Международный эндокринологический журнал 3 (27) 2010

Диабетическая ретинопатия (ДР) является одной из ведущих причин слепоты у лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах. На ее долю приходится 80–90 % всей инвалидности по зрению, обусловленной сахарным диабетом (СД) [21]. У пациентов с СД 1­го типа через 5 лет после начала заболевания симптомы ДР обнаруживаются в 25 % случаев, через 10 лет — почти в 60 %, а через 15 лет — в 80 % случаев [18]. По данным Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy, представляющая наибольшую угрозу зрению пролиферативная ретинопатия имелась примерно у 50 % пациентов с длительностью СД 1­го типа 20 лет и более [14, 20]. При СД 2­го типа, составляющем 90–95 % всех случаев этого заболевания, в связи с поздней диагностикой признаки ДР выявляются в момент установления диагноза СД в 15–30 % случаев, через 10 лет — в 50–60 %, а через 30 лет — более чем у 90 % больных [3]. Пролиферативные процессы наблюдаются у 2 % пациентов, страдающих СД менее 5 лет, и у 25 % из тех, кто болен диабетом на протяжении 25 лет и более [19].

Наиболее значимыми факторами риска развития и прогрессирования ДР считаются: длительное течение СД, высокий уровень гликемии, повышенное артериальное давление, нарушение липидного обмена. Кроме того, в различных исследованиях отмечено влияние таких факторов, как возраст, тип СД, состояние свертывающей системы крови, наличие нефропатии, низкая физическая активность [11].

Из множества классификаций ДР в России наиболее широко используется классификация, предложенная E. Kohner и M. Porta (1991). Она проста и удобна в практическом применении, позволяет четко определить стадийность процесса диабетического поражения сетчатки. Согласно этой классификации, различают 3 основные стадии ретинопатии [1].

Непролиферативная ретинопатия характеризуется появлением микроаневризм, кровоизлияний, «твердых» и/или «мягких» экссудатов, отеком сетчатки.

На стадии препролиферативной ретинопатии офтальмоскопически видны интраретинальные микрососудистые аномалии — ИРМА (шунты, открывающиеся в ответ на ишемию сетчатки), венозные аномалии (выраженное расширение вен, неравномерность их калибра, извитость, сосудистые петли). Для правильного определения препролиферативной стадии ДР используют правило «4 — 2 — 1» — множественные кровоизлияния в сетчатку в четырех квадрантах, венозные аномалии в двух квадрантах и выраженные ИРМА хотя бы в одном квадранте. Наличие таких изменений напрямую связано с высоким риском развития ДР [1].

Пролиферативная ретинопатия характеризуется двумя видами пролиферации — сосудистой и фиброзной. При офтальмоскопии выявляют неоваскуляризацию сетчатки и диска зрительного нерва, преретинальные кровоизлияния, кровоизлияния в стекловидное тело, эпиретинальный и витреоретинальный фиброз, тракционную отслойку сетчатки, новообразованные сосуды на радужке и в углу передней камеры, что может привести к развитию неоваскулярной глаукомы [1].

Многочисленными клиническими исследованиями установлено, что одной из основных причин снижения зрения у больных СД является макулярный отек. Риск возникновения отека макулы выше у пациентов с СД 2­го типа. С увеличением тяжести ДР частота макулярного отека возрастает, достигая 70 % при пролиферативной стадии данного осложнения [4].

Развитию диабетической макулопатии способствуют два процесса:

— микроокклюзия капилляров (наиболее раннее проявление);

— гиперпроницаемость капилляров, связанная с прорывом внутреннего гематоретинального барьера (стенки капилляров сетчатки), иногда в сочетании с нарушением наружного гематоретинального барьера (пигментного эпителия сетчатки) [1].

Макулярный отек может быть фокальным и диффузным. Фокальный отек развивается вследствие локальной диффузии из микроаневризм или измененных сосудов, а диффузный отек — в результате гиперпроницаемости всей перимакулярной капиллярной сети [1, 29]. M.L. Laursen et al. считают отек макулы диффузным, если утолщение сетчатки достигает площади 2 или более диаметров диска и распространяется на центр макулы, и фокальным — если он не захватывает центр макулы и не превышает 2 диаметров диска [23]. Фокальный отек часто сопровождается кольцевидным отложением «твердых» липидных экссудатов. Диффузный отек при длительном существовании может приводить к кистозным изменениям сетчатки с формированием прозрачных микрокист. Кистозный макулярный отек часто сопровождается значительным снижением остроты зрения и может приводить к таким осложнениям, как дистрофия пигментного эпителия сетчатки, ламеллярное макулярное отверстие, эпиретинальная мембрана [1].

В ходе многоцентрового клинического исследования по изучению раннего лечения ДР Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) был предложен термин «клинически значимый макулярный отек», определяемый по наличию любого из трех критериев: утолщение сетчатки в пределах до 500 мкм (1/3 ДЗН) от анатомического центра макулы; формирование «твердых» экссудатов в зоне макулы или в пределах 500 мкм от ее центра в сочетании с макулярным отеком; наличие утолщения сетчатки площадью, равной площади ДЗН, в зоне от 500 до 1500 мкм от анатомического центра макулы [10].

Помимо стандартного офтальмологического обследования, включающего визометрию, биомикроскопию, тонометрию, офтальмоскопию с помощью асферической линзы высокой диоптрийности или контактной линзы Гольдмана, проводят также ряд дополнительных исследований.

Стереоскопическое фотографирование стандартных полей сетчатки дает объективную информацию о состоянии глазного дна и позволяет сохранять эти сведения и обмениваться ими.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) дает возможность оценить толщину сетчатки в микрометрах, объем в кубических миллиметрах и ее структуру. При наличии диабетического макулярного отека могут наблюдаться следующие морфологические изменения: утолщение сетчатки, кистозные изменения, субфовеолярная отслойка нейроэпителия, витреоретинальные тракции, эпиретинальный фиброз, макулярные разрывы [5]. Получение четкого представления о виде макулярного отека определяет дальнейшую тактику ведения больного. Кроме того, на основании данных ОКТ проводятся попытки разработать новую классификацию диабетической макулопатии (ДМ), которая учитывала бы интересы витреоретинальной хирургии [26].

Гейдельбергская ретинальная томография (ГРТ) также позволяет выявлять макулярный отек и проводить количественную оценку толщины сетчатки (индекс отека), однако ГРТ не может предоставлять данные об оценке ретинальной структуры [5].

С помощью флюоресцентной ангиографии удается выявить самые ранние признаки ДМ, ее результаты важны при выборе тактики лечения. При отечной форме ДМ с фокальным отеком будет видна фокальная экстравазальная флюоресценция из «просачивающих» микроаневризм. Она наиболее хорошо заметна в позднюю венозную фазу ангиограммы. При диффузном отеке в артериовенозную фазу выявляется расширение капилляров и еще большее количество микроаневризм. Часть из них имеет нечеткие контуры, что указывает на имеющееся пропотевание. Геморрагии и «мягкий» экссудат выглядят как темные, нефлюоресцирующие зоны. Уже в раннюю венозную фазу в макуле выявляется диффузное просачивание флюоресцеина, а при наличии кистозных изменений — характерная фигура «цветка» с последующей длительной гиперфлюоресценцией [14].

При лечении пациентов с СД основные усилия должны быть направлены на поддержание уровня глюкозы крови и артериального давления в пределах допустимых значений. Однако это не всегда достижимо в полном объеме, и с течением времени заболевание прогрессирует, приводя к таким угрожающим зрению осложнениям, как пролиферативная ретинопатия и диабетический отек.

Клинические исследования убедительно показали, что снижение уровня артериального давления у больных СД значительно уменьшает скорость развития и прогрессирования ДР [12, 33]. Появляются новые доказательства в пользу того, что активация ренин­ангиотензиновой системы (РАС) играет важную роль в патогенезе ДР. Основные компоненты этой системы были обнаружены и в тканях глаза. Так, стимуляция ангиотензиновых рецепторов (АТ1) ангиотензином, вырабатываемым сетчаткой, оказывает влияние на следующие патогенетические звенья ДР: воспаление, оксидативный стресс, пролиферация клеток, миграция перицитов, ремоделирование экстрацеллюлярного матрикса за счет увеличения в нем металлопротеиназ, ангиогенез и фиброз [34]. В последнее время появляются свидетельства нейропротекторного действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов при ДР [20, 22]. Проведенное в Европе исследование Eurodiab Controlled Trial of Lisinopril in Insulin­Dependent Diabetes Mellitus (EUCLID) показало, что лизиноприл (ингибитор АПФ), хотя и не снижает частоту возникновения диабетической ретинопатии у пациентов, однако уменьшает скорость прогрессирования этих изменений, замедляя переход к пролиферативной стадии [9, 13]. По результатам клинического исследования Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABC), поддержание уровня артериального давления в пределах нормальных значений снижает скорость прогрессирования ретинопатии у пациентов с СД 2­го типа, однако это происходит независимо от использовавшегося гипотензивного препарата: эналаприла или нисолдипина. Таким образом, был сделан вывод о преимущественной роли снижения уровня АД вне зависимости от того, каким препаратом это было достигнуто.

Гипергликемия, сопутствующая СД, активирует протеинкиназу С (PKC), b­изоформа которой участвует в регуляции проницаемости эндотелия сосудов и выработке VEGF (фактора роста эндотелия сосудов) [37]. Препарат Ruboxistaurin (Arxxant, Eli Lilly and Company) является специфическим ингибитором PKC­b1 и PKC­b2. Представлены данные о возможностях препарата замедлять прогрессирование макулярного отека при диабете и снижать число больных, нуждающихся в лазерном лечении [27, 28].

Интравитреальное введение стероидов позволяет весьма эффективно воздействовать на макулярный отек и улучшать остроту зрения, особенно в случае резистентности к лазерному лечению [16, 24]. Kang и соавт. полагают, что введение стероидов в стекловидное тело спустя 3 недели после лазерной фотокоагуляции было более эффективным, чем отдельные интравитреальные инъекции [17]. Aydin и соавт. придерживаются мнения о целесо­образности проведения лазеркоагуляции в центральной зоне сетчатки после введения стероидов в стекловидное тело [8, 13]. Возможные осложнения от данных манипуляций могут быть обусловлены действием самих стероидов (образование катаракты, повышение внутриглазного давления) или возникать вследствие проведения инъекций (отслойка сетчатки, гемофтальм, эндофтальмит). В настоящее время идут исследования в отношении бионедеградирующего импланта, внедряемого в стекловидное тело — Retisert (Bausch and Lomb, Rochester). Необходимо проводить дальнейшие оценки эффективности и без­опасности этого способа.

Фактор роста эндотелия сосудов признан одним из ключевых в прогрессировании ДР [7, 25]. Введение VEGF в стекловидное тело экспериментальным моделям (животным) приводит к развитию многих процессов, сходных с таковыми при ДР. Соответственно вещества, которые подавляют действие VEGF, выглядят очень многообещающими с точки зрения их способности снижать проницаемость сосудов и уменьшать неоваскуляризацию [31, 35]. Локальное введение ингибиторов VEGF посредством интравитреальных инъекций позволяет доставлять препарат к месту его непосредственного воздействия и тем самым минимизировать число системных побочных реакций. Однако этот способ является инвазивным и требует проведения достаточно регулярных повторных инъекций, что увеличивает риск развития местных осложнений: эндофтальмита, гемофтальма, катаракты, отслойки сетчатки [35, 32]. В настоящее время продолжается интенсивная клиническая разработка трех ингибиторов VEGF: ранибизумаб (Луцентис, Novartis Pharma), афлиберцепт (Regeneron, Pharmaceuticals/Sanofi­Aventis), пегаптаниб натрия (Макуген, Pfizer). Результаты проведенных контролируемых исследований убедительно доказали эффективность и безопасность применения ранибизумаба (Луцентиса) при диабетическом макулярном отеке, в настоящее время Европейское медицинское агентство приступило к рассмотрению регистрационного досье ранибизумаба (Луцентиса), который, вероятно, станет первым официально разрешенным антиангиогенным препаратом для лечения диабетического макулярного отека.

Пегаптаниб натрия — это модифицированный олигонуклеотид, селективно связывающийся и обладающий высоким сродством к изоформе VEGF165, подавляя его активность. VEGF165 встречается только при патологической глазной неоваскуляризации [15]. Важной чертой этого препарата является отсутствие иммуногенности. Пегаптаниб был одобрен Food and Drug Administration (FDA — управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США) для лечения влажной или неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации (ВМД) в 2004 г. В России препарат не зарегистрирован.

Ранибизумаб является антигенсвязывающим фрагментом хуманизированного моноклонального антитела к эндотелиальному фактору роста A (VEGF­A) и предотвращает взаимодействие всех изоформ VEGF­A с его рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGR­1 и VEGR­2), что приводит к подавлению пролиферации сосудов и неоваскуляризации. Препарат получил одобрение FDA и ЕМЕА для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации в 2006 г. Препарат зарегистрирован в России для интравитреального введения для лечения влажной формы возрастной макулярной дегенерации и интенсивно используется по этому показанию в ведущих офтальмохирургических клиниках.

Клиническое исследование RESOLVE, а также презентация первых результатов исследования RESTORE, показали, что безопасность использования ранибизумаба при диабетическом макулярном отеке сопоставима с ранее полученными данными у больных с неоваскулярной ВМД. При сравнении с группой, получавшей плацебо, у пациентов с различными дозировками ранибизумаба к 12­му месяцу отмечалось улучшение остроты зрения, уменьшение толщины сетчатки в центральной зоне. Также этим пациентам реже требовалось проведение лазерной фотокоагуляции [36].

Бевацизумаб — рекомбинантные моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность VEGF. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, которые связываются с VEGF. Препарат одобрен FDA для лечения внутривенного введения при метастатическом колоректальном раке и не предназначен для внутриглазного введения. В ноябре 2009 г. в научной литературе широко обсуждались случаи стерильного эндофтальмита, связанного с применением бевацизумаба вне показаний, тем не менее интравитреальные инъекции бевацизумаба проводятся некоторыми офтальмологами off­label («не по показаниям»).

Афлиберцепт («VEGF­ловушка») — рекомбинантный химерный белок. Он является мощным блокатором ангиогенеза, который блокирует все изоформы VEGF и обладает большим сродством, чем моноклональные антитела. Он имеет относительно длинный период полувыведения.

Единственным общепринятым методом лечения ДР и диабетического макулярного отека, эффективность которого доказана многоцентровыми исследованиями, является лазерная фотокоагуляция сетчатки. Установлено также, что принципиально важным условием успеха является раннее лазерное лечение [31].

Многоцентровое исследование ETDRS доказало эффективность фокальной лазеркоагуляции при фокальном, клинически значимом макулярном отеке. В то же время, по мнению многих исследователей, несмотря на проведенное лазерное лечение диффузного отека, прогноз в отношении зрительных функций плохой [2].

При непролиферативной стадии ретинопатии и отечной форме ДМ с фокальным отеком принята фокальная лазеркоагуляция сетчатки. Суть этой методики сводится к коагуляции всех «просачивающих» микроаневризм или их групп, а также других источников просачивания типа интраретинальных микрососудистых аномалий (определяется по ФАГ). Коагуляты наносятся не ближе 500 мкм от центра макулы. При применении этой методики меньше страдает центральное поле зрения, а стабилизация или повышение зрительных функций, по данным разных авторов, колеблется от 73 до 87 % [6].

При непролиферативной стадии ретинопатии и ­отечной форме ДМ с диффузным отеком применяется лазеркоагуляция по типу «решетки». При лечении этой формы ДР добиться регрессирования макулярного отека и стабилизации зрительных функций достаточно сложно, так как происходит генерализованное нарушение гематоретинального барьера и лазеркоагуляция не может быть направлена на конкретный источник просачивания [6]. Используются коагуляты размером 100 мкм. При небольших зонах отека коагуляты помещаются на расстоянии в два диаметра коагулята друг от друга. При скоплениях микроаневризм внутри колец «твердых» экссудатов ожоги наносятся еще плотнее. Интенсивность воздействия при выполнении «решетки» меньше, чем при фокальной коагуляции [1].

Изучение причин низкой эффективности лазерного лечения, факторов, приводящих к снижению зрительных функций, а также поиск медикаментозных методов лечения, способных в короткие сроки и на длительное время ликвидировать отек, остается весьма актуальной задачей.