Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Введение

Сахарный диабет (СД) 2­го типа является одним из наиболее распространенных заболеваний во всем мире и представляет собой хроническое заболевание, имеющее кумулятивный характер и приводящее к ранней инвалидизации и летальности в связи с поздними сосудистыми осложнениями, в числе которых микроангиопатии (ретинопатия и нефропатия), макроангиопатии (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена нижних конечностей) [1]. В последнее время во всех высокоразвитых странах отмечается выраженный рост заболеваемости СД.

Несмотря на успехи в диагностике и лечении СД, остается целый ряд нерешенных задач. У больных СД довольно часто (до 70 %) наблюдаются различные клинические проявления, связанные с поражениями желудочно­кишечного тракта [2]. У ряда больных СД 2­го типа при наличии автономной нейропатии в виде диабетической энтеропатии, клинически проявляющейся в виде нарушения моторики кишечника (запоры, диарея, смена запора диареей), нарушений ферментно­секреторной функции желудочно­кишечного тракта, при необходимости соблюдения диеты с исключением легкоусвояемых углеводов, необходимых для роста бифидо­ и лактобактерий, и применения медикаментов, которые замедляют всасывание глюкозы в кишечнике (акарбоза, бигуаниды), явления дисбактериоза наблюдаются достаточно часто [3].

Так как развитие дисбактериоза кишечника приводит к повышению проницаемости кишечной стенки, нарушению процессов пищеварения, водно­солевого обмена, детоксикации экзогенных и эндогенных субстратов и нарушению иммунитета организма, у данных больных необходима коррекция микрофлоры кишечника [4].

В последнее время возрастает интерес к препаратам с пребиотическими свойствами, стимулирующим, в отличие от пробиотиков, рост собственной нормальной микрофлоры, что не вызывает лишней антигенной нагрузки [5].

По данным зарубежных исследований, препараты на основе инулина (полисахарида растительного происхождения, который содержится в топинамбуре, цикории), являясь пребиотиками, избирательно стимулируют рост бифидобактерий и лактобацилл, подавляют рост условно­патогенных микроорганизмов, а также способствуют нормализации моторной функции кишечника. Также было показано, что инулин помимо стимуляции роста и активности бифидо­ и лактобактерий влияет на метаболизм липидов, уменьшая риск атеросклеротических изменений в сердечно­сосудистой системе; на углеводный обмен, возможно, предотвращая развитие СД 2­го типа, повышает всасывание кальция в толстом кишечнике, т.е. снижает риск остеопороза; имеются предварительные данные о его антиканцерогенном эффекте.

Цель исследования — повысить эффективность лечения дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2­го типа, имеющих нарушения микробиоценоза кишечника, с помощью пребиотиков и пробиотика с учетом комплексной оценки состояния экосистемы толстой кишки, а также оценить клиническую эффективность препарата на основе инулина астролина в комплексной терапии больных СД 2­го типа.

Материалы и методы исследования

В исследование включено 190 больных обоих полов в возрасте 45–70 лет с установленным диагнозом СД 2­го типа, легкой или средней степени тяжести, в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена.

Диагноз СД верифицирован в соответствии с диагностическими критериями (ВОЗ, 1999). Степень тяжести сахарного диабета (наличие и выраженность поздних осложнений) устанавливалась на основании данных анамнеза заболевания, объективного осмотра и дополнительных исследований: осмотра глазного дна, электрокардиографии (ЭКГ), эхокардиографии (ЭхоКГ).

Для проведения I и III этапа исследования включались больные СД 2­го типа легкой и средней степени тяжести с сопутствующими нарушениями микробиоценоза кишечника I и II степени, подтвержденными микробиологическими методами исследования и обострением хронического панкреатита (только для III этапа исследования). Выявляли наличие клинико­лабораторного синдрома — дисбактериоза кишечника.

После проведения первичного обследования на всех пациентов, соответствующих критериям отбора и согласившихся принять участие в исследовании, заполнялась индивидуальная регистрационная карта. В зависимости от результатов рандомизации были сформированы следующие группы больных:

1) I этап исследования (простое сравнительное исследование в параллельных группах): 1­я группа, основная, (n = 34) — базисная терапия СД + инулин (БАД астролин) в дозировке 2 табл. 3 раза в день; 2­я группа (n = 31) — базисная терапия СД + аципол в дозировке 1 капс. 3 раза в день; 3­я группа (n = 32) — базисная терапия СД + лактулоза в дозировке 10 мл в день.

Курс лечения составил 4 недели.

2) II этап исследования (простое рандомизированное плацебо­контролируемое исследование в параллельных группах): 1­я группа (n = 32) — базисная терапия СД + астролин 2 табл. 3 раза в день — 12 недель; 2­я группа (n = 31) — базисная терапия СД + плацебо астролина — 12 недель.

3) III этап исследования (простое рандомизированное плацебо­контролируемое исследование в параллельных группах): 1­я группа (n = 15) — терапия обострения хронического панкреатита + астролин 2 табл. 3 раза в день — 4 недели; 2­я группа (n = 15) — терапия обострения хронического панкреатита + плацебо астролина — 4 недели.

После проведенного курса лечения был повторен весь комплекс обследований, даны рекомендации для дальнейшего лечения.

Для оценки качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника использовали бактериологический метод в соответствии с методическими указаниями «Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника» (2004) и изучали: общее количество микроорганизмов, лакто­ и бифидобактерии, энтерококки, клостридии, бактерии семейства Enterobacteriaceae, стафилококки, дрожжеподобные грибы.

Определяли количество отдельных представителей микрофлоры кишечника в КОЕ/г испражнений. Для обнаружения бифидобактерий использовали посев на среду Блаурокка, для обнаружения лактобактерий — посев на среду МРС­1. Выделение энтеробактерий производилось на средах Эндо, Плоскирева, Левина и кровяном агаре, для выделения энтерококков применяли среду с энтерококкагаром, для стафилококков — желточно­солевой агар.

Использовали среду Вильсона — Блера в пробирках для выделения анаэробных спорообразующих бактерий рода Clostridium, среду Сабуро с антибиотиками — для выделения дрожжеподобных грибов.

По количеству колоний, которые выросли при посеве материала в определенном разведении, определяли популяционный уровень и выражали его в десятичных логарифмах (lg КОЕ/г) на 1 г испражнений.

Определяли стадии дисбактериоза кишечника: компенсации, субкомпенсации, декомпенсации; фазы дисбактериоза кишечника: латентную, клиническую, согласно классификации, предложенной в 1970 г. Д.Ф. Билибиным.

Степень дисбактериоза определяли по классификации И.Б. Куваевой и К.С. Ладодо. Авторами выделены 4 степени дисбиоза кишечника.

Исследование гликозилированного гемоглобина (HbA1c) проводилось методом катионообменной хроматографии низкого давления (DiaSTAT). Оценка массы тела проводилась на основании индекса массы тела по Кетле. Качество жизни пациентов исследовалось с помощью опросника качества жизни MOS­SF­36.

Обработка результатов исследования проводилась методами параметрической и непараметрической статистики. Статистическую обработку результатов проводили методом параллельных рядов вариационной статистики с вычислением среднего арифметического (М), стандартного отклонения, стандартной ошибки среднего значения и ошибки среднего арифметического (m). Достоверность различий экспериментальных данных рассчитывали с использованием t­критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при р < 0,05. Обработку результатов производили с использованием пакета компьютерных прикладных программ на PC IBM Intel Pentium IV 2000 с использованием программного пакета Microsoft Excel XP и Statistica 6.

Результаты исследования и их обсуждение

На первом этапе в исследование были включены 97 пациентов с установленным диагнозом СД 2­го типа легкой и средней степени тяжести в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена, имеющие нарушения микробиоценоза толстой кишки I и II степени. Было выполнено простое сравнительное исследование в параллельных группах.

В качестве базисной терапии сахарного диабета пациенты получали препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы a­гликозидазы. Курс лечения составил 4 недели.

Исходно у больных СД 2­го типа легкой степени тяжести дисбактериоз толстого кишечника І степени выявлен у 62,5 % пациентов, а ІІ степени — у 37,5 % пациентов. У больных СД 2­го типа средней степени тяжести дисбактериоз толстого кишечника І степени выявлен у 41 % пациентов, а ІІ степени — у 59 % пациентов.

При анализе исходного клинического статуса обращает внимание превалирование констипационного синдрома (50–60 %) над другими проявлениями дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2­го типа.

При анализе динамики клинических проявлений дисбактериоза толстой кишки через 4 недели лечения наблюдается большее снижение числа пациентов, отмечавших запоры в группах астролина и лактулоза (на 55 и 60 % соответственно), чем в группе аципола (на 31 %).

Отмечалось равнозначное снижение числа пациентов с диареей в 3 группах. В ходе исследования не было выявлено влияния на смену запоров диареей у больных СД 2­го типа ни в одной из групп, так как, возможно, данные симптомы связаны с более глубоким поражением нервного аппарата кишечника. Купирование других симптомов и проявлений дисбактериоза во всех группах было также равнозначным.

После 4 недель лечения отмечалось достоверное увеличение показателей характера стула согласно Бристольской шкале формы кала во всех группах.

Исходные микробиологические показатели в 3 группах свидетельствуют о нарушении видового состава микрофлоры просвета толстой кишки за счет частичной элиминации облигатных видов бактерий (снижения количества бифидобактерий на 2–4 порядка, лактобактерий — на 1–2 порядка и энтерококков – на 1 порядок) и контаминации просвета толстой кишки условно­патогенными микроорганизмами (увеличение количества клостридий и дрожжеподобных грибов рода Candida на 1–2 порядка и энтеробактерий — на 1 порядок).

Через 4 недели лечения во всех группах отмечалась нормализация качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника, однако в группах астролина и лактулозы отмечался более выраженный рост количества бифидобактерий, а в группе аципола — лактобактерий.

В ходе исследования выявлено положительное влияние терапии астролином, ациполом и лактулозом на качество жизни пациентов согласно опроснику качества жизни SF­36. В группах астролина и лактулозы отмечалось увеличение суммарного показателя качества жизни на 22 %, а в группе аципола — на 19 %.

На втором этапе в исследование были включены 63 пациента с установленным диагнозом СД 2­го типа легкой и средней степени тяжести в стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена, имеющие избыточную массу тела или ожирение I и II степени.

Было выполнено рандомизированное плацебо­контролируемое исследование в параллельных группах. Курс лечения составил 12 недель.

В качестве базисной терапии СД пациенты получали препараты сульфонилмочевины, бигуаниды.

После 12 недель лечения наблюдалось статистически значимое снижение показателей постпрандиальной глюкозы крови в группе астролина на 12,5 % при 6 % в контрольной группе. Значимого влияния на показатели глюкозы крови натощак в ходе исследования не выявлено (снижение составило 5 % в группе астролина и 3 % в группе плацебо). В конце исследования наблюдалось статистически значимое снижение уровня гликозилированного гемоглобина на 8 % по сравнению с исходом, снижение данного показателя в контрольной группе — 3 %.

Наиболее значимое влияние астролина выявлено на липидный обмен. Снижение значений общего холестерина в основной группе составило 11 % при 5 % в группе контроля, а снижение значений триглицеридов в группе астролина составило 21 % при 13 % в группе плацебо.

Достоверного влияния астролина на показатели ЛПВП и ЛПНП в ходе исследования не выявлено.

При оценке влияния астролина на массу тела отмечалось незначительное, статистически недостоверное снижение показателей.

В ходе исследования выявлено положительное влияние терапии астролином на качество жизни согласно опроснику MOS­SF­36. Прирост суммарного показателя качества жизни в данной группе составил 25 % при 14 % в группе контроля.

На третьем этапе в исследование было включено 30 пациентов, страдающих СД 2­го типа легкой или средней степени тяжести в стадии компенсации углеводного обмена с обострением хронического панкреатита и подтвержденным микробиологическим методом исследования дисбактериозом толстой кишки.

Было проведено рандомизированное плацебо­контролируемое исследование в параллельных группах. Курс лечения составил 4 недели.

В ходе лечения боль полностью была купирована у 86,7 % больных основной и 80 % контрольной групп. И хотя эти различия не были достоверными по частоте выявления анализируемого симптома, по интенсивности они достоверно были выше в контрольной группе. К окончанию лечения вздутие живота не удалось устранить у 40 % больных контрольной группы и лишь у 13,3 % — основной. Тошнота и отрыжка были полностью купированы в обеих группах. Диарея, в соответствии с Бристольской шкалой формы кала, отмечалась у большей половины обследованных. В результате проведенного лечения стул нормализовался практически у всех больных. Динамика показателей амилазы крови и диастазы мочи носила закономерный характер в обеих группах наблюдения, что подтверждало подавление внешнесекреторной активности поджелудочной железы проводимой терапией.

Дисбактериоз кишечника у больных с хроническим панкреатитом до лечения характеризовался смешанным угнетением роста бифидобактерий, лактобактерий, кишечной палочки — у 46,6 % больных, изолированным снижением роста лактобактерий и бифидофлоры, а также ростом гемолизирующей кишечной палочки — у 26,7 %. После лечения в основной группе больных микробиологический анализ свидетельствовал об отсутствии нарушений микробиоценоза кишечника у 93,3 % пациентов. В группе контроля нормализация микрофлоры выявлена у 73,3 % пациентов. У одного больного основной группы сохранялось изолированное снижение роста лактобактерий. У больных контрольной группы не произошло повышение роста бифидобактерий у 13,3 % больных, лактобактерий — у 6,7 %, бифидобактерий, лактобактерий и кишечной палочки — также у 6,7 %.

К концу исследования наблюдалось статистически значимое увеличение суммарного показателя качества жизни в обеих группах. Увеличение в группе астролина составило 25 баллов, в группе контроля — 18 баллов.

Выводы

1. У 62,5 % больных СД 2­го типа легкой степени тяжести наблюдается дисбактериоз толстой кишки І степени, у 59 % больных СД 2­го типа средней степени тяжести — дисбактериоз толстой кишки ІІ степени. У 50–60 % пациентов с СД 2­го типа с сопутствующим дисбактериозом толстой кишки наблюдается констипационный синдром.

2. При терапии дисбактериоза толстой кишки у больных СД 2­го типа пребиотиками инулином и лактулозой и пробиотиком аципол выявлено схожее положительное влияние на качественный и количественный состав микрофлоры толстой кишки и клиническую симптоматику. При этом в группе астролина и лактулозы отмечался более выраженный рост количества бифидобактерий, а в группах аципола — лактобактерий.

3. При применении инулина и лактулозы отмечалось большее снижение числа пациентов (на 55 и 60 % соответственно), отмечавших запоры, чем при применении аципола (31 %).

4. Астролин в комплексной терапии больных СД 2­го типа снижает показатели постпрандиальной глюкозы крови на 12,5 %, HbАlc — на 8 %, снижая при этом уровень общего холестерина на 11 % и триглицеридов на 21 %. Наблюдалось увеличение суммарного показателя качества жизни: в группе астролина на 25 % (в группе плацебо — на 14 %).

5. Инулин (астролин) в комплексной терапии обострения хронического панкреатита у больных СД 2­го типа с выявленным дисбактериозом толстой кишки способствует купированию клинических симптомов у большего количества пациентов и восстановлению микробиоценоза толстой кишки у 93 % пациентов (в группе плацебо — у 73 %) за 4 недели лечения.