Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Проблема діагностики та лікування діабетичних кардіоваскулярних ускладнень у дітей є актуальним предметом наукового дослідження. Розвиток діабетичної кардіоміопатії і нейропатії обумовлений порушенням метаболічних процесів у серцевому м’язі та провідниковій системі внаслідок гіперглікемії та збільшеної утилізації вільних жирних кислот, гіпоксією тканин і нейросудинною, зокрема ендотеліальною, дисфункцією [4, 8, 9]. Згідно з літературними даними та попередніми нашими дослідженнями, формування діабетичної кардіоміопатії розпочинається вже в дитячому та підлітковому віці [1, 7]. Це пояснює безперечну актуальність пошуку нових методів ранньої діагностики та лікування даного ускладнення у дітей, хворих на цукровий діабет (ЦД).

Останніми роками з впровадженням у клініку кількісної оцінки вегетативної регуляції серцево­судинної системи доведене значення варіабельності серцевого ритму (ВСР) у хворих із діабетичною кардіоміопатією для оцінки клінічного перебігу хвороби та прогнозу [2]. У той же час залишаються дискутабельними питання трактування симпатико­парасимпатичних співвідношень в оцінці різних методик вивчення варіабельності серцевого ритму, мало вивчене значення взаємовідносин вегетативних та гуморальних систем у клінічному формуванні фармакодинамічної відповіді серцево­судинної системи на фармакологічні засоби, що використовуються в лікуванні діабетичної кардіальної нейропатії.

Відомо, що препарати метаболічної дії здатні активувати пластичні процеси в центральній нервовій системі, покращувати енергетичний статус нервових клітин, підвищувати їх стійкість до дії несприятливих факторів різного генезу, сприяти позитивному впливу на вищі психічні функції головного мозку. Позитивною властивістю цих препаратів є можливість їх поєднання з препаратами інших груп лікарських засобів і практична відсутність побічної дії та ускладнень [5]. Одним із таких нових лікарських засобів, зареєстрованих в Україні, є препарат мельдонію дигідрат — структурний аналог гамма­бутиробетаїну — попередника карнітину.

Мельдонію дигідрат, пригнічуючи активність гам­ма­бутиробетаїн­гідроксидази, знижує біосинтез карнітину та пов’язаний із ним транспорт довголанцюжкових жирних кислот через мембрану мітохондрій, перешкоджаючи накопиченню в клітинах активованих форм неокислених жирних кислот ацилкарнітину й ацилкоензиму А, запобігаючи, таким чином, їх несприятливій дії. За умов ішемії мельдонію дигідрат відновлює рівновагу між постачанням та потребою кисню у клітині, усуває порушення транспорту АТФ, одночасно активуючи альтернативний механізм енергопостачання — гліколіз, який відбувається без додаткового споживання кисню, що сприяє відновленню енергетичного балансу клітини.

Терапевтична дія мельдонію дигідрату обумовлена різноманітністю його фармакологічних властивостей. Дану лікарську речовину застосовують для підвищення фізичної й розумової працездатності, у складі комплексної терапії хронічних серцево­судинних захворювань і порушень мозкового кровообігу. Мельдонію дигідрат підвищує толерантність до фізичних навантажень, справляє тонізуючу дію на ЦНС, усуває функціональні порушення соматичної та вегетативної нервової системи.

Мета роботи — дослідити стан вегетативної регуляції серцевого ритму за даними холтерівського моніторування у дітей, хворих на цукровий діабет, та визначити ефективність застосування препарату метаболічного типу дії мельдонію дигідрату в терапії вегетативних розладів.

Матеріали і методи дослідження

Нами було обстежено 20 хворих на ЦД віком від 12 до 17 років (середній вік становив 15,1 ± 0,5 року), серед яких 10 хлопчиків та 10 дівчаток. На час обстеження хворі перебували у стані компенсації або субкомпенсації ЦД та отримували додатково окрім базисної терапії (інсулінотерапія) мельдонію дигідрат по 250 мг двічі на добу. Контрольну групу становили 22 дитини, репрезентативних за віком і статтю.

Для вирішення поставленої мети використовували клінічні та інструментальні дослідження. Добове моніторування серцевого ритму з подальшою комп’ютерною обробкою даних і визначенням показників ВСР проводили за допомогою системи добового моніторингу «Кардіосенс±» (ХАІ, Медіка). Обладнання та методика, використані в дослідженні, відповідали вимогам рекомендацій Європейського товариства кардіологів та Північно­Американського товариства електрофізіо­логії та кардіостимуляції [3]. Вивчалися добові часові (статистичні) показники (SDNN, RMSSD, pNN50, AMo, %, HRVTi, ум.од.) та спектральні показники ВСР (потужність спектра (ТР), дуже повільні хвилі (VLF), повільні хвилі (LF), високочастотні хвилі (HF), показник відношення потужних і швидких хвиль (LF/HF), VLF%, LF%, HF%). Дані оцінки вегетативного статусу за результатами аналізу варіабельності серцевого ритму були піддані статистичній обробці із застосуванням t­критерію Стьюдента і визначенням показника вірогідності різниці (р).

Результати дослідження та їх обговорення

Результати дослідження варіабельності серцевого ритму показали, що для дітей, хворих на ЦД, на відміну від контрольної групи характерне зрушення вегетативного балансу в бік симпатичного відділу вегетативної нервової системи (табл. 1).

Так, за даними аналізу варіабельності серцевого ритму в часовій ділянці у хворих на ЦД на відміну від здорових осіб протягом доби відмічалося зниження функції розкиду показника SDNN, що характеризує сумарний ефект вегетативної регуляції кровообігу та вважається одним із найбільш чутливих показників ВСР. Так, величина SDNN була в 1,2 раза меншою в денний час та в 1,3 раза — у нічний час, ніж у здорових (p < 0,05). Одночасно в пацієнтів, хворих на ЦД, спостерігалось зменшення показників RMSSD, що відображають парасимпатичну активність, до 10,36 ± 1,07 % вдень та 22,29 ± 2,03 % вночі, у той час як у контрольній групі значення становили 15,31 ± 1,80 % та 34,85 ± 2,92 % відповідно (р < 0,05). На зниження парасимпатичної активності у дітей, хворих на ЦД, вказує також зниження протягом доби показника pNN50 в 1,5 раза порівняно зі здоровими дітьми (р < 0,05). Значення АМо — показника, що відображає симпатоадреналову активність, також виявилися вірогідно більшими відносно його значень у здорових дітей як у денний, так і в нічний час (р < 0,05).

Індекс вегетативної рівноваги (IVR), що характеризує баланс симпатичних та парасимпатичних впливів на серце, також збільшувався як у денний, так і в нічний час, що свідчить про відсутність адекватної активації парасимпатичного тонусу у дітей, хворих на ЦД. На підвищення активності автономного контуру регуляції в дітей, хворих на ЦД, вказувало вірогідне збільшення (p < 0,05) у даній групі пацієнтів вегетативного показника ритму (VPR) в нічний час порівняно зі значеннями контрольної групи.

Крім того, у групі пацієнтів, хворих на ЦД, виявлено зменшення вночі показника HRVTi, що відображає чутливість до парасимпатичних впливів, до 31,816 ± 1,660 ум.од., у той час як у контрольній групі його значення в даний період становили 38,35 ± 1,89 ум.од. (р < 0,05). Відносне підвищення впливів симпатичної нервової системи проявлялося також вірогідним збільшенням частоти серцевих скорочень у нічний час. Індекс напруги (SI) також був вірогідно вищим у групі хворих на ЦД, що вказувало на перевагу симпатичного тонусу (68,89 ± 9,56 ум.од. проти 43,76 ± 7,86 ум.од. у денний час та 64,38 ± 11,09 ум.од. проти 16,10 ± ± 1,80 ум.од. вночі р < 0,05). Отримані дані свідчать про наявність вегетативного дисбалансу у дітей, хворих на ЦД, у вигляді симпатичного переважання та пригнічення парасимпатичного тонусу переважно в нічний час. Це підтверджувалося і зниженням циркадного індексу відносно його значень у здорових дітей (1,20 ± 0,02 ум.од. проти 1,31 ± 0,02 ум.од. відповідно, р < 0,05). Відомо, що зниження циркадного профілю ритму є чутливим індикатором підвищення активності симпатичної ланки вегетативної нервової системи та відображає виснаження адаптивних резервів ритму серця [6].

Таким чином, проведений аналіз часових показників ВСР у дітей, хворих на ЦД, виявив послаблення тонічних впливів парасимпатичної нервової системи та підвищення активності центрів, що відображають рівень симпатоадреналової активації. При цьому у хворих на ЦД відзначалася ригідність серцевого ритму внаслідок зниження вагусних впливів, що може бути свідченням розвитку вегетативної денервації серця.

Проведений спектральний аналіз ВСР, дані якого наведені в табл. 2, свідчив про зменшення протягом доби загальної потужності спектра (ТР) у дітей, хворих на ЦД. Якщо в денний час зниження ТР відбувалося переважно за рахунок дуже повільних та повільних хвиль, що характеризують ступінь активації гуморально­метаболічних впливів та симпатичних центрів регуляції, то в денний час зазначені зміни відбувалися за рахунок зменшення потужності і швидких хвиль, обумовлених парасимпатичними впливами. На тлі зазначених змін у пацієнтів, хворих на ЦД порівняно зі здоровими дітьми відмічалось відносне переважання симпатичних впливів, підтвердженням якого виступало зростання індексу LF/HF у хворих на ЦД.

Як бачимо, при ЦД відзначається перевага потужностей низьких частот над високими — 2,10 ± 0,13 ум од. удень та 1,46 ± 0,12 ум.од. вночі, тоді як у здорових дітей зазначений індекс становив відповідно 1,85 ± 0,26 ум.од. та 1,02 ± 0,16 ум.од. (р < 0,05), що може бути наслідком зниження чутливості синусового вузла до нервових регуляторних впливів за умов стійкої активації симпатичної нервової системи. Підтвердженням цього є більш високий показник LFn у нічний час у дітей, хворих на цукровий діабет, порівняно зі значеннями контрольної групи (53,3 ± 1,7 % проти 45,8 ± 3,0 % відповідно, р < 0,05) з одночасним зниженням HFn до 45,6 ± 1,7 % проти 54,2 ± 3,0 % у контролі (р < 0,05).

Таким чином, дані спектрального аналізу ВСР показали, що в обстежених хворих на ЦД відзначається відносна симпатизація регуляції серцевого ритму на тлі загальної симпатичної та парасимпатичної недостатності, що свідчить про знижену чутливість серцево­судинної системи до регуляторних впливів, зниження активності підкіркових нервових центрів та виснаження енергетичних і метаболічних резервів з розвитком енергодефіцитного стану.

У подальшій нашій роботі нами проведено оцінку змін ВСР у пацієнтів, хворих на ЦД, на тлі 21­денного лікування мельдонію дигідратом із подальшим амбулаторним прийомом до 6 тижнів у зазначеній добовій дозі. Доза препарату становила 500 мг на добу. При дослідженні ефективності застосування мельдонію дигідрату було встановлено його позитивний вплив як на часові показники ВСР, так і на спектральні характеристики ритму серця (табл. 3).

Результати дослідження показали, що застосування мельдонію дигідрату сприяло зменшенню напруженості у функціонуванні симпатичної ланки вегетативної нервової системи. Так, під впливом терапії мельдонію дигідратом вірогідно збільшувався показник SDNN з 69,00 ± 3,50 мс до 84,07 ± 4,10 мс, HRVTi — з 28,26 ум.од. до 34,21 ± 2,17 ум.од. у нічний період, відбувалося збільшення циркадного індексу з 1,20 ± 0,02 ум.од. до 1,27 ± 0,02 ум.од. (p < 0,05). Також 21­денний курс терапії мельдонію дигідратом сприяв зниженню симпатоадреналової активності в нічний час, про що свідчило вірогідне зменшення показника AМo в цей період доби з 24,76 ± 1,16 % до 19,33 ± 1,18 % (р < 0,05), проте його значення не досягали рівня контрольної групи. Вірогідно зменшувався і показник SI з 64,38 ± 11,09 ум.од. до 29,75 ± 7,00 ум од. у нічний період, що підтверджувало збільшення впливів парасимпатичної нервової системи на серцевий ритм. На тлі прийому мельдонію дигідрату відмічалася нормалізація ЧСС, rMSSD, мс, VPR протягом доби та зростання показника pNN50 в денний період, показники яких не мали статистичної різниці від аналогічних значень контрольної групи (р > 0,05), що є свідченням зменшення впливів симпатичної нервової системи та зростання парасимпатичного тонусу. Показники pNN50 та rMSSD (%) у нічний час мали тенденцію до збільшення, проте не набували статистичної значущості порівняно з групою контролю. IVR протягом доби також залишався вірогідно вищим за значення контрольної групи (p < 0,05).

Як показав аналіз спектральних показників, результати дослідження яких наведено в табл. 4, застосування мельдонію дигідратом сприяло також підвищенню загальної потужності хвиль спектра серцевого ритму, показники якого статистично не відрізнялися від параметрів ­контрольної групи.

Крім того, включення мельдонію дигідрату в комплекс терапії дітей, хворих на цукровий діабет, сприяло нормалізації вегетативного балансу, що проявлялося у вірогідному зменшенні показника LFn з 53,34 ± 1,72 % до 47,83 ± 2,04 % та підвищенні HFn з 45,65 ± 1,72 % до 51,16 ± 1,94 % у нічний час. При цьому індекс вагосимпатичної взаємодії LF/HF не мав статистичної різниці з показниками контрольної групи (р > 0,05). Після закінчення терапії в дітей, хворих на ЦД, зберігалось зниження показників VLF та LF у нічний період порівняно з групою контролю. Отримані дані є підставою для застосування мельдонію дигідрату в терапії дітей, хворих на ЦД.

Таким чином, проведені дослідження свідчать, що включення до комплексної терапії дітей, хворих на ЦД, мельдонію дигідрату сприяло нормалізації варіабельності серцевого ритму за рахунок збільшення парасимпатичних впливів на серцевий ритм та поліпшення вагосимпатичної взаємодії.

Висновки

1. У дітей, хворих на цукровий діабет, відбувається зсув вегетативного балансу в бік симпатичної ланки вегетативної нервової системи на тлі зниження потужностей спектра серцевого ритму, що свідчить про порушення вегетативної регуляції серцевої діяльності.

2. Зниження гуморально­метаболічних впливів у дітей, хворих на цукровий діабет, відбувається на тлі виснаження функціонування вегетативної нервової системи, що свідчить про зниження адаптаційного резерву організму та розвиток енергодефіцитного стану.

3. Включення до комплексу терапії дітей, хворих на цукровий діабет, препарату метаболічного типу дії мельдонію дигідрату сприяє зменшенню напруженості у функціонуванні симпатичної ланки вегетативної нервової системи, що підтверджувалося підвищенням парасимпатичної складової регуляції серцевого ритму та нормалізацією вегетативного балансу.