Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Введение

Хронический панкреатит (ХП) до сих пор остается сложной проблемой клинической терапии и хирургии. Несмотря на многочисленные работы, посвященные ХП, до конца остается неясным патогенез этого заболевания. Распространенность ХП варьирует от 0,4 до 5 %. В 70–80 % этиологической причиной ХП является злоупотребление алкоголем [1].

Для развития ХП требуется одновременное воздействие нескольких повреждающих факторов. Таковыми являются экзо­ и эндотоксины, метаболическое состояние ткани поджелудочной железы (ПЖ), иммуноопосредованные факторы, приобретенная стриктура панкреатического протока и другие. Существенный вклад в современное понимание патогенеза ХП внесло открытие генов наследственного панкреатита. В развитии и течении ХП существенную роль играют нарушения функциональной активности иммунокомпетентных клеток, в частности Т­лимфоцитов­хелперов, продуцирующих цитокины [2]. Последние образуют в организме универсальную информационно­коммуникационную систему, регулирующую физиологические, воспалительные, иммунные, пролиферативные процессы формирования фиброза. Из всего многообразия причин возникновения ХП на особом месте находится курение и употребление алкоголя [3].

Дуоденопанкреатический контур регуляции и саморегуляции секреции электролитов и ферментов достаточно сложен и многокомпонентен по своим механизмам, мультипараметричен по рецептируемым составляющим секреции, особенно в управлении высвобождения панкреатических ферментов.

В клиническом плане ХП представляет собой динамическое заболевание, эволюция которого определяется причиной, вызвавшей панкреатит, активностью воспалительного процесса, развитием фиброзных изменений ткани ПЖ. Прогрессирование функциональной недостаточности ПЖ при ХП влияет на качество жизни больных, прогноз заболевания и зависит от стадии болезни [4].

ХП — заболевание, которое трудно диагностировать и лечить. Это обусловлено низкой чувствительностью функциональных тестов и методов визуализации ПЖ. Проблема диагностики ХП до настоящего времени не может считаться решенной. Симптоматология поражения ПЖ не имеет определенных клинических проявлений в силу идентичности их с заболеваниями смежных органов [5]. Наличие неясного болевого синдрома, локализующегося в верхней половине живота, требует исключения заболеваний ПЖ, тщательного изучение структурных особенностей органа, оценки результатов функциональных тестов исследования ПЖ. Эти сложности объясняются рядом факторов: отсутствием отчетливой корреляции между данными визуализации ПЖ, морфологическими изменениями, тяжестью панкреатической недостаточности, лабораторными и функциональными показателями. Морфологические исследования в основном проводятся после смерти больного, что делает невозможным сопоставление их с функциональными тестами. Только экспериментальные исследования на животных позволяют провести морфофункциональное сопоставление и динамическое наблюдение за развитием острого и хронического панкреатита.

Цель исследования — выявить особенности нарушения секреторной функции поджелудочной железы в зависимости от стадии заболевания и наличия осложнений при хроническом панкреатите. Оценить влияние на качество жизни больных хроническим панкреатитом консервативного и хирургического методов лечения.

Материалы и методы исследования

В работе обобщены результаты обследования 248 больных ХП: 108 больных ХП алкогольной этиологии, 80 — ХП билиарной этиологии, 60 пациентов с идиопатическим панкреатитом (ИП). В контрольную группу во­шли 40 человек, 30 больных обследовались неоднократно в динамике. Длительность наблюдения — от 1 до 10 лет.

В группу больных алкогольным панкреатитом (АП) включались злоупотребляющие алкоголем, то есть страдающие привычным пьянством или алкоголизмом. В нее вошли 100 мужчин и 8 женщин в возрасте от 23 до 59 лет.

Средний возраст больных к моменту появления первых симптомов панкреатита — 36 лет. Минимальная продолжительность злоупотребления алкоголем — 2 года, максимальная — 45 лет, средняя — 16 лет. Частота употребления алкоголя — не менее 3 раз в неделю, у большинства больных — ежедневно. Использовались различные виды напитков, однако преобладали водка, пиво, крепкое вино; как правило, все эти напитки сочетались.

В группу билиарного панкреатита (БП) вошло 80 больных, из них 49 женщин и 31 мужчина в возрасте от 21 до 63 лет. У всех в анамнезе — холецистэктомия по поводу желчнокаменной болезни.

Группу больных ИП составили 70 мужчин и женщин в возрасте 20–65 лет.

Больные находились на лечении в отделении патологии поджелудочной железы Центрального научно­исследовательского института гастроэнтерологии (1998–2008 гг.).

Диагноз заболевания устанавливался на основании изучения жалоб больных, анамнеза заболевания и жизни, данных объективного, лабораторного и инструментального обследования. Обязательным для всех пациентов было динамическое наблюдение за общим анализом крови, мочи, биохимическими показателями плазмы (АсТ, АлТ, глюкоза, билирубин, общий белок, холестерин, креатинин, мочевина, ГГТП, щелочная фосфатаза).

Нарушение эндокринной функции ПЖ выявлено у 75 больных (30,2 %). Развернутая клиническая картина сахарного диабета (СД) наблюдалась у 11 больных АП. Сахарный диабет был обусловлен хроническим панкреатитом. У 12 больных БП был выявлен СД 2­го типа. У остальных больных ХП имело место нарушение толерантности к глюкозе и транзиторное повышение глюкозы крови в период обострения.

Общая характеристика больных была достаточно типична для всех пациентов с ХП. Признаки калькулезного панкреатита с наличием кальцинатов как в ткани головки, так и в ткани дистальных отделов железы имелись у 24 (9,7 %) пациентов с АП. По этой причине в связи с грубыми патологическими изменениями органов гепатопанкреатодуоденальной зоны, развившимися до госпитализации в ЦНИИ гастроэнтерологии, ранее было оперировано 47 (18,9 %) больных ХП. Следует обратить внимание и на то обстоятельство, что у 15 пациентов заболевание начиналось с клинических проявлений острого панкреатита.

Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства выполнялось всем больным на аппаратах Aloka SSD­630 (Япония) и Siemens (Германия). Оценивали форму, размеры, контур, структуру ПЖ, ее взаимоотношение с окружающими органами и сосудистыми структурами. Выявлялись признаки панкреатита, панкреатической и билиарной гипертензии, спленомегалии, оценивалась ширина главного панкреатического, общего желчного протоков.

Эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки проводилось у всех больных по общепринятой методике аппаратами фирмы Olympus (Япония).

Компьютерно­томографическое исследование выполнялось на односпиральных компьютерных томографах Secura и Tomoskan SR 7000 фирмы Philips.

Применение компьютерной томографии позволяет получить четкое изображение ПЖ, провести денситометрический анализ неизменной и склерозированной ткани и патологических образований, выявить, дифференцировать и установить локализацию, распространенность патологического процесса.

Для изучения качества жизни у лиц с ХП применялась русскоязычная версия международного опросника SF­36 (MOS — SF­Item Short Health Survey). Контрольную группу для сравнения составляли лица, считающие себя практически здоровыми. Критерии включения больных в исследования: отсутствие клинически значимых сопутствующих заболеваний, значительно ухудшающих состояние и требующих лечения; отсутствие психических заболеваний; согласие больного принимать участие в исследовании качества жизни.

Экспериментальные исследования: опыты проводили на 25 белых крысах обоего пола, весом 180–220 г. Содержание животных в виварии соответствовало санитарным правилам. Все эксперименты проводили согласно правилам гуманного обращения с животными; манипуляции выполняли под общей анестезией с соблюдением требований асептики и антисептики.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики на ПК в Microsoft Excel­2007 и с использованием компьютерных программ Statistica 6.0 и «Биостатистика». Качественные показатели отображались в абсолютных значениях с указанием процента (%) выявления и частоты встречаемости. Количественные показатели представлены в виде медианы среднего значения и стандартного отклонения. Достоверность различий средних величин сравниваемых показателей оценивали по t­критерию Стьюдента, различия считались значимыми при уровне вероятности р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В исследованиях выделено два варианта клинических проявлений ХП.

Первый вариант. Внезапный тяжелый приступ, нередко протекающий как острый панкреатит, выявлен у 21 % всех больных ХП. Эту группу преимущественно составляли больные АП (63 %).

Второй вариант. Начальные клинические проявления, наблюдавшиеся у 79 % больных, характеризовались тупыми болями, чувством дискомфорта в подложечной области и диспептическими проявлениями в течение нескольких месяцев или лет. Эту группу составляли преимущественно больные БП, ИП. Постепенное развитие фиброзных и склеротических изменений с течением времени приводит к тому, что основными клиническими проявлениями становятся признаки функциональной недостаточности ПЖ. У 86 % больных хроническим панкреатитом выявлена внешнесекреторная недостаточность ПЖ и у 30,2 % — эндокринные нарушения.

Для АП характерен другой тип течения: за стадией ранних проявлений часто возникает острый приступ болей в верхней половине живота с развитием геморрагического или жирового некроза. С возникновением первого острого приступа болей в верхней половине живота заболевание вступает в стадию развернутой клинической картины, характерной особенностью которой являются рецидивы тяжелых приступов обострения панкреатита. Обострения протекают как острый панкреатит и чередуются с периодами полной или неполной клинической ремиссии. Стадия рецидивов характерна для АП. Продолжительность стадии рецидивов различна и зависит от степени утраты функциональной активности ткани ПЖ как результата панкреонекроза или постепенного замещения воспаленной ткани фиброзной.

У части больных, если не развивались осложнения, с годами приступы становились слабее и наступал период относительной стабилизации с неяркими клиническими проявлениями. Такой вариант клинических проявлений выявлен у 12 % больных АП. Необходимо отметить, что для АП наиболее характерна клиническая картина с тяжелыми приступами в начале заболевания и формированием осложнений в 95,4 %. Это типичный вариант течения для АП. Только у 5 больных (4,6 %) выявлено отсутствие рецидивов, что позволило отнести эти случаи к атипичному варианту течения АП.

На стадии поздних осложнений наиболее выражены нарушения функций ПЖ, которые проявляются поносами, похуданием, СД. Развивается последняя стадия ХП — декомпенсированная недостаточность внешне­ и внутрисекреторной функции ПЖ, когда к имеющейся клинической картине присоединяются, а затем выходят на первый план стеаторея и СД.

Самая высокая частота осложнений наблюдается при АП. Осложнения ХП различны по своему генезу и времени появления. Кисты, псевдокисты, тромбоз селезеночной вены, экссудативный плеврит, асцит относятся к ранним осложнениям, а СД, кальциноз ПЖ, псевдотуморозный панкреатит — к поздним.

При обострении панкреатита в зонах некроза ткани ПЖ образуются псевдокисты, которые могут появляться уже после первого тяжелого приступа. Причиной возникновения первого приступа панкреатита кроме приема алкоголя может быть и желудочно­кишечная болезнь. Довольно часто бывает, что у одного и того же больного имеется несколько осложнений.

Появление осложнений существенно отражалось на течении болезни, менялись характер и степень выраженности клинических проявлений. Во многих случаях появление осложнений требует изменения тактики лечения больных.

Изучение естественного течения ХП свидетельствует о том, что клинические формы этого заболевания по существу являются стадиями развития: 1­я стадия ранних клинических проявлений; 2­я стадия рецидивов; 3­я стадия осложнений и 4­я стадия декомпенсированной недостаточности функций ПЖ.

Однако не всегда течение бывает типичным, иногда невозможно четко выделить стадии развития, которые должны постепенно переходить из одной в другую. Тяжесть и выраженность морфологических изменений, формирующихся при осложненном течении ХП, может привести к быстрому возникновению панкреатической недостаточности. С учетом вышеизложенного проведено количественное определение стимуляторов секреторной активности ПЖ и сопоставление их с секреторной активностью ПЖ. Такое комплексное исследование позволило установить стадии развития заболевания, которые предшествуют декомпенсации функциональной активности ПЖ.

Роль гастроинтестинальных гормонов и нейромедиаторов в регуляции внешнесекреторной функции поджелудочной железы

ПЖ имеет сложный нейрогормональный механизм регуляции, поэтому было проведено исследование, включающее определение гастроинтестинальных гормонов и нейромедиаторов, принимающих участие в системе регуляции секреторной активности ПЖ. Уровень холецистокинина (ХЦК) после стандартного завтрака достоверно повышается в группах больных АП с осложнениями, после хирургического лечения ХП и при БП. У этих больных выявлялась тяжелая степень нарушения внешнесекреторной функции поджелудочной железы (содержание Е­1 в кале ниже 100 мкг/г). В остальных группах, как и в контрольной, имеет место тенденция к повышению содержания ХЦК.

Секреция секретина у больных АП и БП достоверно была снижена (р < 0,001). После стандартного завтрака у больных АП и БП уровень секретина снижался, в контрольной группе — повышался. В нашем исследовании уровень ХЦК натощак достоверно выше в 3­й и 4­й группах (113 и 161 %) и ниже во 2­й группе (88 %) по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Отмечена тенденция к повышению в 1­й группе (105 %). После стандартного завтрака содержание ХЦК в контрольной группе повышалось — 127 % (р < 0,05), во 2­й и 3­й группах также возрастало — 120 и 114 % (р < 0,05) по сравнению с уровнем ХЦК натощак. В 1­й группе составляло 102 %, в 4­й группе снижалось до 98 %. Во всех группах, кроме 3­й (101 %), стимулированный уровень ХЦК был ниже уровня ХЦК в контрольной группе исследуемых (85, 83, 90 % соответственно). Выявленные особенности содержания ХЦК в сыворотке крови до и после пищевой стимуляции косвенно указывают на нарушение в системе регуляции секреции и высвобождения ХЦК, что, в свою очередь, меняет секрецию протеолитических ферментов ПЖ.

Содержание секретина в крови натощак у больных ХП достоверно снижено по сравнению с контролем. После стандартного завтрака у больных ХП уровень секретина снижается, у здоровых лиц повышается (р < 0,001, р < 0,01).

Таким образом, секреция гастроинтестинальных гормонов в группах больных ХП с тяжелой степенью панкреатической недостаточности была нарушена. Снижалась секреция секретина как натощак, так и после пищевой нагрузки. Секреция ХЦК натощак достоверно была повышена, но на пищевую нагрузку адекватный секреторный ответ отсутствует.

В контрольной группе уровень 5­НТ составил 0,19 ± 0,02 мкг/мл, содержание ацетилхолина (АХ) — 0,80 ± 0,09 ммоль/мл, активность холинэстеразы (ХЭ) — 0,90 ± 0,09 ммоль/мл/30 мин.

В сыворотке крови больных АП выявлено повышение содержания 5­НТ (0,40 ± 0,07 мкг/мл; р < 0,01) и AХ (1,7 ± 0,3 ммоль/мл; p < 0,05), снижение активности ХЭ (0,15 ± 0,01 ммоль/мл/30 мин; р < 0,01). При БП: 5­НТ — 0,28 ± 0,04 мкг/мл (р < 0,05), AХ — 1,50 ± 0,12 ммоль/мл (p < 0,05), активность ХЭ — 0,4 ммоль/мл/30 мин (р < 0,05).

Используя стандартный завтрак как секреторный стимулятор, определяли уровень нейромедиаторов до и после стандартного завтрака. В группе контроля имеет место тенденция к повышению уровня 5­НТ с 0,19 ± 0,02 мкг/мл до 0,230 ± 0,019 мкг/мл (р > 0,05). Достоверно возрастал уровень АХ с 0,80 ± 0,06 ммоль/л до 1,00 ± 0,05 ммоль/л (р < 0,05). Увеличение уровня АХ осуществлялось за счет снижения активности ХЭ с 0,9 ± 0,1 ммоль/л/30 мин до 0,50 ± 0,04 ммоль/л/30 мин (p < 0,01). У больных АП изменялась реакция биологически активных веществ на стандартный завтрак: концентрация 5­HT повышалась с 0,40 ± 0,07 мкг/мл до 0,61 ± 0,05 мкг/мл (p < 0,05), уровень АХ снижался с 1,8 ± 0,3 ммоль/л до 1,6 ± 0,3 ммоль/л (р > 0,05). Определялась низкая активность ХЭ как до, так и после стандартного завтрака (0,15 ± 0,01 ммоль/л/30 мин и 0,12 ± 0,01 ммоль/л/30 мин соответственно). Исходный высокий уровень АХ при ХП не предполагает дополнительного повышения его после пищевой стимуляции. У больных БП на стандартный завтрак: концентрация 5­HT повышалась с 0,28 ± 0,04 мкг/мл до 0,43 ± 0,05 мкг/мл (p < 0,05), уровень АХ достоверно не менялся — 1,50 ± ± 0,12 ммоль/мл и 1,45 ± 0,21 ммоль/л (р > 0,05). Активность ХЭ после стандартного завтрака снижалась с 0,4 ммоль/мл/30 мин до 0,30 ± 0,05 ммоль/мл/30 мин.

У больных АП и БП выявлена высокая корреляционная связь между содержанием 5­НТ и ХЦК — r = 0,875439 и слабая отрицательная корреляционная связь с АХ (r = –0,2209). Секретин имел слабую отрицательную корреляционную связь как с 5­НТ (r = –0,4839), так и с АХ (r = –0,33207).

У больных ХП в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки (ДПК) выявлено повышение содержания 5­НТ до 6,90 ± 0,54 мкг/г ткани, в контрольной группе — 5,20 ± 0,43 мкг/г ткани (р < 0,05). Это указывает на то, что источником повышенного содержания в крови 5­НТ является слизистая оболочка ДПК. Изменения соотношения нейромедиаторов и гормонов при ХП носят адаптационный характер для сохранения секреторной активности ПЖ при значительных фиброзных изменениях ее ткани. Кроме того, нарушение механизмов регуляции оказывает влияние на физико­химические свойства слизевого геля, покрывающего слизистую оболочку ДПК.

Снижение секреции секретина обусловливает снижение секреции бикарбонатов и слизи, что меняет физико­химические свойства слизи за счет снижения выработки бикарбонатов: снижение рН слизи приводит к потере ингибиторной способности по отношению к кислым протеазам и появлению активных протеолитических ферментов в толще слизевого геля.

В норме (контрольная группа) в толще слизевого геля активные протеолитические ферменты отсутствуют, рН слизи — 6,8–7,2, уровень протеолитической активности минимален — 0,050 ± 0,004 Е280. У больных ХП различной этиологии рН слизи составлял 3,5–4,5, уровень протеолитической активности возрастал до 0,60 ± 0,05 Е280 (р < 0,001). Одновременно снижалась ингибиторная способность слизи на 92 %. В контрольной группе уровень протеолитической активности пепсина уменьшается на 80–90 %, в группе больных ХП — на 18–20 %. Добавление в порцию слизи активных протеолитических ферментов увеличивает уровень протеолитической активности как в контроле, так и у больных на 15–30 %.

При ХП различной этиологии меняются уровень и соотношение нейромедиаторов и гормонов, что вызывает нарушение в системе регуляции. Сопоставление выявленных нарушений коррелирует с нарушением внешнесекреторной функции ПЖ и деструктивными изменениями ткани ПЖ. Снижение секреции бикарбонатов вызывает зависимые от этого процессы — закисление секретируемой слизи, снижение ее ингибиторной способности и сохранение протеолитической активности кислыми протеазами. Слизевой гель, теряя свои защитные свойства, становится агрессивным по отношению к собственной слизистой оболочке, что может способствовать развитию эрозивно­язвенных изменений в ДПК.

В развитии и течении ХП важная роль принадлежит воспалительной реакции, регулируемой серотонином, ацетилхолином и цитокинами (ЦК), которая может способствовать формированию деструктивных процессов в ПЖ, развитию фиброза.

У больных АП в период обострения достоверно (р < 0,01) повышалась концентрация 5­НТ до 0,33 ± ± 0,03 мкг/мл, при контроле — 0,19 ± 0,02 мкг/мл. В период ремиссии высокое содержание 5­НТ до 0,39 ± ± 0,05 мкг/мл сохранялось в отличие от уровня цитокинов, который в период ремиссии снижался. У больных АП в период обострения выявлено достоверное одновременное повышение концентрации провоспалительных, противовоспалительных цитокинов, АХ и 5­НТ. Значительное повышение содержания IL­4 и TNF­a указывает на обострение ХП, а длительное повышение TNF­a при нормальном значении IL­4 — на формирование осложнений. Степень фиброза ПЖ можно оценить с помощью данных компьютерной томографии по выраженности и времени накопления контрастного вещества.

Сопоставление концентрации в крови 5­НТ, АХ и ЦК не выявило между ними корреляционной зависимости. Динамические изменения содержания про­ и противовоспалительных ЦК в период обострения ХП указывают на то, что противовоспалительные ЦК берут на себя функцию регуляции процесса воспаления путем снижения провоспалительных цитокинов.

Таким образом, реакция на обострение ХП как цитокинов, так и нейромедиаторов одинаковая, так как происходит повышение их содержания. В период ремиссии уровень цитокинов снижается, кроме IFN­g, в отличие от концентрации нейромедиаторов, которая в период обострения возрастает и остается высокой у больных с выраженными деструктивными изменениями ПЖ. При ХП нарушена взаимосвязь между нейромедиаторами и ЦК, что является неблагоприятным фактором. При ХП действие 5­НТ и АХ направлено на поддержание секреторной активности ПЖ. Снижается участие нейромедиаторов в воспалительной реакции. Стимуляция секреторной активности ПЖ переходит на автономный тип регуляции, что является прогностически неблагоприятным фактором и указывает на декомпенсацию системы регуляции секреторной активности ПЖ. Изменение соотношения нейромедиаторов и гормонов при ХП носит адаптационный характер, целью которого является сохранение секреторной активности ПЖ при значительных фиброзных изменениях ее ткани.

Взаимное дублирование эффектов стимуляции или ингибирования гастродуоденальной зоны способствует синхронности, последовательности, интеграции и самоконтролю деятельности входящих в нее органов. Повреждающее действие ведет к возникновению комплекса реакций, цель которых — приспособить, адаптировать организм к изменяющимся условиям, предупредить или сгладить возможный сдвиг во внутренней среде. При ХП различной этиологии изменяются уровень и соотношение нейромедиаторов и гормонов, что вызывает нарушения в системе регуляции. У больных наблюдается снижение уровня АХ по сравнению с исходным уровнем и повышение концентрации серотонина. Выявлен дисбаланс между содержанием АХ и серотонина, цель которого — приспособить, вернее, адаптировать организм к изменяющимся условиям, предупредить или сгладить возможный сдвиг во внутренней среде. Использование пищевой нагрузки позволило выявить изменения содержания биологически активных веществ, регулирующих секреторный ответ на прием пищи. У здоровых лиц имеет место тенденция к увеличению в сыворотке крови уровня АХ и серотонина, у больных — к повышению уровня серотонина. Меняется «схема» регуляторных взаимоотношений, основным стимулятором становится серотонин, что через определенное время приводит к декомпенсации регуляторных механизмов. У больных ХП формируются новые функционально­регуляторные механизмы в результате постепенного увеличения соединительной ткани в ПЖ, которые достоверно проявляются после пищевой нагрузки.

Компенсаторно­приспособительные реакции маскируют механизмы патогенеза, переплетаясь с ними, мешая их изучению в чистом виде, поэтому проведение экспериментальных исследований на интактных животных позволяет выявить отдельные звенья патогенетических механизмов развития повреждения ткани ПЖ.

Опыты проводили на 25 белых крысах обоего пола, весом 180–220 г (средний вес 200 г). Повреждение ткани ПЖ вызывали уксусной кислотой. Ткань для исследований брали через 24 часа — острый панкреатит, и через 10 суток — хронический панкреатит. Кроме ткани ПЖ для исследований брали слизистую оболочку желудка и ДПК. В экстрактах ткани ПЖ и слизистой оболочки определяли содержание серотонина.

Животные были разделены на три группы: 1­я — контрольная (5 животных); 2­я — острый панкреатит (5 животных); 3­я — хронический панкреатит (5 животных). У 10 животных (2 группы по 5 животных) проводили морфологические исследования.

Контрольная группа: ПЖ — 0,80 ± 0,07 мкг/г ткани; желудок — 1,40 ± 0,21 мкг/г ткани; ДПК — 3,40 ± ± 0,78 мкг/г ткани.

Острый панкреатит: ПЖ — 1,64 ± 0,23 мкг/г ткани; желудок — 2,20 ± 0,34 мкг/г ткани; ДПК — 5,65 ± ± 0,62 мкг/г ткани.

ХП: ПЖ — 0,950 ± 0,092 мкг/г ткани; желудок — 2,18 ± ± 0,41 мкг/г ткани; ДПК — 4,95 ± 0,56 мкг/г ткани.

Данные, полученные при экспериментальных исследованиях, показывают, что наибольшее содержание серотонина выявлено в слизистой оболочке ДПК — 3,40 ± ± 0,78 мкг/г ткани. В слизистой оболочке желудка содержание серотонина достоверно ниже — 1,40 ± 0,21 мкг/г ткани (р < 0,05), чем в слизистой оболочке ДПК, но выше, чем в ткани ПЖ (р < 0,05).

В первый час после экспериментального воспроизведения острого панкреатита содержание серотонина достоверно повышалось как в ткани ПЖ, так и в слизистой оболочке желудка и ДПК. Через 10 суток уровень серотонина в ткани ДПК не отличался от контрольного.

В слизистой оболочке желудка и ДПК содержание серотонина остается достоверно выше, чем в контроле.

Внешнесекреторная функция печени при хроническом панкреатите

Следующий раздел наших исследований был посвящен внешнесекреторной функции печени при ХП. Показано, что амплитуда колебаний объема получасовой секреции желчи у больных ХП значительно изменялась: от 0,025 до 0,124 л. У 75 % больных АП (длительность заболевания до 7 лет) практически не измененная секреция желчи сочеталась с высоким содержанием конъюгированных жирных кислот (ЖК), в 2,8 раза превышающих показатели контроля. С увеличением длительности заболевания (до 19 лет) у больных АП отмечается снижение секреции желчи (до 35 %) с уменьшением в ней содержания конъюгированных ЖК (до 77 %).

Своеобразие индивидуального состава конъюгированных ЖК в дуоденальной желчи больных АП заключалось в снижении процентного содержания (от общей суммы ЖК) таурохолевой, гликохолевой и гликодиоксихолановых кислот). Следует отметить, что процентное содержание тауродиоксихолановых кислот было повышено у всех больных ХП. Подобные результаты состава ЖК получены и относительно крови.

Среди свободных ЖК в дуоденальной желчи больных ХП преобладала холевая кислота, содержание которой от общей суммы свободных ЖК у больных АП и ИП составило соответственно 23,1 и 27,5 % (контроль 3,3 %). Отмеченное увеличение процентного содержания холевой кислоты в дуоденальной желчи больных ХП может быть обусловлено по крайней мере тремя причинами. Во­первых, снижением в печени конъюгации холевой кислоты с таурином и глицином (о чем свидетельствуют полученные нами данные).

Во­вторых, возможным ускорением процесса прежде­временной деконъюгации ЖК при патологическом обилии бактериальной микрофлоры в тонкой кишке и, в­третьих, компенсаторным увеличением в печени синтеза ЖК (в частности, холевой кислоты).

В отличие от АП у большей части больных БП (в 75 %) выявлено снижение секреции желчи и уменьшение в ней содержания конъюгированных ЖК в 1,8 раза.

Как показало проведенное нами исследование, в дуоденальной желчи больных БП, так же как и у больных АП, отмечалось снижение процентного содержания таурохолевой и гликохолевой кислот соответственно до 80,2 и 65,1 % от уровня контроля. У больных после операций на желчных путях имеются нарушения состава и соотношения физиологической микрофлоры кишечника, что, вероятно, влияет на увеличение содержания свободных ЖК и может стать причиной значительного и достоверного (р < 0,05) увеличения процентного содержания в желчи.

Нарушение эндокринной функции поджелудочной железы у больных хроническим панкреатитом

Под влиянием экзогенного инсулина in vitro сделан сравнительный анализ интенсивности поглощения глюкозы эритроцитами у больных ХП с различными типами СД и определено содержание С­пептида.

Установлено, что у больных ХП наблюдается тенденция к снижению содержания С­пептида в крови (744,5 ± ± 71,3 пМ), в то время как у больных ХП, осложненным СД, содержание С­пептида достоверно снижено (558,1 ± ± 82,9 пМ, р < 0,05); у больных СД 2­го типа достоверно повышено (1207,4 ± 57,8 пМ, р < 0,05) по сравнению с контролем (846,9 ± 62,2 пМ).

При добавлении в эритроцитарную суспензию различных концентраций инсулина (фармакологических доз) происходит дозозависимое изменение поглощения глюкозы эритроцитами в образцах по сравнению с контролем. Согласно нашим наблюдениям, чем выше концентрация инсулина в образце, тем сильнее поглощение глюкозы клетками. У больных ХП выявили незначительное увеличение поглощения глюкозы, в то время как у больных ХП, который осложнен СД, эти изменения достоверны, аналогично тому, что наблюдается и у больных СД 2­го типа.

Установлена низкая активность инсулина в пересчете на количество вещества. Примененные концентрации 10–5 М являются достаточно высокими (физиологические концентрации инсулина в организме 10–10 М). Таким образом, у больных ХП при нормальном содержании эндогенного инсулина экзогенный инсулин не влияет на поглощение глюкозы эритроцитами, то есть механизмы усвоения глюкозы не нарушены. У больных ХП, осложненным СД, на фоне снижения эндогенного инсулина добавление в среду инкубации инсулина повышает поглощение глюкозы эритроцитами, что свидетельствует о поражении эндокринного аппарата. Повышается поглощение глюкозы эритроцитами и у больных СД 2­го типа, что, возможно, связано не только с поражением эндокринного аппарата ПЖ, но и с использованием фармакологических доз инсулина.

Оценка качества жизни больных ХП после консервативного лечения и различных оперативных вмешательств с помощью опросника Short­Form­36

Хронический панкреатит — это прогрессирующее заболевание, протекающее с обострениями, что может приводить к ограничению всех аспектов нормальной жизни человека (физических, психических и социальных). Поэтому целью лечения любого заболевания следует считать повышение качества жизни больного на фоне положительной клинической динамики. Одной из задач нашего исследования явилось изучение, анализ и оценка влияния ХП на показатели качества жизни больных. С помощью SF­36 анкетированы 80 больных с ХП. У 15 больных проведена панкреатодуоденальная резекция; 10 больным выполнены дренирующие операции; у 15 — в анамнезе был панкреонекроз (от 1 до 5 лет назад); у 20 — ХП протекал с осложнениями (кисты, кальциноз, калькулез, псевдотуморозная форма ХП, сахарный диабет) и хирургические вмешательства не проводились; у 20 пациентов ХП протекал без осложнений.

Показана тесная взаимосвязь показателей качества жизни больных ХП с клиническими параметрами заболевания. Качество жизни больных хроническим панкреатитом с осложненным течением снижено по всем 8 шкалам опросника SF­36. При этом у больных, получавших только консервативное лечение, показатели физического функционирования (PF), интенсивности боли (ВР) были достоверно ниже по сравнению с больными, получавшими хирургическое лечение.

С учетом вышеизложенных данных, а также результатов клинических, инструментальных, лабораторных и морфологических исследований выделены три варианта течения хронического алкогольного панкреатита.

Вариант А. Длительность заболевания — менее 5 лет, выраженный болевой синдром, уровень Е­1 снижен незначительно, но достоверно (р < 0,05), отмечается повышение содержания AХ (р < 0,05) и 5­НТ (р < 0,05). Умеренное повышение уровня ХЦК и снижение уровня секретина. В ткани ПЖ выявляются воспаление и отек.

Вариант В. Длительность заболевания — от 5 до 10 лет, достоверно снижается уровень Е­1 (ниже 100 мкг/г; р < 0,05), болевой синдром умеренный, начинает преобладать 5­НТ (р < 0,05) как стимулятор секреторной активности ПЖ. Остается высоким содержание ХЦК и низким — уровень секретина. Наблюдается дальнейшее прогрессирование фиброзных изменений, выявляется кальциноз в ткани ПЖ, сахарный диабет, снижается уровень С­пептида, р < 0,05.

Вариант С. Длительность заболевания — от 10 и более лет, маловыраженный болевой синдром, дальнейшее повышение концентрации 5­НТ, что приводит к декомпенсации регуляторных механизмов секреторной активности ПЖ. Сохраняется повышение уровня ХЦК и снижение уровня секретина. Защитные свойства слизи двенадцатиперстной кишки снижены. На фоне снижения уровня эндогенного инсулина добавление в среду инкубации инсулина повышает поглощение глюкозы эритроцитами.

Таким образом, одним из основных клинических проявлений ХП является абдоминальная боль, которая связана со сложным многоуровневым взаимодействием ноцицептивной и антиноцицептивной систем, возбуждение которых зависит от количества нейромедиаторов, дисбаланса нейрогормональной регуляции и структурных изменений ткани ПЖ. Обострение ХП на ранних стадиях заболевания сопровождается выраженным болевым синдромом, повышением уровня 5­НТ и AХ, секреторная активность осуществляется за счет AХ. При развитии склероза, фиброза, кальциноза остается высоким уровень 5­НТ и AХ, но секреторная активность регулируется за счет 5­НТ. Снижается роль парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Стимуляция секреторной активности ПЖ переходит на автономный тип регуляции, что является прогностически неблагоприятным фактором, так как способствует прогрессированию заболевания и формированию осложнений. В зависимости от тяжести деструктивных изменений в ПЖ у больных АП и БП выявлена различная степень экзокринной недостаточности, которая может быть обусловлена уровнем содержания нейромедиаторов и гормонов, участвующих в стимулирующем эффекте секреторной активности ПЖ.

Выводы

1. У больных хроническим панкреатитом выявлена внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы в 86 %, эндокринные нарушения — в 30,2 %. Тяжесть внешнесекреторных и эндокринных нарушений имеет прямую зависимость от деструктивных изменений в ткани ПЖ и от стадии заболевания.

2. Начальные проявления внешнесекреторной панкреатической недостаточности у больных хроническим панкреатитом имеют нечеткую клиническую симптоматику и выявляются только при снижении уровня Е­1 в кале (175,0 ± 26,5 мкг/г; контроль — 365,0 ± 37,4 мкг/г, р < 0,05). Прогрессирование внешнесекреторной панкреатической недостаточности характеризуется выраженной клинической симптоматикой, сопровождающейся значительным снижением уровня Е­1 в кале — 74,0 ±  ± 8,6 мкг/г (р < 0,001) и присоединением эндокринных нарушений — снижения содержания С­пептида в крови до 558,0 ± 82,9 пМ; контроль 846,9 ± 62,2 пМ, р < 0,05, коэффициент корреляции r = 0,837.

3. Нарушения внешнесекреторной активности при хроническом панкреатите выражаются в тощаковом снижении уровня секретина до 0,366 ± 0,023 нг/мл (р < 0,001), возрастании уровня холецистокинина до 0,616 ± 0,014 нг/мл (р < 0,05) при отсутствии реакции его на пищевую стимуляцию и повышении уровня протеолитической активности слизи двенадцатиперстной кишки до 0,60 ± 0,05 Е280 (р < 0,001) при достоверном снижении ее ингибиторной способности на 92 %.

4. Степень выраженности нарушения внешнесекреторной функции при хроническом панкреатите отражается достоверным повышением тощакового содержания нейромедиаторов — серотонина до 0,39 ± 0,05 мкг/мл (р < 0,001) и ацетилхолина до 1,8 ± 0,4 млмоль/л (р < 0,05), достоверным повышением уровня только концентрации серотонина 0,60 ± ± 0,07 мкг/мл (р < 0,01) в ответ на стандартную пищевую стимуляцию. Установлено повышение содержания серотонина до 4,95 ± 0,56 мкг/г ткани в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки (у здоровых лиц уровень серотонина составляет 3,40 ± 0,78 мкг/г ткани, р < 0,05).

5. При экспериментальном хроническом панкреатите у крыс в ткани поджелудочной железы уровень серотонина был повышен до 0,950 ± 0,092 мкг/г ткани, в контрольной группе — 0,80 ± 0,07 мкг/г ткани (р > 0,05). В слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки у экспериментальных животных уровень серотонина был достоверно выше — 6,90 ± ± 0,54 мкг/г ткани, контроль — 5,20 ± 0,43 мкг/г ткани (р < 0,05).

6. У больных хроническим панкреатитом в период обострения повышается уровень провоспалительных цитокинов IFN­g, TNF­a — 192,5 ± 32,1 и 174,7 ± ± 36,7 соответственно (р < 0,001), которые имеют корреляционную связь с уровнем серотонина (r = 0,8547) и ацетилхолина (r = 0,7658). При формировании осложнений сохраняется высокое содержание TNF­a — 174,4 ± 36,7 (р < 0,01). У больных хроническим панкреатитом с наличием вторичного сахарного диабета и кальциноза выявлено высокое содержание трансформирующего фактора роста b1 (р < 0,05).

7. Ранними признаками вторичной панкреатической недостаточности при хроническом панкреатите разной этиологии являются снижение уровня конъюгатов холевой кислоты на 40–50 % (р < 0,01) и повышение уровня литохолевой кислоты на 20–60 % (р < 0,05) в желчи. Установленные изменения состава желчных кислот зависят от длительности течения хронического панкреатита.