Международный эндокринологический журнал 3 (27) 2010

Введение

В настоящее время ожирение является одним из самых распространенных, глобальных заболеваний: в странах Западной Европы до 20 % мужчин и 25 % женщин имеют избыточную массу тела или ожирение, в США в 1999 г. 61 % взрослых американцев имели избыточную массу тела, из них более четверти (26 %) страдали ожирением [1]. При этом частота ожирения неуклонно растет [2]. По сообщениям экспертов ВОЗ, от связанных с ожирением заболеваний только в Европе ежегодно умирает 320 тысяч человек. Смертность среди больных с морбидным ожирением в возрасте 25–30 лет в 12 раз выше, чем у людей с нормальной массой тела [3]. Распространенность детского ожирения в индустриальных странах возросла в 3 раза за последние 20 лет. В настоящее время в развитых странах мира до 25 % подростков имеют избыточную массу тела, а 15 % страдают ожирением, темпы ежегодного роста заболеваемости увеличились с 0,2 % в 1970 г. до 2 % в 2000 г. Хотя широкомасштабные эпидемиологические работы в Российской Федерации еще не проводились, по предварительным данным, в настоящее время в России не менее 30 % трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25 % — ожирение. По данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, в России среди подростков в возрасте 12–17 лет избыточную массу тела имеют 11,8 %, из них ожирением страдают 2,3 %.

Ожирение с манифестацией в подростковом периоде зачастую сопровождается характерным симптомокомплексом, включающим кожно­трофические нарушения (стрии растяжения), высокорослость, артериальную гипертензию (АГ) и нарушение полового развития. В отечественной научной литературе эта форма подросткового ожирения в ряде случаев рассматривается в рамках отдельной нозологии и наиболее часто описывается под терминами «пубертатно­юношеский диспитуитаризм» (ПЮД) или «гипоталамический синдром пубертатного периода» [4]. Исходно основная идея выделения ПЮД в отдельную нозологию состояла в отличии данного симптомокомплекса от синдрома Иценко — Кушинга. Позже стало обсуждаться отличие ПЮД от экзогенно­конституционального ожирения.

Цель исследования — проведение сравнительной оценки течения экзогенно­конституционального ожирения, дебютировавшего в детском, подростковом и репродуктивном периодах.

Материалы и методы исследования

В структуре исследования выделены 3 части, в которые были включены следующие группы пациентов (табл. 1).

Первое обследование всех пациентов проводилось в стационаре и включало антропометрические показатели (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ)), измерение артериального давления, исследование основных показателей углеводного (глюкоза плазмы натощак, пероральный глюкозотолерантный тест, иммунореактивный инсулин (ИРИ), расчет индекса НОМА) и жирового обмена (показатели липидного спектра, лептин), гормональное обследование, включавшее определение содержания пролактина, тиреотропного гормона (ТТГ), суточной экскреции свободного кортизола. Повторное обследование (амбулаторное) проводилось пациентам, включенным в третью часть исследования, после окончания лечения орлистатом. Проводились оценка антропометрических показателей (масса тела, ИМТ, ОТ), исследование глюкозы плазмы натощак, ИРИ, показателей липидного спектра, расчет индекса НОМА.

Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) проводился утром на фоне менее чем 3­дневного неограниченного питания (более 150 г углеводов в сутки) и обычной физической активности.

Площадь висцеральной и подкожной жировой ткани в абдоминальной области методом МРТ определялась по методике, предложенной К. van der Kooy и J.C. Seidell (1993). Исследование проводилось на аппарате Magnetom Impact (Siemens, Германия) с напряженностью поля 1,0 Тесла (Т). При площади висцерального жира на уровне IV поясничного позвонка 130 см2 и более пациентов относили к висцеральному типу ожирения.

Статистическая обработка полученных данных была проведена на персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., 2001, США, версия 6,0) и программы Biostatistica 4,03 (S.A. Glantz, McGraw Hill, перевод на русский язык — «Практика», 1998). Cравнение связанных групп по количественным признакам осуществлялось с использованием критерия Вилкоксона (W). Для сравнения более двух независимых выборок использовался тест Крускала — Уоллиса (Н); множественные сравнения между группами проводились с использованием критерия Данна (Q). Для сравнения дихотомических номинальных (категориальных) переменных использовался критерий c2 (хи­квадрат). Если ожидаемое минимальное количество случаев было менее 5, то использовался точный критерий Фишера (Fisher’s Exact test). Анализ связи (корреляции) двух количественных признаков осуществлялся методом ранговой корреляции по Спирмену (r). Данные представлены в виде Me [25; 75] (Me — медиана; 25 и 75 — 1­й и 3­й квартили). Статистически значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В эту часть исследования были включены 80 пациентов в составе 3 групп: 40 пациентов группы ожирения с ПЮД в анамнезе (далее в тексте — группа ПЮД), 20 пациентов группы ожирения с детства и 20 пациентов группы ожирения с дебютом после 20 лет.

Изучаемые группы были сформированы так, что пациенты подгруппы ожирения с детства соответствовали по возрасту группе пациентов с ПЮД в анамнезе (p > 0,05), однако стаж ожирения у них был значительно больше (p < 0,05). В свою очередь, пациенты подгруппы ожирения с дебютом старше 20 лет были старше пациентов группы ПЮД (p < 0,05) при сходной длительности заболевания (p > 0,05). Такое формирование групп позволило оценить влияние подросткового дебюта ожирения на дальнейшее течение заболевания.

Пациенты с пубертатно­юношеским диспитуитаризмом в анамнезе представляли интерес для исследования в связи с тем, что имели резкую прибавку массы тела (дебют ожирения) в подростковом возрасте. Нами была проведена оценка антропометрических данных (рост и масса тела) 50 таких пациентов через 5 и более лет от установления диагноза: 5 пациентов имели нормальную массу тела (10 %), 4 — избыточную массу тела (8 %) и 41 — ожирение различных степеней (82 %).

Поскольку в литературе широко обсуждаются факторы, предрасполагающие к развитию ПЮД, нами была проведена сравнительная оценка анамнестических данных. В группе ПЮД эти данные были получены также у 5 пациентов, которые на момент обследования имели нормальную и избыточную массу тела.

Статистически значимые различия между группами были отмечены только при анализе семейного анамнеза по сахарному диабету: 60 % пациентов группы ПЮД имели близких родственников с сахарным диабетом (СД) 2­го типа, в то время как в группах ожирения с детства и с дебютом после 20 лет число таких пациентов было ниже (р = 0,032). Поскольку отягощенный анамнез по сахарному диабету трактуется как наличие предрасположенности к заболеванию, основным патогенетическим звеном которого является инсулинорезистентность (ИР), можно предположить, что сочетание физиологической ИР подросткового периода и индивидуальной предрасположенности пациента к этому состоянию служит основой для развития яркого симптомокомплекса подросткового ожирения, в том числе формирования стрий.

Большинство пациентов в изучаемых группах имели отягощенную наследственность по избыточному весу: 91 % в группе ПЮД и 85 % в группах ожирения с детства и с дебютом после 20 лет (р = 0,701). Сходные данные были получены и в отношении наследственности по артериальной гипертензии, которая также была отягощена у большинства пациентов (у 80, 75 и 95 % пациентов соответствующих групп) в группах (р = 0,21). При оценке наследственности по ишемической болезни сердца также не было продемонстрировано значимых отличий (р = 0,25). Кроме того, было показано, что масса тела при рождении и возраст менархе у женщин не отличались в изучаемых группах (р = 0,81 и р = 0,26 соответственно).

По данным литературы, ожирение в пубертатном периоде связано в заболеваемостью и смертностью свыше ожидаемой во взрослой жизни (T. Lobstein et al., 2004). В связи с этим в изучаемых группах была проведена оценка сопутствующих ожирению заболеваний. При анализе распространенности артериальной гипертензии было отмечено, что частота ее в группе ПЮД составляла 70 %, в группе ожирения с детства — 40 %, в группе ожирения с дебютом после 20 лет — 50 %. Различия между группами были статистически значимыми за счет более высокой распространенности АГ в группе ПЮД (р = 0,019).

Нарушения менструального цикла также встречались статистически значимо чаще в группе ПЮД (56,5 % пациенток) по сравнению с группой ожирения с детства (26,7 % пациенток) и ожирения с дебютом после 20 лет (16,7 % пациенток) (р = 0,039). При анализе структуры нарушений менструального цикла частота олигоменореи статистически значимо не отличалась в группах (р = 0,68). Аменорея и метроррагии встречались в 17,4 и 4,3 % соответственно только в группе ПЮД. Установленный диагноз синдрома поликистозных яичников, по данным медицинской документации, при обследовании имели 13 % пациенток группы ПЮД и 20 % пациенток группы ожирения с детства, различия не были статистически значимыми (р = 0,651). Нельзя не отметить, что, согласно литературным данным, в основе формирования как АГ, так и нарушений менструального цикла при ожирении лежит ИР.

Специального обследования у мужчин в отношении нарушений в половой сфере не проводилось, однако при опросе 7 из 17 мужчин (41,2 %) в группе ПЮД, 2 из 5 мужчин (40 %) в группе ожирения с детства и 5 из 8 мужчин (62,5 %) в группе ожирения с дебютом после 20 лет предъявляли жалобы на снижение либидо или эректильную дисфункцию. Различия между группами пациентов не были статистически значимыми (р = 0,577).

По данным медицинской документации, представленной пациентами, 20 % пациентов группы ПЮД и 10 % пациентов группы ожирения с детства имели заболевания опорно­двигательного аппарата (р = 0,471), тогда как в группе ожирения с дебютом после 20 лет таких пациентов не было.

Таким образом, пациенты группы ПЮД не только чаще имеют отягощенный анамнез по СД, что можно трактовать как предрасположенность к ИР, но и у них чаще выявляются сопутствующие заболевания, одним из патогенетических звеньев которых также является ИР.

По конечному достигнутому росту пациенты всех групп не отличались (р = 0,394). Пациенты группы ПЮД имели статистически значимо более высокие показатели массы тела и ИМТ, чем пациенты группы ожирения с дебютом после 20 лет (Q = 3,263 и Q = 3,035 соответственно, р < 0,05). При сравнении групп с ПЮД и детским ожирением в анамнезе не было получено статистически значимых различий ни по массе тела (Q = 0,973; р > 0,05), ни по ИМТ (Q = 0,572; р > 0,05).

Эти данные подтвердились и при оценке распределения пациентов по степени ожирения. В группе ПЮД и ожирения с детства отмечалось относительно равномерное распределение пациентов по степени ожирения со значимой долей морбидного ожирения (45 и 35 % соответственно), при этом статистически значимых различий между группами отмечено не было (р >0,05). В группе ожирения с дебютом после 20 лет статистически значимо чаще встречалась I степень ожирения (в сравнении с группами ПЮД и ожирения с детства) и статистически значимо реже III степень ожирения (в сравнении с группой ПЮД).

Все пациенты группы ПЮД имели окружность талии выше нормы, при этом у всех женщин и у 94 % (у 16 из 17) мужчин это соответствовало высокому риску развития осложнений ожирения. В группах ожирения с детства и с дебютом после 20 лет все пациенты также имели окружность талии выше нормы, соответствующую высокому риску развития осложнений ожирения. Несмотря на то что медиана окружности талии в группе ожирения с дебютом после 20 лет была ниже, чем в других группах, статистически значимых различий между группами отмечено не было (р = 0,12). При отдельной оценке окружности талии у мужчин и женщин было отмечено, что окружность талии у мужчин во всех группах была сходной (р = 0,92), однако у женщин можно было говорить о тенденции к меньшей окружности талии в группе ожирения с дебютом после 20 лет (р = 0,078). Соотношение ОТ/ОБ статистически значимо не отличалось в изучаемых группах (р = 0,5), в том числе и при отдельной оценке у мужчин и у женщин (р = 0,44 и р = 0,76 соответственно). При анализе количества пациентов с соотношением ОТ/ОБ, соответствующим абдоминальному ожирению (более 0,85 у женщин и 1,0 у мужчин), было отмечено, что среди мужчин этому соответствовало в группе ПЮД 47 % пациентов, в группе ожирения с детства — 67 % пациентов, в группе ожирения с дебютом после 20 лет — 75 % пациентов (р = 0,764). Среди женщин соотношение ОТ/ОБ, соответствующее абдоминальному ожирению, имело большинство пациенток: в группе ПЮД — 83 %, в группе ожирения с детства — 73 %, в группе ожирения с дебютом после 20 лет — 75 % (р = 0,37).

Таким образом, дебют ожирения в подростковом возрасте сопровождается более выраженной прибавкой массы тела, чем ожирение, дебютировавшее в возрасте старше 20 лет, при сходном стаже заболевания. В то же время группы с ПЮД и детским ожирением в анамнезе статистически значимо не отличаются по антропометрическим показателям, несмотря на больший стаж заболевания при детском ожирении. Такое отсутствие различий позволяет предположить, что основным различием между этими двумя вариантами течения заболевания является скорость развития в организме изменений, характерных для ожирения.

По результатам обследования (исследование гликемии натощак, ПГТТ) нарушения углеводного обмена встречались со сходной частотой: в 35 % случаев при наличии детского и подросткового ожирения в анамнезе и в 30 % случаев при дебюте заболевания после 20 лет (р = 0,92). При анализе структуры выявленных нарушений значимых отличий между группами продемонстрировано не было: нарушение гликемии натощак выявлялось в 10, 5 и 5 % случаев соответственно (р = 0,852), НТГ — в 5, 10 и 10 % соответственно (р = 0,697), сахарный диабет 2­го типа — в 20, 20 и 15 % случаев (р = 0,884).

Однако нами была выявлена тенденция к более высокому уровню инсулинемии натощак и ИР в группе пациентов с ПЮД в анамнезе: медиана уровня инсулина натощак и уровня ИР по данным индекса НОМА была выше в группе ПЮД по сравнению с группами ожирения с детства и дебютом после 20 лет. Тем не менее по числу пациентов с ИР группы между собой не отличались (90, 75 и 85 % пациентов соответственно). Несмотря на отсутствие достижения уровня статистической значимости отличий, эти данные представляют интерес в сочетании с выявленной предрасположенностью к ИР и более высокой распространенностью сопутствующих заболеваний у этой категории пациентов.

При оценке показателей липидного профиля было отмечено, что изучаемые группы статистически значимо отличались между собой только по уровню холестерина (р = 0,035), причем отличия были обусловлены разницей между группами ожирения с детства и с дебютом после 20 лет: уровень холестерина в группе детского ожирения был статистически значимо ниже, чем в группе взрослого ожирения (p < 0,05), несмотря на меньший стаж заболевания в последней. При этом группа ПЮД не отличалась ни от группы ожирения с детства (р > 0,05), ни от группы ожирения с дебютом после 20 лет (р > 0,05).

Та же тенденция наблюдалась в отношении количества пациентов с гиперхолестеринемией (ОХ ≥ 5,2 ммоль/л): она была отмечена у 52,5 % пациентов группы ПЮД, 30 % пациентов группы ожирения с детства и у 70 % пациентов группы ожирения с дебютом после 20 лет. Гиперхолестеринемия чаще выявлялась у пациентов с дебютом ожирения после 20 лет по сравнению с группой детского ожирения (р = 0,027), тогда как группа ПЮД по количеству пациентов с гиперхолестеринемией не отличалась ни от группы ожирения с детства (р = 0,169), ни от группы дебюта ожирения после 20 лет (р = 0,308). Выявленные различия были, по всей видимости, связаны с увеличением частоты гиперхолестеринемии с возрастом, что подтверждается наличием в группах корреляционной связи между уровнем холестерина и возрастом пациентов (rs = 0,32, р = 0,004), а также тем, что пациенты группы ожирения с дебютом после 20 лет были статистически значимо старше.

По уровню остальных показателей липидного спектра (ХС­ЛПНП, ХС­ЛПВП, ТГ) различий между группами выявлено не было. Несмотря на это, следует отметить достаточно высокую частоту нарушений липидного обмена у всех групп пациентов. Так, снижение уровня ХС­ЛПВП выявлялось у 50 % пациентов с детским и подростковым ожирением в анамнезе и у 30 % пациентов с поздним дебютом заболевания. Гипертриглицеридемия была отмечена у 37,5 % пациентов группы ПЮД, 35 % пациентов с детским ожирением и у 40 % пациентов с дебютом ожирения после 20 лет. При оценке уровня индекса атерогенности повышение этого показателя, свидетельствующее об атерогенности липопротеинового состава крови, было отмечено в 72,5, 75 и 70 % случаев соответственно.

В рамках оценки состояния жирового обмена также был оценен уровень лептина у всех пациентов. Статистически значимых отличий между группами отмечено не было (р = 0,72), хотя медиана уровня лептина при ожирении с дебютом после 20 лет была ниже, чем при наличии ПЮД и детского ожирения в анамнезе. Гиперлептинемия была выявлена у 80 % пациентов группы ПЮД (76,5 % мужчин и 82,6 % женщин), у 85 % — группы ожирения с детства (40 % мужчин и 100 % женщин) и у 79 % пациентов с дебютом ожирения после 20 лет (62,5 % мужчин и 91 % женщин) (р = 0,732).

Поскольку при исходной оценке пациентов с различным временем дебюта ожирения различий в антропометрических показателях, отражающих распределение жировой клетчатки, выявлено не было, проводилась более детальная оценка распределения жировой ткани в абдоминальной области с использованием методов визуализации. В данную часть исследования были включены: 21 человек, страдающий ожирением с подросткового периода с ПЮД в анамнезе (8 мужчин и 13 женщин с ИМТ от 30,1 до 46,5 кг/м2), 10 человек, страдающих ожирением с детства (3 мужчин и 7 женщин с ИМТ от 31,2 до 43,7 кг/м2), и 16 человек, страдающих ожирением с 20 лет и старше (4 мужчин и 12 женщин с ИМТ от 30,0 до 41,3 кг/м2). Не включались пациенты с массой тела более 120 кг, наличием металлических протезов в теле в связи с техническими ограничениями МР­томографа, а также пациенты с клаустрофобией.

Пациенты 3 исследуемых групп статистически значимо не отличались по половому составу, ОТ и соотношению ОТ/ОБ, в том числе при оценке мужчин и женщин отдельно. Все включенные пациенты имели окружность талии, соответствующую абдоминальному ожирению. Однако при оценке соотношения ОТ/ОБ показатель соответствовал абдоминальному ожирению у 66,7 % больных в группе ПЮД, 60 % — в группе ожирения с детства и у 75 % — в группе ожирения с дебютом после 20 лет (р = 0,714). Статистически значимые отличия были отмечены по возрасту и длительности ожирения, что было обусловлено исходными условиями формирования групп, отражающими варианты течения ожирения. Также группы отличались по массе тела (Н = 10,54; р = 0,005): пациенты с дебютом ожирения после 20 лет имели массу тела ниже, чем в группе ПЮД (Q = 2,895; p < 0,05) и в группе ожирения с детства (Q = 2,65; p < 0,05), при том что в последних двух группах масса тела была сходной (Q = 0,282, p > 0,05). Следует отметить, что при этом различия по ИМТ между группами не были статистически значимыми (Н = 5,74; р = 0,06). Более низкая масса тела при позднем дебюте ожирения, как было показано нами ранее, в целом отражает тенденцию к меньшему набору массы тела при таком варианте течения ожирения.

При отсутствии деления пациентов по полу группы в отношении площади висцеральной жировой ткани (ПВЖ) между собой не отличались (р  = 0,2), хотя медиана показателя была выше в группе ожирения с дебютом после 20 лет. Учитывая, что мужчины и женщины одного возраста и ИМТ имеют различное содержание висцеральной жировой ткани, была также проведена отдельная оценка ПВЖ у мужчин и женщин. Как и при совместной оценке, у женщин статистически значимых отличий между группами получено не было (р = 0,64). Среди мужчин в группе ожирения с дебютом после 20 лет ПВЖ была статистически значимо выше, чем в группе ПЮД (Q = 2,602; p < 0,05), и выше, чем в группе ожирения с детства, однако в этом случае различия не достигали уровня статистической значимости (Q = 1,391; p > 0,05). Мужчины с ПЮД и детским ожирением в анамнезе по ПВЖ не отличались (p > 0,05).

По данным МРТ, наличие висцерального ожирения было подтверждено у большинства пациентов в каждой из исследуемых групп: 66,7 % — группы ПЮД, 90 % — группы ожирения с детства и у 75 % — группы ожирения с дебютом после 20 лет (р = 0,528).

Более высокое соотношение висцеральной и подкожной жировой ткани (ПВЖ/ППЖ), соответствующее истинно висцеральному ожирению и являющееся фактором риска сердечно­сосудистых заболеваний, наблюдалось в группе ожирения с дебютом после 20 лет, что, безусловно, соответствует меньшей площади подкожного жира в этой группе. Тем не менее значимые различия были выявлены только между группами детского ожирения и дебюта заболевания после 20 лет (p < 0,05), хотя сходная тенденция в показателях имелась и с группой ПЮД, но различия не были статистически значимыми (p > 0,05). Интересно, что при отдельной оценке соотношения ПВЖ/ППЖ у женщин различий между группами выявлено не было (р = 0,11), в то время как у мужчин разница была статистически значимой только между группами детского ожирения и дебюта ожирения после 20 лет (p < 0,05). Однако отсутствие выявления различий между группами ПЮД и позднего дебюта ожирения могут быть связаны с малым размером групп. Пациенты с ПЮД и детским ожирением в анамнезе по соотношению ПВЖ/ППЖ между собой не отличались (p > 0,05).

Соотношение ПВЖ/ППЖ более 0,4, свидетельствующее об истинно висцеральном характере распределения жировой клетчатки в абдоминальной области, было выявлено у 23,8 % человек с ПЮД в анамнезе, у 10 % — с детским ожирением в анамнезе и у 50 % пациентов с дебютом ожирения после 20 лет. Несмотря на тенденцию к большему количеству таких пациентов в третьей группе, различия не были статистически значимыми (р = 0,069), что, возможно, обусловлено малым количеством наблюдений. Остальные пациенты в группах имели висцерально­подкожный характер распределения жировой клетчатки.

Окружность талии коррелировала как с ПВЖ, так и с ППЖ, однако связи с соотношением ПВЖ/ППЖ выявлено не было. Показатель ОТ/ОБ сильнее, чем ОТ, коррелировал с площадью висцеральной жировой ткани, а также с соотношением ПВЖ/ППЖ и не коррелировал с площадью подкожной жировой ткани.

Таким образом, с точки зрения отдаленного прогноза, учитывая отсутствие существенных различий между ожирением с дебютом в детском и подростковом возрасте, а также одинаковые подходы к лечению, нецелесообразно выделение подросткового дебюта ожирения в отдельное заболевание. При дебюте ожирения в подростковом возрасте целесообразно применение активных стратегий по снижению массы тела в связи с высоким риском развития сопутствующих ожирению заболеваний. При наличии отягощенного семейного анамнеза по сахарному диабету целесообразно выделение пациентов с избыточной массой тела в детском возрасте в группу риска по развитию подросткового ожирения.

Выводы

1. Дебют ожирения в подростковом возрасте сопровождается более высокими показателями массы тела и индекса массы тела, чем ожирение, дебютировавшее в возрасте старше 20 лет, при сходной длительности заболевания. По остальным антропометрическим показателям, а также показателям углеводного и жирового обмена пациенты с подростковым дебютом ожирения не отличаются от соответствующих им по возрасту и длительности заболевания пациентов с дебютом в детском и взрослом возрасте.

2. Пациенты с подростковым дебютом ожирения чаще имеют отягощенный анамнез по сахарному диабету, а также более высокую частоту артериальной гипертензии и нарушений менструального цикла, чем пациенты с дебютом заболевания в детском и репродуктивном периоде.

3. Пациенты с дебютом ожирения после 20 лет имеют более высокий уровень холестерина, чем пациенты с детским ожирением.

4. При дебюте ожирения в детском и подростковом возрасте отмечена тенденция к подкожно­висцеральному распределению жировой ткани, в то время как при дебюте заболевания после 20 лет — к преимущественно висцеральному распределению жировой клетчатки.