Международный эндокринологический журнал 4 (28) 2010

Введение

Атеросклероз (АС) и остеопороз (ОП) относятся к хроническим неинфекционным заболеваниям (ХНИЗ), характеризующимся бессимптомным течением и развитием в дальнейшем осложнений с высокой степенью риска преждевременной смерти. Осложнениями атеросклероза являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и тромбоз, а последствиями остеопороза — переломы костей.

Сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) и АС — основная причина ранней инвалидизации и преждевременной смерти в большинстве индустриально развитых стран [1, 5]. Риск преждевременной смерти от ССЗ и АС у женщин старше 50 лет составляет 31 %, а от переломов шейки бедра у женщин того же возраста — 2,8 %, что в 4 раза выше, чем от рака эндометрия, и такой же, как от рака молочной железы [2]. Смертность в течение первого года после перелома проксимального отдела бедра в различных городах России колеблется от 30,8 до 35,1 %, причем из выживших 78 % спустя год после перелома и 65,5 % спустя 2 года нуждаются в постоянном уходе [3].

Причины развития АС и ОП до конца не изучены, однако выявлены факторы риска (ФР) этих заболеваний, которые являются основой концепции их профилактики. В последние годы появились сообщения о взаимо­связи ОП, ССЗ и АС. По данным эпидемиологических исследований, снижение минеральной плотности кости (МПК) на одно стандартное отклонение (СО) от нормы увеличивает риск преждевременной смерти у женщин > 50 лет (не связанный с остеопоретическими переломами) на 40–43 % в течение последующих двух лет, и особенно смерти от мозгового инсульта (МИ). У женщин с остеопоретическими переломами отмечено нарастание частоты кальцификации аорты, которая коррелировала со снижением МПК [4]. По данным электронно­лучевой компьютерной томографии найдена зависимость между снижением МПК и увеличением содержания кальция в коронарных артериях. Накопленные данные позволяют предположить, что развитие ОП, эктопической кальцификации и АС у одних и тех же пациентов объясняется не только независимым накоплением этих патологических состояний в пожилом возрасте, а имеет общую патогенетическую основу.

Помимо дефицита эстрогенов и основных предикторов АС и ОП (холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), триглицериды (ТГ) и МПК), существует ряд модифицируемых ФР ССЗ и АС, сходных с таковыми при ОП: особенности питания, масса тела (МТ), малоподвижный образ жизни, курение, злоупотребление алкоголем. Конкуренция этих факторов за развитие того или иного заболевания становится более очевидной у женщин в постменопаузе. Поэтому своевременное выявление ФР и воздействие на них может способствовать предотвращению как ОП, так и ССЗ или сдержать дальнейшее развитие этих заболеваний. В настоящее время появилась возможность многофакторной профилактики этих заболеваний одними и теми же лекарственными препаратами, например, заместительная гормональная терапия (ЗГТ), селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, возможно, статинами и бисфосфонатами.

Таким образом, между ОП и АС, развивающимися у женщин в постменопаузальном периоде, обнаружено много связующих звеньев, требующих подтверждения и систематизации. Знания о распространенности сочетанной патологии, совместных ФР позволят одновременно формировать группы повышенного риска ССЗ и АС и ОП и проводить профилактику обоих заболеваний одними и теми же немедикаментозными средствами и лекарственными препаратами.

Цель исследования — изучить взаимосвязи ССЗ и АС с генерализованным ОП у женщин постменопаузального периода для выявления комплекса общих ФР, определяющих развитие этих заболеваний, на основании одномоментного и проспективного когортного исследований.

Материалы и методы исследования

В первой части исследования для изучения взаимосвязи ФР ССЗ и АС и ОП обследованы женщины из случайной 15% поквартирной выборки населения Черемушкинского района, прошедшие обследование по интегральной программе профилактики основных ХНИЗ (1­й этап). Выборка включала 1452 женщины в возрасте 35–64 лет. На вызов откликнулось 67 % женщин. В настоящем исследовании из этой выборки были отобраны 300 женщин в возрасте > 50 лет, которые к моменту исследования должны были достичь постменопаузального периода. Эти женщины были повторно приглашены с 65% откликом (n = 195) для опроса и осмотра с помощью информационного письма. В письме не было четкой ориентации на какую­либо патологию, и пациентки приглашались на повторное обследование для контроля за состоянием их здоровья и дополнительной диагностики ОП и других заболеваний костей и суставов. Такой подход обеспечивал возможность изучения взаимосвязи ФР ССЗ и АС и ОП в условиях случайной выборки и позволял выделить комплексы ФР, определяющих одновременное развитие этих патологий. Параметры, оценивающие костный метаболизм и кальций­фосфорный обмен, были изучены в одномоментном исследовании на 2­м этапе. По сравнению с прежним опросником новый был дополнен сведениями о состоянии костной системы и кальций­фосфорного обмена пациенток, вопросником на уровень стресса и включал антропометрические данные (рост в 25 лет, минимальный вес > 25 лет, объем талии (ОТ) и объем бедер (ОБ)); наличие переломов и трещин костей в анамнезе; наличие диагноза остеопороза в анамнезе; сведения о наследственности (переломы позвонков, шейки бедра и лучевой кости у родителей сестер и братьев > 50 лет); наличие эпизодов иммобилизации в анамнезе; вопросник по питанию (потребление кальция); вопросник по боли в спине; измерение МПК в позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости; определение показателей кальций­фосфорного обмена (кальций общий, кальций ионизированный, креатинин, неорганический фосфор) и костного метаболизма.

Для оценки комплекса ФР, влияющих на развитие ССЗ и АС, ОП и сочетанной патологии, на 1­м этапе исследования пациенты были разделены на 2 группы. Первую группу составили 177 человек (91 %), у которых не было выявлено ССЗ и АС, т.е. условно здоровые. Во вторую группу вошли 18 (9 %) человек с ССЗ и АС. На 2­м этапе в группе условно «здоровые» осталось 114 человек (58 %), у 18 человек отмечались кардиоваскулярные проявления, и они присоединились к группе пациентов с ССЗ и АС. В итоге группу с ССЗ и АС составили 34 человека (17 %). Поскольку на 2­м этапе проводилась оценка состояния костной ткани, были сформированы еще две группы: у 32 человек (16 %) был диагностирован ОП без каких­либо кардиоваскулярных заболеваний — 3­я группа, у 15 человек (8 %) наблюдалось развитие сочетанной патологии (ССЗ + ОП) — 4­я группа.

К ССЗ и АС отнесены стенокардия напряжения (СН), ИБС, отличная от стенокардии, инфаркт миокарда (ИМ), МИ. Для выявления СН использовался классический алгоритм диагностики — опросник Rose. За ИБС, отличную от СН, принимались изменения на ЭКГ (снижение ST ≥ 0,5 мм и более и/или отрицательный зубец Т > 1,0 мм при отсутствии гипертрофии миокарда). ИМ диагностировали на основании изменений на ЭКГ, медицинских заключений, данных ангиографии, МИ — на основании медицинских заключений. Диагноз «метаболический синдром» (МС) устанавливался на основании критериев NCEP — ATP III.

Принятые критерии факторов риска

Критерием избыточной массы тела (ИМТ) считали индекс Кетле (ИК) — 25–29,9 кг/м2, критерием абдоминального ожирения считали ИК 30–39,9 кг/м2 при ОТ/ОБ > 0,80.

За АГ принимали значения АД, большие или равные 140/90 мм рт.ст., или меньшие значения при условии постоянного приема антигипертензивной терапии. Частоту сердечных сокращений (ЧСС) оценивали как нормальную — до 72 уд/мин, умеренно нормальную — 73–81 уд/мин, высокую — > 82 уд/мин.

Регулярно курящими считали лиц, выкуривающих хотя бы одну сигарету в день или бросивших курить менее 1 года назад. Умеренно курящими женщинами считали тех, которые выкуривали 1–6 сигарет, и много курящими — > 6 сигарет в сутки.

Статус потребления алкоголя определяли по частоте приема алкогольных напитков: никогда не употребляли, мало употребляли — < 2 раз в месяц, умеренно — от 2 раз в неделю до 2 раз в месяц, часто — от ежедневного приема до 3–4 раз в неделю.

Физическую активность (ФА) рассматривали как недостаточную, если женщина больше половины рабочего дня сидит и двигается меньше 10 часов в неделю.

Уровень стресса оценивали в баллах и считали высоким при наличии среднего балла 1–2, средним — 2,01–3 балла, низким — 3,01–4 балла.

Во второй части исследования с целью изучения особенностей развития ОП у женщин с хирургической менопаузой (ХМ) и естественной менопаузой (ЕМ) включено 193 женщины (92 — с ХМ, 101 — с ЕМ). Всем женщинам с ХМ была выполнена двухсторонняя овариэктомия с гистерэктомией или без нее. Причинами оперативного вмешательства явились: распространенный эндометриоз — у 32 % женщин, множественная миома матки — у 12,5 %, ретенционные образования в яичниках — у 11,5 %, гнойные тубоовариальные образования с явлениями пельвиоперитонита — у 22 %, кисты яичников — у 9 %, сочетания множественной миомы и кист яичников — у 13 % женщин. Критерием включения для этой группы было наличие оперативного вмешательства по поводу доброкачественных заболеваний яичников и матки с длительностью эстрогендефицитного состояния не менее 1 года. При обследовании больных изучали анамнез, использовали общеклинические, гинекологические, биохимические и специальные методы обследования — двуэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРА), УЗИ органов малого таза, маммографию.

Критериями исключения из исследования являлись следующие: все соматические болезни, которые вызывают вторичный ОП; онкологические заболевания; применение препаратов, влияющих на костный обмен; использование ЗГТ половыми стероидными гормонами.

После проведенного обследования и исключения противопоказаний 37 женщинам с ХМ и остеопенией была проведена этиотропная терапия стероидными половыми гормонами. Пациентки были рандомизированы по виду препарата: эстрофем получали 17 человек, трисеквенс — 9 и клиогест — 11. Вместе с ЗГТ пациенткам назначали карбонат кальция (1000 мг элементарного кальция) и 400 МЕ витамина D3. Группу сравнения (ГС) составили 15 женщин, получающих только препараты кальция в той же дозе, что и основная группа. Во вторую ГС вошли 22 женщины, которые не получали никакой терапии.

В группе женщин с ЕМ, имеющих ОП, была проведена патогенетическая терапия алендронатом (фосамакс) в дозе 10 мг/сут для ежедневного приема (n = 21) и в дозе 70 мг для приема 1 раз в неделю (n = 24) в сочетании с 1000 мг кальция и 400 МЕ витамина D3. В ГС 23 женщины с ЕМ получали карбонат кальция (1000 мг элементарного кальция) и 400 МЕ витамина D3. Группы были сопоставимы по возрасту, весу, росту, продолжительности менопаузы, исходным показателям МПК. Терапия в основных группах и ГС продолжалась в течение 12 месяцев. Клиническое и лабораторное обследование проводилось на скрининге, а затем через 6 и 12 месяцев. Перед назначением терапии у женщин были получены информированные согласия.

Количественное определение МПК проводили на остеоденситометре QDR 1000W фирмы HOLOGIC (США) методом ДРА в 1999–2000 гг. и с 2001 г. — на новой модели DELPHI W той же фирмы (США). Результаты измерения МПК были сопоставимы, так как программное обеспечение этих приборов имеет одинаковые референсные базы данных. МПК измеряли в трех областях скелета: позвоночнике, проксимальном отделе бедра и дистальном отделе лучевой кости. При этом фиксировались абсолютные значения МПК в г/см2 и Т­показатели в СО во всех указанных выше областях. ОП диагностировали согласно критериям ВОЗ по Т­показателю, т.е. в СО от нормативных показателей пиковой костной массы здоровых женщин. Величина СО > –1 расценивалась как норма, от –1 до –2,5 СО — как остеопения, < –2,5 — ОП (WHO Study Group Assessment, 1994). При постановке диагноза принимались во внимание анамнестические данные и сопутствующие заболевания, способные влиять на показатели МПК.

Определение содержания в сыворотке крови гормонов: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), эстрадиола, тестостерона, 17a­гидроксипрогеcтерона андростендиона, дегидро­эпиандростерона сульфата (ДГЭAС), тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4) на момент обследования, в различные после операции сроки — от 1 года до нескольких лет, без лечения и на фоне ЗГТ осуществлялось радиоиммунологическим и иммуноферментным методами с использованием наборов CIS bio international, Amersham (Англия). Минеральный и костный обмен оценивали на основании анализа концентрации в сыворотке крови общего и ионизированного кальция, неорганического фосфора, креатинина, общей щелочной фосфатазы (ОЩФ).

Маркеры костного метаболизма: остеокальцин (ОК), костноспецифическая щелочная фосфатаза (КЩФ) и карбокситерминальный пропептид проколлагена 1­го типа (КТППК­1) определяли методами иммуноферментного анализа с использование моноклональных антител с помощью наборов Alkphase­B, Novokflcin­B, Prolagen­C фирмы Мetra Biosystems (США). Результаты регистрировали на отечественном фотометре «Пикон» (Россия), а математическую обработку проводили на персональном компьютере. С­терминальный телопептид (CTх b) определяли на иммунохемолюминисцентном анализаторе Elecsys 2020 с использованием набора фирмы Roche.

Статистическая обработка результатов настоящего исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ SAS (Statistical Analysis System, SAS Unstitute Inc., USA) с применением стандартных алгоритмов вариационной статистики, включая различные параметрические и непараметрические критерии проверки гипотез, расчеты показателей относительного риска, пошаговые линейные и логистические регрессионные модели, а также другие многомерные статистические методы. Для количественных показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали среднее значение (М), среднеквадратичное отклонение (SD) и ошибку среднего (m). При анализе межгрупповых различий показателей, измеренных по интервальной шкале, рассчитывали значения t­критерия Стьюдента. В случае показателей, измеренных по номинальной шкале, достоверность различий частоты показателей в двух сравниваемых группах оценивали по t­критерию Стьюдента с помощью преобразования Фишера. Достоверность связи между показателями, измеренными по номинальной или ранговой шкале, оценивали с помощью таблиц сопряженности с расчетом нескольких модификаций критерия c2 — Пирсона, коэффициентов сопряженности Крамера. При оценке эффективности терапии для парного сравнения групп использовали непараметрические критерии Вилкоксона и Манна — Уитни. Достоверными считались различия при р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Возраст женщин на момент первого обследования в 1985–1986 гг. составил от 35 до 54 лет (средний возраст 41,0 ± 0,38 года). Соответственно, на 2­м этапе обследования в 1999–2000 гг. возраст пациенток был в диапазоне 48–67 лет (средний возраст 56,0 ± 0,34 года). Средний интервал между 1­м и 2­м визитами — 14,1 ± 0,1 года.

При проспективном исследовании, охватившем переход женщин из репродуктивного в постменопаузальный период жизни, отмечено увеличение частоты основных ФР ССЗ и АС (АГ, гиперхолестеринемия — ГХС, гипергликемия — ГГЛ, ИМТ, МС, потребление алкоголя), за исключением недостаточной ФА и курения.

Между ФР ССЗ и АС отмечены следующие ассоциации, которые на 2­м этапе исследования были более выражены: корреляционная связь АГ с ГХС (r = 0,16, p = 0,01), с КА (r = 0,2, p = 0,003), с ГГЛ (r = 0,21, p = 0,002), с ИМТ (r = 0,22, p = 0,001), с употреблением жирной пищи (r = 0,26, p = 0,0002), с потреблением алкоголя (r = –0,13, p = 0,05), с уровнем ФА (r = –0,16, p = 0,02).

На 2­м этапе в ходе одномоментного исследования ОП был выявлен у 24 % женщин, остеопения — у 45 %. Средний возраст у пациенток с остеопенией и ОП был несколько больше, чем у пациентов c нормальной костной массой (КМ): 57,0 ± 0,5 и 55,0 ± 0,7 года соответственно (р < 0,1). Рост пациенток в 25 лет в этих группах достоверно не различался: 160,0 ± 0,5 и 162,0 ± 0,8 см соответственно (р < 0,1). Средний вес в 25 лет (возраст достижения пика костной массы) был достоверно ниже в группе с низкой костной массой, чем в группе без костных нарушений: 57,4 ± 0,7 и 60,8 ± 1,3 кг соответственно (р < 0,05). Соотношение веса и МПК сохранялось на 1­м и 2­м визитах.

В результате анкетирования данной когорты на 2­м этапе исследования переломы, произошедшие при минимальной травме в постменопаузе, были обнаружены у 28 % женщин. Средний возраст на момент появления 1­го перелома составил 47,5 ± 1,4 года. Переломы бедра отсутствовали, клинические переломы позвонков имели место только у одной женщины, а переломы предплечья и других локализаций (ребра, лодыжки, плечевая кость и мелкие кости кистей и стоп) встречались почти с одинаковой частотой: в 45 и 53 % случаев соответственно.

Переломы костей в анамнезе достоверно чаще выявлялись у пациенток с ОП по сравнению с группой остеопении — 37 и 29 % (p < 0,05) и с группой с нормальными показателями МПК — 37 и 16 % (p < 0,01). В группе с остеопенией переломы происходили чаще, чем в группе с нормальными значениями МПК, — 29 и 16 % (p < 0,05). Возраст начала менопаузы оказывал влияние на частоту переломов. У пациенток с ранней менопаузой было зарегистрировано 32 % от всех выявленных переломов, в группе со своевременно наступившей менопаузой — 65 % переломов и 3 % переломов — у женщин с поздней менопаузой.

При анализе фактора наследственности или наличия переломов у ближайших родственников оказалось, что у пациенток с остеопенией и ОП переломы у матери в анамнезе случались достоверно чаще, чем в группе с нормальной КМ (р < 0,001). Переломы у отца и брата также чаще встречались в группах женщин с нарушениями костного обмена, но не достигали достоверности.

Наличие переломов у самих пациенток и их матерей ассоциировалось с низкой МПК пациенток в разных отделах скелета.

Определение лабораторных показателей, характеризующих минеральный обмен и костный метаболизм у обследованных женщин, выявило отклонения ряда показателей от нормальных значений. Показатели кальций­фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормы, но тем не менее содержание общего кальция в крови было достоверно выше у пациенток с ОП (p < 0,05). Уровень ОЩФ также был выше у женщин с ОП (p < 0,05), чем с нормальной КМ, хотя средние значения ОЩФ не выходили за пределы референсных значений.

Изучение маркеров костного метаболизма у пациенток с ОП (n = 40) показало, что их средние значения находились в пределах нормы. При более детальном анализе у 10 пациенток были выявлены отклонения: повышение ОК — у 48 %, КТППК­1 — у 25 % и КЩФ — у 5 %, СTх b — у 28 %. Снижение ОК отмечено у 20 %, КЩФ — у 10 %. Снижения КТППК­1 и СТх b не было отмечено ни в одном случае. Таким образом, среди женщин в постменопаузе с ОП преобладали лица с нормальным и повышенным костным обменом. Степень повышения ОК коррелировала с уровнем снижения МПК в области L1–L4 (r = –0,60, p = 0,0001), межтрохантерной области (r = –0,41, р = 0,007), проксимального отдела бедра (r = –0,37, p = 0,01), Корреляционная связь выявлена между КЩФ и МПК в области L1–L4 (r = –0,39, p = 0,01) и дистального отдела предплечья (r = –0,34, p = 0,03). Корреляционные связи между МПК и уровнями КТППК­1 и СTх b, а также между биохимическими показателями костного обмена и липопротеидами отсутствовали.

К репродуктивным данным, влияющим на формирование АГ, ГХС и снижение КМ, относятся: позднее начало менструаций, нарушения менструального цикла, большое количество беременностей, раннее наступление менопаузы. АГ (r = –0,50, p = 0,002), ГХС (r = –0,21, p = 0,002) и снижение МПК в области L1–L4 (r = –0,50, p = 0,002) ассоциируются с нерегулярным менструальным циклом, ГХС — с поздней менархе (r = 0,16, p = 0,02), а низкая МПК — с ранним наступлением менопаузы (в области L1–L4 r = 0,23, p = 0,001, в области проксимального отдела бедра r = 0,15, p = 0,03). Развитие МС коррелировало с возрастом менархе (r = 0,26, p = 0,0002), количеством беременностей (r = 0,17, p = 0,01) и искусственных прерываний беременности (r = 0,21, p = 0,002).

В результате исследования отмечена достоверная связь уровня стресса с ФР ССЗ и АС. В группе с повышенным уровнем стресса частота АГ, ИМ и МИ была достоверно выше, чем в группе с низким уровнем стресса (p < 0,01). На костную массу уровень стресса не оказывал влияния.

ИМТ ассоциировалась с АГ (r = 0,25, p = 0,0005), повышенным содержанием ОХС (r = 0,20, p = 0,003), ХС ЛПНП (r = 0,22, p = 0,003), глюкозы (r = 0,17, p<0,01), с пониженным уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) (r = 0,27, p = 0,0005), однако связи ИМТ непосредственно с наличием ССЗ и АС не выявлено. ИК < 20 кг/м2, измеренный в 25­летнем возрасте, у женщин в постменопаузальном периоде ассоциировался с низкой КМ. Однако у 66 % женщин с ОП выявлен высокий и очень высокий ИК, что, по­видимому, связано с большим объемом жировой массы, а не с весовой нагрузкой.

Недостаточная ФА встречалась с одинаковой частотой у условно здоровых женщин, с ССЗ и АС и в группе женщин с сочетанной патологией, но была достоверно выше у пациенток с ОП (p < 0,05).

Частота потребления алкоголя в малых дозах не различалась в группе условно здоровых и в отдельных группах с ССЗ, АС и ОП, однако была достоверно ниже в группе с сочетанной патологией, чем в группе условно здоровых (p < 0,05). При частоте употребления малых доз алкоголя чаще 2 раз в месяц АГ и ИМ выявлялись реже (p < 0,05).

При анализе влияния курения на развитие изолированной или сочетанной патологии выявлено, что частота курения в группе женщин с ССЗ и АС была достоверно выше, чем в группе условно здоровых (р < 0,05), а в группе пациенток с ОП не отличалась от группы здоровых. Фактор курения становился значимым для развития ОП при регулярном выкуривании 10 и более сигарет в день (OR = 4,62). Курение является более чувствительным ФР к ССЗ и АС, чем к ОП.

Анкетирование данной когорты позволило установить, что женщины с ОП, выявленном в постменопаузе, в разные периоды жизни меньше употребляли молочные продукты, чем в группе с нормальной МПК.

Пациентки с ОП в период жизни < 25 лет (время формирования пика КМ) употребляли ежедневно молочные продукты в 2,3 раза реже, в период 25–50 лет (репродуктивный период) — в 2,8 раза реже; > 50 лет (постменопаузальный период) — в 2 раза чаще, чем женщины с нормальной МПК. Риск ОП при недостаточном потреблении кальция увеличивался до 2,5 раз (ОR = 4,4).

При анализе влияния пищи, обогащенной кальцием, отмечена достоверная положительная связь ее с МПК в различных отделах скелета.

При исследовании взаимосвязи между биологическими ФР была показана достоверная обратная зависимость между ОХС и МПК шейки бедра на 1­м этапе (r = –0,32, p = 0,01) и между ОХС и МПК большого вертела на 2­м этапе (r = –0,27, p = 0,002). На обоих этапах исследования уровень ТГ был достоверно выше у женщин с остеопенией и ОП (р < 0,05) по сравнению с пациентками, у которых МПK оставалась в нормальных пределах. Соответственно, уровень холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) достоверно был повышен у пациентов с остеопенией и ОП (р < 0,05) как на 1­м, так и на 2­м этапах исследования. Уровни ХС ЛПВП не различались у пациенток с нормальной и низкой КМ (ОП и остеопенией) на 1­м и 2­м этапах исследования. Однако при разделении пациентов на две группы с ХС ЛПВП > 1ммоль/л и < 1ммоль/л была получена следующая закономерность: МПК была достоверно меньше в группе с высокими показателями ХС ЛПВП, чем в группе с низким ХС ЛПВП; отмечалась достоверная отрицательная корреляционная связь между ХС ЛПВП и МПК шейки бедра (r = 0,15; р = 0,01), проксимального отдела бедра (r = 0,14; р = 0,04).

При анализе показателей МПК в зависимости от наличия или отсутствия АГ у больных с АГ отмечались более высокие показатели МПК, достигающие достоверности в шейке бедра (p < 0,05).

Определение комплексов ФР, которые можно использовать для прогнозирования развития изучаемых заболеваний, проводилось с помощью многомерных моделей, построенных для пациентов из группы условно здоровых, у которых на 1­м этапе не было выявлено ССЗ и АС. Это позволяло методически строго рассчитать прогноз развития заболеваний, поскольку исходно (на 1­м этапе) эти заболевания отсутствовали у всех женщин, включенных в настоящий анализ. Для каждого прогнозируемого заболевания или комбинации заболеваний были построены три регрессионные модели: первая определяла прогноз развития ОП и/или ССЗ–АС ко 2­му этапу (постменопаузальному периоду) по данным только 1­го визита (репродуктивный период), что позволяло рассматривать выявленные значимые показатели как ФР развития соответствующего заболевания; вторая модель позволяла прогнозировать развитие ОП и/или ССЗ и АС по данным 2­го этапа, т.е. полученных в постменопаузальном периоде; третья модель определяла вероятность выявления остеопороза и/или ССЗ на 2­м этапе по показателям обоих этапов. Логистический многомерный пошаговый регрессионный анализ позволил выделить показатели, которые оказывают независимое воздействие на развитие ССЗ, АС и ОП. Все модели построены при условии, что значимыми ФР заболевания признавались те, которые оказывали на развитие этого заболевания существенное влияние при 95% ДИ (p < 0,05). Функция индивидуального риска развития заболеваний у женщин данного возрастного периода c применением множественной регрессионной модели может быть вычислена по формулам с использованием следующих параметров:

— уровень общего кальция в сыворотке, минимальный вес в возрасте 25 лет, КСЛ, КСТ, количество беременностей, длительность менопаузы, ЧСС, уровень ОЩФ в сыворотке, уровень глюкозы натощак — абсолютные значения;

— ­ САД — > 140 мм рт.ст. (1), < 140 мм рт.ст. (0);

— статус курения — курит (1), не курит (0);

— наличие переломов в анамнезе, ГХС, нарушения менструального цикла, категории MК 134, МК 23, МК 81, МК 73 — есть (1), нет (0);

— уровень ФА в период 15–25 лет: 0 — никогда не занималась спортом, 1 — занятия спортом менее одного часа в неделю, 2 — занятия спортом 1–2 часа в неделю, 3 — более двух часов в неделю;

— уровень ХС ЛПВП: (1) — ≤ 39 мг/дл, (0) — > 39 мг/дл;

— потребление молочных продуктов после 50 лет: 0 — не употребляет, 1 — меньше одного стакана в день, 2 — каждый день, 3 — 1–2 стакана в день, 3 — больше 3 стаканов в день;

— количество потребляемой жирной пищи: 1 — нормальное, 2 — небольшое, 3 — умеренное, 4 — большое, 5 — очень большое количество;

— ИК: 1 — низкий (< 21 кг/м2), 2 — средний (21– 24,9 кг/м2), 3 — высокий (25–29 кг/м2), 4 — очень высокий (> 29 кг/м2).

По данным многомерного анализа, на риск развития ССЗ–АС у женщин репродуктивного периода оказывали достоверное влияние только САД и изменения на ЭКГ покоя типа МК 134 (длительность Q в III > 0,03, но < 0,04 в III и aVL; амплитуда Q в aVF > 1 мм).

У женщин с ХМ остеопения выявлена в 40 % случаев, ОП — в 25 %. В группе женщин с ЕМ (2) остеопения встречалась в 45 % случаев, ОП — в 24 %. Сравнительный анализ показал, что женщины с ХМ имели более низкую МПК в области L1–L4, чем в группе c ЕМ (2) (p < 0,05). В области шейки бедра и проксимального отдела бедра показатели МПК значимо не различались в этих же группах.

При анализе МПК в отдельных участках скелета было обнаружено, что доля остеопении и ОП в позвоночнике у пациенток с ХМ была сходна с таковой в группе с ЕМ (2). В области шейки бедра остеопения и ОП выявлены у 56 % женщин с ХМ, что в 1,3 раза больше, чем при ЕМ (2), — 43 %, в то время как средние значения МПК у женщин с разными типами менопаузы значимо не различались. Аналогичные изменения были обнаружены и в проксимальном отделе бедра, у пациентов с ХМ остеопения и ОП выявлены в 41 % случаев, что на 10 % больше, чем в группе с ЕМ (2).

У женщин с ХМ доля пациентов с ОП составила 15 % и была такой же, как у женщин с ЕМ (2), а доля пациентов, имеющих остеопению, была в 1,5 раза больше, несмотря на то, что продолжительность менопаузы после гистерэктомии была почти в 2 раза меньше.

В результате анализа наиболее часто встречающихся климактерических симптомов — приливов и повышенного потоотделения — было выявлено, что частота этих симптомов достоверно больше у женщине с ХМ, чем с ЕМ (1) (p < 0,05). В группе ХМ низкая МПК ассоциировалась с наличием приливов и повышенного потоотделения: у женщин с ОП и остеопенией приливы встречались в 2 раза чаще, а повышенное потоотделение в 1,5 раза чаще, чем у женщин с нормальной МПК. При ЕМ частота приливов достоверно не различалась среди пациенток с низкой и нормальной КМ.

Определение общих и специальных лабораторных показателей, характеризующих гормональный, костный и минеральный обмены, в обеих группах продемонстрировало отклонение ряда показателей от нормальных значений.

При исследовании половых гормонов были получены низкие уровни эстрадиола и повышенные уровни гонадотропинов как при ЕМ, так и при ХМ. Такое соотношение эстрадиола и гонадотропинов является универсальной характеристикой менопаузы. Содержание ФСГ было ниже у женщин с ХМ по сравнению с ЕМ (р < 0,05). Это, по­видимому, можно связать с индивидуальной вариабельностью ФСГ. А уровень ДГЭАС у этих женщин был повышен по сравнению с ЕМ (р < 0,01), что, возможно, связано с лучшей функцией надпочечников у более молодых женщин. При ХМ отмечена обратная корреляционная связь между ЛГ и МПК позвоночника (r = –0,25, p = 0,04) и прямая связь между эстрадиолом МПК шейки бедра (r = 0,25, p = 0,04) и дистального отдела лучевой кости (r = 0,31, p = 0,05). У женщин с ЕМ выявлена ассоциация между низким уровнем эстрадиола и низкой МПК во всех обследованных отделах скелета: с МПК позвоночника (r = 0,34, p = 0,01); с МПК проксимального отдела бедра (r = 0,34, p = 0,008) и дистального отдела лучевой кости (r = 0,38, p = 0,01). ФСГ обратно коррелировал с МПК шейки бедра (r = –0,29, p = 0,03). Между ДГЭАС и МПК проксимального отдела бедра наблюдалась достоверная прямая связь: (r = 0,36, p = 0,01). Уровни ТТГ, Т3, Т4 св. не ассоциируются со степенью снижения МПК. Показатели фосфорно­кальциевого обмена сохранялись в пределах нормальных значений при ХМ и ЕМ.

При исследовании липидного профиля повышение уровней ХС ЛПНП имело место у 52 % женщин с ХМ и у 80 % женщин с ЕМ. Помимо значительного повышения наиболее атерогенной фракции ХС ЛПНП, у женщин с ЕМ выявлялись более низкие уровни ХС ЛПВП, что обусловливало у них наличие более высокого КА (3,3 и 2,5, p < 0,05). У пациенток с ХМ существовала корреляционная связь между ХС ЛПНП и МПК шейки бедра (r = –0,58, p = 0,001) и МПК дистального отдела лучевой кости (r = –0,53, p =0,007). Ассоциация была также отмечена между высоким уровнем ТГ и низкой МПК позвоночника (r = –0,54, p = 0,06), между снижением МПК шейки бедра и высоким КА (r = –0,51, p = 0,008). У женщин с ЕМ прослеживалась достоверная обратная корреляционная связь между ТГ и МПК проксимального отдела бедра (r = –0,33, p = 0,05). МПК во всех измеренных отделах скелета прямо коррелировала с ИК: в позвоночнике r = 0,27 (p = 0,004), в шейке бедра r = 0,31 (p = 0,001), в проксимальном отделе бедра r = 0,32 (p = 0,001).

Улучшение cамочувствия на фоне лечения ЗГТ в виде уменьшения или исчезновения приливов отмечали все пациентки с ХМ. Препараты, применяемые в качестве ЗГТ, способствовали повышению уровня эстрадиола в периферической крови, и наибольшая насыщенность им отмечалась при лечении эстрофемом. ЗГТ также способствовала снижению уровня ОХС, ХС ЛПНП и КА. Наиболее выраженным липидо­снижающим эффектом обладал эстрофем.

Снижение уровня ОХС после 12 месяцев ЗГТ составило 11,5 % по сравнению с ГС (p < 0,05). Это сопровождалось снижением ХС ЛПНП на 18,5 % в сравнении с ГС (p < 0,01). Уровень ТГ достоверно снизился на 17,5 % по сравнению с ГС. Показатели кальций­фосфорного обмена оставались без существенной динамики.

После 12 месяцев терапии все 3 препарата способствовали приросту МПК в позвоночнике. Наибольший эффект на МПК позвоночника по сравнению с исходным уровнем и пациентами, получающими кальций и не получающих никакой терапии, оказывал клиогест (4,2; 6,12 и 6,21 % соответственно). Самое слабое воздействие на МПК было выявлено у трисеквенса (1,9; 4 и 4,23 %), а эстрофем занимал промежуточное положение (3,3; 5,4 и 5,58 %). Влияние на шейку бедра было выражено значительно меньше у всех препаратов, но тем не менее снижения МПК ниже исходных значений на фоне ЗГТ не наблюдалось.

Общий прирост МПК на фоне ЗГТ составил в позвоночнике 3,1 % по сравнению с исходным уровнем (p = 0,01), 5,2 % – по сравнению с пациентками, принимающими кальций с витамином D3 (p = 0,001), и 5,48 % — по сравнению с женщинами, оставшимися без лечения (p < 0,001). У пациенток, лечившихся препаратами кальция с витамином D3, было отмечено незначительное снижение МПК в позвоночнике на 1,3 %, в то время как в шейке бедра МПК оставалась стабильной. У женщин, не получавших терапии, было отмечено дальнейшее снижение МПК в центральном и периферическом скелете на 1,6 и 1,2 % соответственно.

Наиболее частыми нежелательными явлениями, определяемыми в первые 3–4 месяца терапии, были увеличение МТ в 5,4 % случаев и боли в области молочных желез в 8 %, пастозность нижних конечностей в 2,7 % случаев, которые не потребовали отмены препарата.

Женщины с ЕМ и установленным диагнозом ОП (n = 45) через 12 месяцев лечения продемонстрировали достоверный прирост МПК (по сравнению с исходным уровнем) в области L1–L4 на фоне лечения алендронатом в дозе 10 мг/сут (8,2 %, p < 0,0001), в дозе 70 мг 1 раз в неделю (7,4 %, p < 0,0001). В шейке бедра прирост КМ составил 3 % на фоне терапии алендронатом в дозе 10 мг/сут (p < 0,05) и 3,6 % — при лечении алендронатом 70 мг 1 раз в неделю.

При сравнении динамики МПК между основными группами и ГС в области L1–L4 (6,89 и 5,83 %) и в шейке бедра (3,9 и 4,4 %) прирост МПК был достоверно больше, чем в ГС (p < 0,0001 и p < 0,01 соответственно). В позвоночнике отмечен постепенный прирост МПК у всех женщин, несмотря на схему приема препарата. В шейке бедра у 4 (19 %) женщин, принимавших алендронат по 10 мг/сут, и у 2 (8,3 %), лечившихся алендронатом по 70 мг 1 раз в неделю, МПК умеренно снизилась.

Средние показатели кальций­фосфорного обмена и костного метаболизма при двух режимах лечения алендронатом находились в пределах нормальных значений как до, так и после терапии, однако достоверное снижение ионизированного кальция и неорганического фосфора в этих рамках свидетельствовало о наличии слабого гипофосфатемического и гипокальциемического эффектов. На фоне терапии алендронатом 70 мг 1 раз в неделю отмечено достоверное повышение уровня ПТГ в крови на 31 % после 12 месяцев терапии в ответ на небольшое уменьшение кальция, которое, в свою очередь, привело к снижению уровня неорганического фосфора.

Переносимость препарата оценивалась на каждом визите, и основные жалобы были отмечены со стороны желудочно­кишечного тракта в виде болей в эпигастральной области, тошноты, изжоги и запоров. При лечении алендронатом в дозе 10 мг/сут нежелательные явления были выявлены у 20 % пациенток, на фоне терапии алендронатом 70 мг 1 раз в неделю — у 7 %. В ГС нежелательные явления со стороны желудочно­кишечного тракта имели место в 9 % случаев и проявлялись в виде запоров, которые характерны для препаратов кальция.

Таким образом, по результатам исследования, женщины с ХМ, которые в среднем были на 10 лет моложе женщин с ЕМ, продемонстрировали более выраженное снижение МПК в позвоночнике по сравнению с группой ЕМ (2), в которой частота остеопении и ОП приближалась к популяционной. Снижение КМ в области шейки бедра в 1,3 раза чаще встречалось у женщин с ХМ, несмотря на 10­летнюю разницу в возрасте. На основании обнаруженных различий можно предположить, что женщины с ХМ являются более угрожаемым контингентом в развитии переломов шейки бедра. У женщин с ХМ среди клинических симптомов доминировали приливы и повышенное потоотделение, у женщин с ЕМ — обменные процессы. ЗГТ эффективно уменьшает клинические и метаболические проявления менопаузы.

Выводы

1. Проспективное наблюдение показало значительное увеличение с возрастом частоты биологических факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом: артериальной гипертонии — в 2 раза, гиперлипидемии — в 1,3 раза, гипертриглицеридемии — в 6 раз, гипергликемии — в 2,2 раза, а также избыточной массы тела — на 9 % и метаболического синдрома — в 2 раза.

2. Частота остеопороза и остеопении в одномоментном исследовании постменопаузальных женщин (средний возраст 56,0 ± 0,34 года) составила 24 и 45 % соответственно. Переломы периферических костей развивались в 2,3 раза чаще у женщин с низкой костной массой и в 5 раз чаще у женщин с ранней менопаузой, чем с поздней. К факторам риска ОП отнесены: отягощенная наследственность (переломы костей у матери) (OR = 2,4), индекс массы тела ниже 20 кг/м2 в возрасте до 25 лет (OR = 5,3), недостаточное потребление продуктов, содержащих кальций (OR = 4,8), низкая физическая активность (OR = 7,2), курение 10 и более сигарет в день (OR = 4,62), ранняя менопауза (OR = 3,32).

3. Показатели кальций­фосфорного обмена у женщин в постменопаузальном периоде сохранялись в пределах нормальных значений. У женщин с остеопорозом маркеры костного образования (остеокальцин, костная щелочная фосфатаза и С­терминальный пропептид проколлагена 1­го типа) и костной резорбции (С­телопептид) также находились в пределах референсных значений. Минеральная плотность кости во всех отделах скелета обратно коррелировала с маркерами костного образования. Корреляции с маркером костной резорбции отмечено не было.

4. Социальный статус и показатели репродуктивной функции женщин оказывали значимое влияние на формирование факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний и остеопороза. Частота факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом и низкой минеральной плотности кости, больше у одиноких и неработающих женщин. Низкая минеральная плотность кости в отличие от факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний чаще встречалась у женщин с высшим образованием. Нерегулярный менструальный цикл, позднее начало менструаций, большое количество беременностей и родов, продолжительность менопаузы значительно повышали уровни факторов риска сердечно­сосудистых заболеваний и остеопороза.

5. Частота остеопении и остеопороза у женщин с хирургической и естественной менопаузой была сходной и составила 40; 25 % и 45; 24 % соответственно. У больных с хирургической менопаузой костная минеральная плотность была значительно ниже в позвоночнике, чем у женщин с естественной менопаузой. При анализе минеральной плотности в отдельных участках скелета было выявлено, что доля остеопении и остеопороза в позвоночнике в группе с хирургической менопаузой была сходна с таковой в группе с естественной менопаузой. В области шейки бедра у женщин с хирургической менопаузой остео­пения и остеопороз развивались в 1,3 раза чаще, чем в группе с естественной менопаузой, что делает эту группу более угрожаемой по развитию переломов шейки бедра и требует динамического наблюдения за этим отделом скелета.

6. При исследовании липидного профиля повышенные уровни холестерина липопротеидов низкой плотности отмечены у женщин с хирургической менопаузой в 1,5 раза чаще, чем с естественной менопаузой. У женщин с естественной менопаузой общий холестерин коррелировал с минеральной плотностью шейки бедра (r = –0,23), а уровень триглицеридов — с проксимальным отделом бедра (r = –0,23). При хирургической менопаузе отмечена корреляция холестерина липопротеидов низкой плотности с минеральной плотностью шейки бедра (r = –0,58) и дистального отдела лучевой кости (r = –0,53), а также уровня триглицеридов с минеральной плотностью позвоночника (r = –0,54).

7. Лечение женщин с хирургической менопаузой и остеопенией половыми стероидными гормонами в сочетании с препаратами кальция и витамина D3 в течение 1 года приводило к увеличению минеральной плотности в позвоночнике на 3,1 %, в шейке бедра — на 1,5 % и положительным сдвигам эндокринно­обменных процессов. Патогенетическая терапия алендронатом в комбинации с препаратами кальция и витамина D3 у женщин с естественной менопаузой и остеопорозом приводила к значительному повышению минеральной плотности на 8,2 % в позвоночнике и на 3 % — в шейке бедра (при ежедневном назначении 10 мг/сут), на 7,4 и 3,6 % соответственно (при еженедельном приеме 70 мг), в то время как препараты кальция с витамином D3 оказывали слабый антирезорбтивный эффект и способствовали сохранению костной ткани только в позвоночнике.