые клинически не проявляются, хотя лабораторно обнаруживают наличие антител [5]. Возникновение ДТЗ и сопутствующего АИТ в случае overlap­синдрома можно представить следующим образом (рис. 1).

У человека клетки ЩЖ при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ сами по себе нормальны и признаки их генетических нарушений отсутствуют.

В литературе нет убедительных данных об иммунологически значимых изменениях тиреоидных антигенов при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ. Тиреоидная клетка является пассивным объектом иммунологической атаки, оставаясь внутренне нормальной.

Т. Wilkin (1991) считает, что аутоиммунную агрессию следует рассматривать как физиологическую реакцию нормальной иммунной системы на аутоантигены, высвобождающиеся при воздействии какого­либо триггерного фактора — вирусного воспаления, или на какой­то другой антиген, экспрессируемый тканью­мишенью. По данным М.Э. Фисфален и Л. Дe Грут (2003), триггерными факторами активации Т­клеток при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ могут быть следующие агенты (рис. 2).

При вирусных заболеваниях АИЗ развиваются лишь в очень редких случаях. Для того чтобы это произошло, необходимы нарушения в самой иммунной системе. Чрезмерная презентация антигена недостаточна для возникновения аутоиммунного заболевания ЩЖ. Они развиваются вследствие первичных нарушений иммунорегуляции. Дисфункция органа является результатом атаки недостаточно супрессированных антигенспецифических лимфоцитов, направленной против антигенов определенных клеток­мишеней.

Последовательность развития аутоиммунной болезни следующая. В результате нарушения иммунологического надзора, связанного с дефицитом Т­супрессоров, происходит размножение запрещенных клонов лимфоцитов, которые, с одной стороны, при значительной продукции ТСА приводят к развитию ДТЗ с более или менее выраженным развитием вначале фокального АИТ, с другой — преимущественное образование антител против антигенов ЩЖ способствует развитию АИТ. Приведенная схема довольно четко объясняет не только механизм одновременного наличия ДТЗ и АИТ, но и позволяет понять те наблюдения, когда один из монозиготных близнецов страдает ДТЗ, а в то же время другой заболевает АИТ. Это явление можно квалифицировать как факт иммуногенетической дивергенции, т.е. расщепление нозологических форм. Достоверно установлено, что ДТЗ и АИТ влияют друг на друга, однако до сих пор не установлено, насколько АИТ модифицирует течение ДТЗ. Следовательно, как видно из вышеприведенной схемы, аутоиммунный синдром перекреста при заболеваниях ЩЖ представляет собой пример иммунологической конвергенции — сочетание (слияние) отдельных нозологических форм.

Таким образом, прогноз ДТЗ зависит от степени лимфоидной инфильтрации ЩЖ (что раньше называлось хасимотизацией процесса). Показателем степени этого процесса еще является титр антител к ТГ и микросомальной фракции (Yoshidа и соавт., 1978). Высокий титр антител всегда свидетельствует о наличии выраженной лимфоидной инфильтрации у больных ДТЗ, что подтверждает их прогностическое значение. Некоторые авторы полагают, что больных ДТЗ при наличии высокого титра антител не следует оперировать, а следует лечить консервативно, чтобы избежать весьма вероятного быстрого развития гипотиреоза. Клинический опыт свидетельствует, что такие больные не склонны к рецидивированию ДТЗ после отмены антитиреоидных препаратов.

Интерес представляет вопрос о влиянии субтотальной резекции ЩЖ на течение ДТЗ. Уже в 60–70­е гг. прошлого века многочисленными исследованиями установлено, что субтотальная тиреоидэктомия не оказывает существенного влияния на аутоиммунный процесс. Этот вывод достаточно правомерен, основную причину появления соответствующих антител следует усматривать в первичном нарушении иммунного статуса, а не в появлении необычных для него антигенов. Причины заключаются в следующем. В течение долгого времени считалось, что для возникновения аутоиммунного процесса достаточно простого контакта белков ЩЖ с иммунокомпетентными клетками, в результате чего образуются органоспецифические аутоантитела, вызывающие повреждения ЩЖ. Однако, как показывают клинические наблюдения, кратковременное поступление в кровь тиреоидных антигенов при оперативных вмешательствах, кровоизлияниях в ЩЖ, подостром тиреоидите, некрозах обычно не приводит к развитию АИТ. Проблема оказалась более сложной, чем казалось на первый взгляд. Для АИТ характерно наличие высокого титра антител, однако патологические изменения в ЩЖ неизменно связаны с инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками. Следовательно, оперативное вмешательство само по себе не является фактором, способствующим возникновению стойкой аутоиммунной реакции. Послеоперационная динамика титров антител может быть связана с транзиторным изменением после операции количества антигена. Хирургическое лечение заболеваний ЩЖ не устраняет аутоиммунных нарушений и ведет к преходящему изменению количества антигена и титра антител.

То же касается иммунологических сдвигов при подостром тиреоидите Де Кервена. Однако большинство авторов считает эти нарушения вторичными и не имеющими большого значения в патогенезе. Сочетание ДТЗ и АИТ является закономерным явлением. Другой вопрос — о степени выраженности того или иного процесса и соответственно превалировании клинической симптоматики одного из этих заболеваний. По­видимому, хаситоксикоз в его изначальном понимании (т.е. лимфоидная инфильтрация ЩЖ) — один из закономерных возможных вариантов морфологической эволюции (исхода) ДТЗ.

Требует уточнения само понятие «хаситоксикоз», которое в последнее время изменилось. Довольно долго под термином «хаситоксикоз» изначально подразумевали форму ДТЗ с выраженной лимфоидной инфильтрацией, затем — периоды тиреотоксикоза у больных АИТ, позже — сочетание у одного и того же больного морфологических признаков ДТЗ и АИТ (overlap­синдром). И в последнее время — волнообразное течение АИТ со сменами периодов гипо­ и тиреотоксикоза. В сущности, все состояния, которые обозначались раньше и сейчас термином «хаситоксикоз», полностью соответствуют понятию «аутоиммунный синдром перекреста» при заболеваниях ЩЖ. У некоторой части больных АИТ в дебюте возможно наличие тиреотоксикоза, который некоторые авторы связывают с процессом деструкции ткани ЩЖ вследствие аутоагрессии и поступлением в кровь большого количества ранее синтезированных гормонов [9, 11]. Однако при АИТ не бывает такого масштабного одномоментного разрушения ткани ЩЖ, которое способствовало бы, как при подостром тиреоидите, выбросу значительного количества гормонов в течение довольно длительного времени в кровь. Вероятно, возможной причиной преходящего тиреотоксикоза может быть наличие антител, стимулирующих продукцию тиреоидных гормонов. Однако в дальнейшем в связи с деструкцией ткани ЩЖ и соответственно количества функционирующией активной ткани ЩЖ значение этих антител постоянно ослабевает.

Как и другие аутоиммунные заболевания, ДТЗ и АИТ имеют волнообразное течение с фазами ремиссии и обострения. При ДТЗ в ЩЖ обнаруживается поликлональный Т­клеточный ответ, причем речь идет о гетерогенности как Т­клеток, так и аутоантигенов. До 80 % больных ДТЗ имеют антитела, которые реагируют с ТПО, в несколько меньшем проценте встречаются антитела к ТГ. Сам тиреоцит может вносить прямой вклад в прогрессирование аутоиммунного процесса. Индивидуальные особенности регуляции этих процессов являются как минимум одной из детерминант различного клинического течения ДТЗ, в частности, его тяжести, размера зоба и прогноза тиреостатической терапии. Принимая во внимание возможность попеременной продукции различных вариантов антител к рецептору ТТГ­блокирующих и стимулирующих, что у больного может сопровождаться сменой гипо­ и гипертиреоза, становится понятным, что рецептор ТТГ и антитела к нему обладают исключительными и необычными свойствами, изучение которых приблизит нас к выяснению патогенеза ДТЗ [33, 36]. Имеются сообщения о том, что даже при длительно существующем гипотиреозе функция ЩЖ может спонтанно нормализоваться [24]. Подобное изменение функционального состояния ЩЖ можно объяснить появлением ранее отсутствующих тиреостимулирующих антител. Другая версия заключается в том, что изначально имеющиеся блокирующие антитела к рецептору ТТГ меняют свой характер (происходит спонтанная реверсия) — точку приложения на рецепторе ТТГ, становясь стимулирующими антителами. Кроме того, продукция антител может носить временный характер. В этом случае секреция гормонов ЩЖ у больных может возвращаться к норме. Больные с таким волнообразным течением заболевания являются наиболее сложной группой, т.к. требуют постоянного контроля и изменения тактики лечения.

Эндокринная офтальмопатия и аутоиммунные заболевания щитовидной железы

Аутоиммунные заболевания ЩЖ (ДТЗ и АИТ) и эндокринная офтальмопатия (ЭО) могут наблюдаться в отдельности или в любом сочетании, и их изучение представляет интерес с точки зрения overlap­синдрома. В зарубежной литературе ЭО носит название «офтальмопатия Грейвса». Известно, что ЭО может развиться до появления тиреотоксикоза, одновременно с ним и во время лечения [2, 3]. Около 40 % больных с ДТЗ не имеют проявлений ЭО. Описаны случаи ее появления при АИТ, а также у больных без признаков какого­либо заболевания ЩЖ, клинических или лабораторных, т.е. на фоне эутиреоза [7, 9]. В последнем случае она получила название эутиреоидной болезни Грейвса. В настоящее время имеются убедительные доказательства аутоиммунной природы ЭО [15, 28]. Наиболее важным, исходя из принципа сходства, является, очевидно, что природа ЭО и аутоиммунных заболеваний ЩЖ одинакова. Авторы ряда работ пытаются объяснить взаимосвязь между патологией ЩЖ и ЭО. D. Weightmann и соавт. (1989) показали, что мышцы глазных яблок имеют сродство к ТГ и к иммунным комплексам «ТГ — антитело». По их данным, существуют лимфатические связи между ЩЖ и ретробульбарной областью. На основании этого авторы постулировали, что транспорт по лимфатической системе тиреоидных антител, комплексов «антиген — антитело», иммунокомпетентных клеток к ретробульбарному пространству ведет к развитию ЭО. Другие работы подчеркивают сродство мышц глазного яблока к комплексу «ТГ — антитиреоглобулин». При ДТЗ и ЭО в иммунный процесс вовлекаются разные популяции лимфоцитов. Из этого следует, что ЭО представляет собой отдельное заболевание, часто сочетающееся с ДТЗ. В фазе развития иммунологических нарушений, несмотря на то, что в основе развития ДТЗ и АИТ лежит органоспецифический ответ, наблюдается также поликлональная активация иммунной системы, сопровождающаяся образованием антител к клеткам и структурам, не имеющим прямого отношения к ТГ, ТПО, b­клеткам поджелудочной железы, клеткам гипофиза и ретробульбарным клеткам [21]. Это хорошо отражает схема патогенеза аутоиммунных заболеваний ЩЖ, предложенная L. De Groot и соавт. (1989) (табл. 1).

Сходные иммунологические нарушения наблюдаются и при других аутоиммунных эндокринопатиях (например, СД 1­го типа).

Гистологические исследования нарушений при ЭО показали наличие инфильтрации ретробульбарных мышц с герминативными центрами, хотя не обнаружено антител к тканям глаза [15]. В зависимости от того, какой тип изменений обнаруживается в острой фазе болезни, различают [2]:

— ЭО с поражением преимущественно глазодвигательных мышц;

— ЭО с поражением клетчатки;

— ЭО смешанного генеза.

Если патогенетические механизмы развития ДТЗ и ЭО являются аутоиммунными, возникает вопрос: что лежит в их основе? Прежде всего наследственная предрасположенность. Роль наследственности подтверждается такими фактами, как агрегация ДТЗ у родственников, выраженная конкордантность у монозиготных близнецов, высокая частота других семейных органоспецифических аутоиммунных заболеваний. Несмотря на генетическую предрасположенность к ДТЗ, неясно до сих пор, почему фенотипические проявления не наблюдаются у всех восприимчивых особей. Наиболее высокая заболеваемость проявляется в возрасте 30–45 лет.

Представляет интерес вопрос о ведущих причинах аутоиммунного конфликта при ЭО.

На протяжении десятилетий медицинская статистика накопила данные, свидетельствующие о том, что первая манифестация многих аутоиммунных заболеваний эндокринной системы, и в том числе ЩЖ, происходит после ряда вирусных, микробных и паразитарных инфекций. В ретробульбарной и тиреоидной ткани больных с офтальмопатией найдены IgM и IgA, реагирующие с антигенами Yersinia enterolitika [14]. Кроме того, эти суперантигены индуцируют и экспрессию молекул ГКГ ІІ класса на ретробульбарных фибробластах. Антигены к некоторым микробным антигенам, например Yersinia enterolitika, перекрестно реагируют с тиреоидными антигенами, что может свидетельствовать о связи ДТЗ с этим энтеропатогенным агентом. Эндогенные суперантигены кодируются ретровирусами, а экзогенные представлены разнообразными белками бактериального и вирусного происхождения.

Детальный анализ этих причинно­следственных отношений привел к проблеме так называемой молекулярной мимикрии возбудителя инфекций. Диверсия возбудителя осуществляется под камуфляжем структур, химически родственных антигенам тех или иных экзокринных желез. Это общебиологическое явление оказалось особенно характерным в патогенезе СД 1­го типа. То же может иметь место и при ДТЗ с ЭО. Общие антигенные детерминанты возбудителя и тиреоцитов, ретробульбарной клетчатки, глазодвигательных мышц после инфекционного эпизода оставляют пролонгированный аутоиммунный конфликт. Следовательно, манифестацию ЭО в сочетании с заболеванием ЩЖ можно связать с развитием аутоиммунного ответа на эпитопы микроорганизмов и перекрестных реакций со сходными эпитопами тканей ЩЖ, ретробульбарной клетчатки, глазодвигательных мышц (рис. 3). Эпитопы — часть антигена, взаимодействующая с антителами.

На рис. 4 представлены взаимоотношения между ДТЗ, АИТ и ЭО.

Возможен и иной механизм участия бактериальной и вирусной инфекции в возникновении ЭО [9, 15, 35]. Под действием триггерных механизмов (бактериальная и вирусная инфекции, токсины, курение, радиация) у генетически предрасположенных лиц на мембранах глазодвигательных мышц и других тканей орбиты происходит усиление экспрессии аутоантигенов. Имеющийся дефект Т­супрессоров способствует выживанию и размножению Т­хелперов, направленных против аутоантигенов ЩЖ и тканей орбиты. Дефект иммунологического надзора усугубляется при тиреотоксикозе. В ответ на появление аутоантигенов Т­лимфоциты и макрофаги инфильтрируют мышцы орбиты, высвобождая цитокины. Последние стимулируют пролиферацию фибробластов ретробульбарного интерстиция, выработку гликозаминогликанов и коллагена.

Практически одновременное развитие тиреотоксикоза и офтальмопатии у большинства больных может свидетельствовать в пользу единых иммунологических механизмов. Перекрестным реагированием тиреоидных антител с мышцами орбиты можно объяснить корреляцию между тяжестью тиреотоксикоза и поражения глаз. В настоящее время связь ЭО с патологией ЩЖ объясняется не столько значимостью комплексов, содержащих дериваты ТТГ и антитела к ТГ, столько наличием цитотоксических антител, дающих перекрестную реакцию с поверхностным антигеном мышц глаза и клеток ЩЖ [17, 28]. Антитела были обнаружены у 60 % лиц, страдающих ДТЗ и ЭО, и у 80 % лиц с ЭО, протекающей на фоне АИТ [33]. При обследовании лиц только с патологией ЩЖ без ЭО титры цитотоксичесих антител были низкими. Вероятно, существует поверхностный антиген, имеющий общий эпитоп с антигенами глазодвигательных мыщц. У лиц с генетической склонностью к заболеванию рецепторы ТТГ экспрессируются на жировых клетках, включая и те, что находятся в орбите. При наличии аутоиммунной реакции образовавшиеся антитела к рецептору тиреоцитов могут реагировать с ТТГ­рецепторами жировой ткани орбиты [35]. В результате развивается воспалительный процесс, который сопровождается поступлением в ретробульбарную область мононуклеарных клеток, в том числе аутореактивных В­лимфоци­ тов. Таким образом, патогенетические факторы ЭО множественные и имеют отношение ко всей группе аутоиммунных заболеваний ЩЖ — ДТЗ и АИТ. Каждое из заболеваний может проявляться не только самостоятельно, но и в паре или триадой, чем и объясняется различное состояние функции ЩЖ при ее аутоиммунных нарушениях.

Клиническая манифестация поражений ЩЖ и орбиты, т.е. фенотипические проявления, особенности его течения, темпа прогрессирования зависят от иммуногенетической структуры синдрома. Если преобладает продукция ТСА, то развивается гипертрофическая форма АИТ, и напротив, преобладание антител, блокирующих ТТГ­рецепторы, приводит к возникновению атрофического варианта заболевания. В ряде случаев дебют АИТ может протекать с признаками гиперфункции ЩЖ. При этом особую актуальность приобретает вопрос дифференциальной диагностики между началом ДТЗ и АИТ или сочетанием этих заболеваний, т.е. overlap­синдрома или конверсии одного заболевания в другое. Эти трудности дифференциальной диагностики ДТЗ и АИТ на ранних стадиях могут сохраняться до тех пор, пока болезнь не завершится тем или иным исходом.

Выводы

АИТ и ДТЗ рассматриваются как самостоятельные нозологические единицы. Вместе с тем существуют варианты течения заболеваний, при которых одновременно присутствуют признаки как АИТ, так и ДТЗ, что в известной степени стирает границы между этими аутоиммунными поражениями ЩЖ. У этой категории больных наряду с клиническими и/или гистологическими особенностями, характерными для АИТ, выявляются признаки, свойственные ДТЗ. По патогенезу между этими заболеваниями больше сходства, чем различий. Логика рассуждений и фактические данные приводят к необходимости выделения так называемого overlap­синдрома (синдрома перекреста). Больные с синдромом перекреста имеют крайне пеструю клиническую, биологическую и серологическую картину.

Развитие аутоиммунного синдрома перекреста при заболеваниях ЩЖ, вероятно, связано с общей иммунологической основой, одним из компонентов является главный комплекс гистосовместимости. Выделение overlap­синдрома важно для практического врача не только с целью правильной постановки и формулировки диагноза, но и для выработки наиболее рациональной терапевтической тактики.