Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Інсулінорезистентність (ІР), як складова цукрового діабету 2­го типу (ЦД­2), обумовлена зниженням кількості інсулінових рецепторів, неефективною роботою транспортерів — переносників глюкози та багатьма іншими причинами. Хронічне переїдання з постійним надходженням глюкози в кров стимулює гіперінсулінемію з подальшим розвитком ІР [1]. Виникає порочне коло, коли гіперінсулінемія викликає підвищення апетиту, а споживання простих і складних вуглеводів спричинює підвищення рівня інсуліну в крові й виникнення ІР. За умов ІР у крові накопичуються неутилізована глюкоза й незадіяний інсулін — коло замикається. Ситуація погіршується ожирінням, що розвивається через чутливість жирової тканини до інсуліну. У таких умовах адипоцити посилено виділяють фактор некрозу пухлини альфа (ФНП­a), лептин і недостатньо адипонектину, що через рецепторні й пострецепторні механізми погіршує і без того порушену чутливість тканин до інсуліну.

Уже більше як півстоліття інсулінорезистентність контролюють метформіном, єдиним дозволеним препаратом із групи бігуанідів. До прямих властивостей метформіну відносять покращення фібринолізу, гемореологічних показників, поновлення сітки мікросудин і перфузії, сповільнення розвитку атеросклерозу, зменшення неоваскуляризації, тромбоутворення, пригнічення глікування білків і окисного стресу. До непрямих зараховують зниження глікемії, інсулінемії та ІР [2].

Мішенню для дії метформіну є мітохондріальна мембрана. Відомо також, що бігуаніди підвищують кількість GLUT­1, GLUT­3 і GLUT­4, посилюючи транспорт глюкози через мембрану клітини, і таким чином потенціюють дію інсуліну. Зокрема, в експериментальному дослідженні з’ясували, що метформін підвищує секрецію b­ендорфіну з надниркових залоз, який, у свою чергу, стимулює опіо­їдні m­рецептори, що й активують збільшення експресії генів GLUT­4 [3]. Метформін рекомендують вживати в другій половині дня, оскільки через глюконеогенез, що посилюється вночі, проявляється його антигіперглікемічна дія.

Згідно з керівництвами ADA та EASD з лікування ЦД­2, метформін є препаратом першого вибору [4]. Цьому знанню завдячуємо Глюкофажу® — бренду компанії «Нікомед» (виробник «Мерк Санте с.а.с.», Франція, для компанії «Нікомед»), що вивела метформін на ринок і довела його ефективність у низці тривалих і широкомасштабних проектів. Згадати хоча б UKPDS тривалістю в 20 років.

Метою нашого пілотного дослідження було з’ясувати деякі аспекти впливу нової форми Глюкофажу — Глюкофаж®-ХR у хворих на ЦД­2 без ожиріння. Глюкофаж®ХR встиг позитивно себе зарекомендувати на ринках Європи, а в Україні з’явився нещодавно.

Матеріал і методи дослідження

Наше дослідження мало на меті з’ясувати особливості змін низки маркерів периферичної ІР у хворих старшого віку з ЦД­2 без ожиріння на тлі призначення ­Глюкофажу® ХR. Початкова характеристика пацієнтів наведена в табл. 1.

Для дослідження відібрали 27 хворих, у яких на момент включення не вдалось досягнути компенсації ЦД­2 на тлі прийому генериків метформіну або комбінованого лікування з глібенкламідом. Усі хворі знаходились на амбулаторному спостереженні у Львівському обласному ендокринологічному диспансері. У дослідження не включали пацієнтів із будь­якими тяжкими супутніми захворюваннями, а також осіб, які отримували інсулінотерапію. Курс лікування тривав 12 тижнів. На початку лікування хворим призначили Глюкофаж®-ХR 500 мг по 2 табл. (1000 мг) із вечерею, оскільки його рекомендують один раз на добу (інструкція до використання препарату). У виборі дозування керувались літературними джерелами і рекомендованою UKPDS дозою для метформіну (2500 мг). Титрація дозування тривала чотири тижні. Через місяць констатували, що для 21 пацієнта оптимальним дозуванням було 2000 мг на добу (4 табл.), а для 6 хворих — 1500 мг на добу (3 табл.).

Час досягнення максимальної концентрації в крові Глюкофажу®-ХR становить 7 годин порівняно з 2,5 години для звичайної форми метформіну. Усмоктування у кишківнику Глюкофажу® ХR не залежить від прийому їжі, він виводиться з сечею у незміненому вигляді, його метаболітів не виявлено, час напіввиведення досягає 6,5 год (1,5–3 год для звичайного метформіну).

Біохімічний та імуноферментний аналіз здійснювали двічі: до та після 12 тижнів лікування. Ліпопротеїди низької густини (ЛПНГ) у крові визначали фотоелектроколориметром КФК­2, рівень глюкози в крові — електричним фотометром Solar PM 2111­У, вміст ліпопротеїдів високої густини (ЛПВГ), холе­стерину, тригліцеридів (ТГ) — біохімічним напівавтоматичним фотометром­аналізатором Humalyzer 2000, вміст інсуліну, С­пептиду — імуноферментним напівавтоматичним фотометром­аналізатором Humareader Plus, рівень HbA1c — автоматичним аналізатором гемоглобінів Bio Rad D­10, рівень аланінамінотрансферази (АлТ), лактату — за стандартними методиками. НОМА­індекс ІР (НОМА­IR) визначали за формулою: глюкоза натще (ммоль/л) ´ інсулін натще (мкОД/мл) / 22,5. НОМА­індекс функції b­клітин острівців Ланґерганса (НОМА­b) розраховують за формулою: НОМА­b = 20 інсулін натще (мкОД/мл) / (глюкоза натще (ммоль/л) – 3,5) [5].

Дослідження проводили в лабораторному центрі ­МеДіс, акредитованому Держстандартом України (ліцензія МОЗ України № 216123) та одночасно регіональним представником Німецького медико­діагностичного інституту в Берліні (лабораторія д­ра Редґера), а також у лабораторії Львівського обласного ендокринологічного диспансеру.

Статистичну обробку матеріалу проводили за допомогою програмного забезпечення Statistica V.6.0, з використанням методів варіаційної статистики з обчисленням t­критерію Стьюдента. Нормальність розподілу змінних підтверджували тестом Шапіро — Уїлка. Різницю між середніми значеннями вважали вірогідною при р < 0,05, а при 0,05 < р < 0,1 спостерігалась тенденція до вірогідності відмінностей.

Результати дослідження та їх обговорення

Відомо, що в результаті ІР знижується вміст адипонектину, підвищуються рівні ФНП­a, інсуліну, С­пептиду [6].

Після 12­го тижня лікування Глюкофажем® ХR констатували вірогідні зміни показників HbA1c, НОМА­IR і адипонектину. Було відмічено й тенденцію до зниження інсуліну на тлі прийому Глюкофажу® ХR. Важливо, що під впливом Глюкофажу-® ХR не спостерігали вірогідних змін вмісту лактату. Лабораторні показники до та після лікування наведені в табл. 2.

Вірогідні зміни рівня адипонектину під впливом прийому Глюкофажу®-ХR слід вважати знаковими з багатьох позицій. Насамперед адипонектин бере безпосередню участь у фосфорилюванні тирозину інсулінового рецептора у м’язах [7]. Активуючи АМФ­кіназу в м’язах, адипонектин відновлює дієвість Glut і сприяє включенню глюкози в інсулінозалежні клітини [8]. Крім того, відомо, що у м’язовій тканині при ЦД­2 експресія глюкозних транспортерів GLUT­4 збережена (пригнічена їх активність) на відміну від жирової, де знижене їх утворення [9]. А це дає додаткові можливості адипонектину. Рецептори до адипонектину знайдено й у печінці. Вважають, що рівень адипонектину прямо корелює з вмістом ЛПВГ, зворотно — з рівнями ТГ, С­пептиду, ФНП­a і VCAM­1 [10–12], а також АлТ, ІМТ [8, 13]. Отже, з’ясована здатність Глюкофажу®-ХR підвищувати вміст адипонектину не залишить байдужим жодного ендокринолога.

Вірогідне зниження НОМА­IR і відсутність впливу на НОМА­b підкреслюють відсутню стимулюючу дію Глюкофажу® ХR на b­клітини і переважаючу на периферичні тканини. Тенденція до зниження виділення інсуліну, що спостерігали в нашому дослідженні, служить цьому підтвердженням. Отже, ефективне використання ендогенного інсуліну з підвищенням чутливості до нього на периферії дозволяє Глюкофажу® ХR вірогідно знижувати HbA1c — універсальний показник відліку й переходу до нового лікування, згідно з Американськими і Європейськими рекомендаціями з лікування ЦД­2.

Слід також відмітити, що не фіксували підвищення лактату під впливом Глюкофажу®-ХR. Відсутність вірогідних змін щодо дисліпідемії, як вважаємо, варто віднести на рахунок недостатньої кількості об’єктів спостережень і терміну дослідження. Також констатували тенденцію до вірогідних змін рівня АлТ, що вказує на позитивний вплив Глюкофажу®-ХR на печінкову ІР.

У нашому дослідженні було також виявлено позитивну тенденцію до зниження лептину під впливом ­Глюкофажу®-XR. Вважають, що лептин безпосередньо впливає на жирову тканину, b­клітини острівців Ланґерганса, м’язи, печінку, гіпоталамус, оскільки експресія його рецепторів OB­R у цих тканинах здійснюється на біо­логічно значимому рівні [14]. Уміст лептину в крові пропорційний жировим запасам: рівень лептину підвищується з набором ваги і знижується зі схудненням. Помічено, що лептин стимулює виділення ФНП­a, асоціюється з підвищенням С­пептиду, призводячи до розвитку ендотеліальної ІР [15]. Згідно з даними низки дослідників, лептин прямо корелює з ІМТ, рівнем креатиніну, ЛПВГ і зворотно — з ТГ [16]. За умов підвищеного лептину (лептинорезистентності) спостерігали асоціативне збільшення НОМА­IR, С­пептиду та інсуліну [17]. Отже, можемо зробити висновок, що тенденція до зниження лептину, виявлена у нашому дослідженні, додає дуже важливих бонусів на користь використання Глюкофажу®-ХR у хворих на ЦД­2.

Отже, за останні десятиліття вдалось спростувати низку некоректних поглядів щодо призначення метформіну й відкрити нові його можливості, що, у свою чергу, розширило перелік станів до його призначення. Сьогодні метформін є препаратом вибору у хворих з ЦД­2 і неалкогольним стеатогепатитом, на противагу обивательським розмовам про шкоду печінці (протипоказанням є печінкова недостатність). Метформін призначають і хворим з діабетичною хворобою нирок за винятком осіб із кліренсом креатиніну менше ніж 60 мл/хв. У міжнародних рекомендаціях не вказуються також обмеження за віком (понад 60 років), про які говорили в минулі десятиріччя. Відкриті нові аспекти впливу метформіну на актуальні й цікаві для науковців маркери ІР (лептин, адипонектин, інтерлейкіни, ФНП­a та ін.), а також на давно відомі біохімічні показники (АлТ, ЛПВГ, ЛПНГ, ТГ та ін.) поряд з його сприятливим впливом на індекси НОМА і HbA1c. Усе це ставить його на передній план боротьби з неінфекційною епідемією, якою є ЦД­2, за свідченням ВООЗ. Вінчає перелік переваг метформіну інформація про тривалість життя на тлі його призначення. Тривалість життя пацієнтів на Глюкофажі® була вищою порівняно з тими, які отримували інсулін чи похідні сульфонілсечовини: зниження смертності на 1000 пацієнтів за рік на 36 % (дані UKPDS).

Метформін (стандарти розроблені на основі ­Глюкофажу®) є препаратом, який рекомендують призначати першим на додаток до зміни способу життя і фізичних навантажень незалежно від наявності чи відсутності надмірної ваги, згідно зі стандартами ADA та EASD з лікування ЦД­2.

Розробка і впровадження Глюкофажу®-ХR — препарату з пролонгованим вивільненням (тривалість дії 24 год) мають переваги і з погляду підвищення прихильності до препарату, оскільки відомо, що прийом один раз на добу має значні переваги для пацієнтів.