Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (323) 2010 (тематический номер)

Начиная с конца XX столетия изменился подход к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Разработаны новые методы улучшения функционального состояния эндотелия, микроциркуляции, синтез новых поколений гиполипидемических препаратов, преимущественно статинов. Внедрены в практику гиполипидемические препараты, антиагреганты, кардиопротекторы, средства, нормализующие липидный и углеводный обмен. Совершенствуются подходы к коррекции метаболического синдрома как основного звена патогенетических механизмов ИБС [1–4].

По данным ВОЗ, в настоящее время статинами постоянно лечатся 25 млн больных и их применение показано еще 200 млн человек. Многими исследователями доказано, что такая терапия значительно снижает заболеваемость и смертность больных ИБС [5].

В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией холестерина (ХС) в крови и уровнем смертности больных ИБС. В дальнейших исследованиях показано, что не только гиперхолестеринемия, но и другие нарушения липидного обмена играют роль в развитии данной патологии [6–9].

Нарушения жирового обмена лежат в основе развития атерогенной дислипидемии, которая в конечном итоге приводит к выраженной дисфункции эндотелия, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), угнетению продукции оксида азота, что является одним из основных факторов неблагоприятного прогноза течения ИБС.

Атерогенная дислипидемия является первопричиной ряда метаболических нарушений, к которым относятся ИБС, ожирение, артериальная гипертензия, инсулинзависимый сахарный диабет, хронический липогенный панкреатит, желчнокаменная болезнь (ЖКБ), холестероз желчного пузыря, стеатогепатит. Все эти заболевания, обусловленные нарушениями липидного гомеостаза, объединены в липидный дистресс-синдром Савельева.

Изменения метаболизма при липидном дистресс-синдроме носят системный характер и сопровождаются нарушениями различных функций печени [10–13].

Основную роль в развитии морфофункциональных изменений печени играет ее ретикулоэндотелиальная система, тесно взаимосвязанная с гепатоцитами и микрофлорой пищеварительного канала.

Известно, что основой холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция желчных кислот. Холестерин, синтезируемый гепатоцитами, в составе желчных кислот поступает в кишечник, в котором вместе с холестерином пищи подвергается обработке ферментами поджелудочной железы. В дистальной части подвздошной кишки холестерин ресинтезируется и всасывается как в свободном виде, так и в составе хиломикронов. В кровоток поступают также триглицериды, образовавшиеся в результате расщепления пищевых жиров. Холестерин и триглицериды в кровотоке находятся в составе липопротеидов, выполняющих транспортную функцию. Липо-протеиды низкой плотности (ЛПНП) осуществляют транспорт холестерина и триглицеридов в периферическую клетку, липопротеиды высокой плотности (ЛПВП) переносят холестерин из клетки в печень для катаболизма [12, 13].

Микроорганизмы пищевого канала «вмешиваются» в холестериновый метаболизм, воздействуя непосредственно на ферментные системы клеток пациента, синтезирующие эндогенный холестерин.

Усиленное размножение бактерий в тощей кишке (особенно анаэробов с их повышенной способностью деконъюгировать связанные желчные кислоты и формировать токсичные эндогенные соли желчных кислот, нарушая природный механизм холестеринового гомеостаза — энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот) способствует развитию в дальнейшем большинства патологических изменений в печени. При микробном обсеменении тонкой кишки происходит ее повреждение, повышаются концентрации холестерина, триглицеридов и других жиров.

Эндотоксемия ведет к депрессии ретикулоэндотелиальной системы, угнетению антиоксидантной защиты организма, повышению содержания модифицированных форм липопротеидов в крови. Создается порочный круг: нарушение микроэкологии кишечника, накопление эндотоксинов — нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот — нарушение функции печени — нарушение обмена липидов — нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) —нарушение обмена липидов [14, 15].

Таким образом, печень одновременно является органом, который играет ведущую роль в липидном и углеводном метаболизме, и органом-мишенью атерогенных дислипидемий. При проведении лекарственной терапии у больных ИБС липидснижающими препаратами (статинами), некоторыми гипотензивными средствами доказано также, что печень является наиболее уязвимым органом. Лекарственные гепатиты у этих пациентов выявляются в 25 % случаев [2–4].

Лечение статинами больных ИБС приводит к значительному, стабильному снижению уровня общего холестерина на 22–42 % и холестерина ЛПНП на 27–60 % в зависимости от суточной дозы, причем каждое удвоение дозы снижает дополнительно уровень ХС ЛПНП лишь на 6 %. Снижение гиперхолестеринемии ведет к уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений на 18 % [3]. Однако вместе с нормализацией показателей липидного спектра у ряда пациентов возникает лекарственный гепатит.

Неблагоприятное воздействие медикаментов может быть связано как с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, так и с идиосинкразией к ним. При этом идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями. Поэтому лекарственный гепатит может быть уподоблен вирусному или аутоиммунному с антиядерными и антимикросомальными антителами. При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препарата. Морфологические проявления этого вида гепатита крайне разнообразны: фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз [13].

Известно несколько путей гепатотоксических реакций лекарств. В частности, лекарства могут выступать как гепатотоксины опосредованного действия. Среди гепатотоксинов выделяют цитотоксические, холестатические и канцерогенные. Эти вещества вызывают поражение печени посредством избирательного нарушения секреции в желчные канальцы. 

Во второй группе гепатотоксинов выделяют вещества, которые вызывают поражение печени за счет аллергических реакций по типу гиперчувствительности (с развитием гранулематозного поражения печени с наличием очагов эозинофилии, лихорадки, сыпи, повышения количества эозинофилов крови), а также гепатотоксины, вызывающие медикаментозное поражение печени за счет токсических метаболитов лекарств при снижении активности глутатионовой системы гепатоцита, активности цитохрома Р-450, оксидазной активности микросомальной фракции гепатоцитов. При этом нарушаются детоксическая, белковосинтетическая функции печени, повреждаются клеточные и субклеточные мембраны ввиду снижения их резистентности на фоне истощения антиоксидантной системы, прежде всего ее глутатионзависимого звена. Токсические метаболиты лекарств могут выступать также в роли гаптенов и полугаптенов, связывающихся со специфическими молекулами мембран клеток, в результате чего образуются антигены, тропные к гепатоцитам. Последние разрушаются с образованием аутоантигенов, в ответ на которые по законам иммунологии образуются антитела к собственным гепатоцитам, разрушающие их. Таким образом, процесс может приобрести аутоиммунный характер.

Л.И. Аруин выделяет три степени активности гепатита. При 1-й (минимальной) степени перипортальные ступенчатые некрозы ограничены небольшими сегментами только перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. При 2-й (умеренной) степени активности ступенчатые некрозы также ограничены перипортальными зонами, но в процесс вовлечены почти все портальные тракты. При 3-й (выраженной) степени активности некрозы проникают в глубь долек, имеются перисептальные сливающиеся мостовидные некрозы [13].

Клинически лекарственные гепатиты протекают в различных вариантах. Чаще всего встречаются болевой синдром в правом подреберье, диспептические расстройства (тошнота, метеоризм), астения (возможны расстройства сна, концентрации внимания).

Отмечаются изменения показателей биохимических проб печени: Повышение активности печеночных ферментов — АЛТ в 2–3 раза — у 30 %, АСТ — в 1,5–2,0 раза у 10 % больных, причем, можно утверждать, что гипертрансаминаземия является дозозависимым эффектом статинов.

Вследствие развития поражения паренхимы печени и гепатоцеллюлярного некроза, проявляющегося повышением уровня трансаминаз в печени, многие пациенты не могут принимать длительное время статины. Эти больные не достигают целевых уровней ХС ЛПНП при лечении имеющимися в распоряжении врачей препаратами [2, 3, 10].

В данном случае может оказаться целесообразным применение препарата, обладающего свойствами, основанными на многочисленных механизмах его действия, включающих антихолестатический, цитопротекторный, гипохолестеринемический, литолитический, иммуномодулирующий, антиапоптотический эффекты. Таким препаратом является урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (урсофальк).

Антихолестатическое действие препарата основано на подавлении секреции токсичных желчных кислот в желчи, их всасывании в подвздошной кишке и, следовательно, выведении из организма. Цитопротекторный эффект урсофалька обусловлен улучшением текучести фосфолипидного бислоя мембраны гепатоцитов, восстановления структуры клеток и защиты их от повреждения. Гипохолестеринемический эффект препарата связан со снижением синтеза холестерина в организме, уменьшением его секреции в желчи и угнетением абсорбции холестерина в кишечнике. Литолитическое действие урсофалька объясняется снижением литогенных свойств желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, повышением содержания в желчи желчных кислот, предупреждением образования и растворения желчных камней. Иммуномодулирующий эффект препарата заключается в снижении синтеза иммунокомпетентного IgM (в меньшей степени IgG и IgA), уменьшении экспрессии антигенов гистосовместимости на гепатоцитах и холангиоцитах, тем самым предотвращении активации цитотоксических Т-лимфоцитов, уменьшении продукции аутоантител и снижении иммунопатологических реакций. Доказано, что УДХК снижает экспрессию молекул HLA I и II классов на клетках билиарного эпителия и уменьшает продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, -2, -6, γ-интерферона). Суть антиапоптотического эффекта урсофалька — снижение концентрации ионизированного Са2+ в клетках, что ведет к блокаде выхода цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращает активацию каспаз и, соответственно, апоптоз гепатоцитов. В экспериментальных моделях показан ингибирующий эффект урсофалька на пролиферативную активность человеческих фибробластов, стимулированную фактором роста тромбоцитарного происхождения [16]. Описываются также антиоксидантные свойства, изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот, влияние на регенерацию печени при приеме урсофалька. Эти эффекты связывают с воздействием на систему цитокинов.

Выводы

1. Применение урсофалька у пациентов с ИБС, сочетающейся с лекарственным гепатитом, безопасно и эффективно в коррекции нарушений обмена липидов, липопротеидов.

2. Сочетанное применение урсофалька со статинами позволяет снизить дозу статинов при сохранении выраженного гиполипидемического эффекта у пациентов с ИБС.

3. Применение урсофалька эффективно улучшает функциональное состояние печени. Препарат оказывает гепатопротекторное и антихолестатическое действие у пациентов с ИБС на фоне лекарственного гепатита.