Газета «Новости медицины и фармации» Офтальмология (324) 2010 (тематический номер)

Передние эндогенные увеиты (ПУ, иридоциклиты) — наиболее распространенная форма увеитов (в европейской популяции они составляют 50–92 % от всех случаев увеитов), а также важная причина снижения зрения и слепоты. ПУ наиболее часто поражают лиц трудоспособного возраста (между 20 и 50 годами). Это заболевание очень редко встречается у детей младше 10 и у пожилых людей старше 70 лет [12, 38]. По данным европейских ученых, у 50 % больных ПУ выявляется человеческий лейкоцитарный антиген (human

leukocyte antigen, HLA-B27) главного комплекса гистосовместимости. Ассоциация между HLA-B27-антигеном и ПУ была определена в 1973 году и является одной из наиболее сильной среди HLA-ассоциированных заболеваний [12, 20]. Несмотря на большое количество клинических и фундаментальных научных исследований, точные молекулярные и патогенетические механизмы связи HLA-B27 и ассоциированных с ним воспалительных заболеваний остаются недостаточно ясными. Однако в последние годы научные исследования, связанные с HLA-B27-антигеном, принесли результат в продвижении нашего понимания иммунопатогенеза этих заболеваний.

Эпидемиология HLA-B27-положительных ПУ. HLA-B27-ассоциированные ПУ определяют как воспаление переднего сегмента глаза, связанное с HLA-B27-антигеном. Они включают в себя HLA-B27-положительные ПУ как с вовлечением только глаза, так и сочетанные с системными заболеваниями. Носительство HLA-B27-антигена значительно варьирует в различных популяциях населения планеты: от 1–6 % в азиатской популяции до 50 % среди индейцев Северной Америки [19]. В европейской популяции распространенность этого антигена составляет 8–10 %, в то время как среди пациентов с ПУ частота встречаемости HLA-B27 составляет 50 % [15]. По результатам исследований европейских ученых, вероятность возникновения ПУ в общей популяции составляет 0,2 %, в то время как в HLA-B27-положительной — 1 % [26]. HLA-B27-антиген — наиболее частая причина ПУ в европейских странах (18–32 %) [29, 31, 44]. В азиатских странах этот процент ниже (6–13 %) [21]. Относительно небольшая частота HLA-B27-положительных увеитов в Азии вызвана низким носительством этого антигена среди общей популяции. Выявлена значительная связь между развитием ПУ и носительством HLA-B27-антигена. Это связь наиболее слабая в негроидной популяции, средняя — в азиатской и наиболее сильная — в европейской [49].

HLA-B27-положительные ПУ чаще встречаются у мужчин (в 1,5–2,5 раза чаще, чем у женщин). HLA-B27-отрицательные иридоциклиты с одинаковой частотой возникают как у женщин, так и мужчин [16, 25]. Первая атака HLA-B27-положительного ПУ наиболее часто возникает в возрасте от 20 до 40 лет, в то время как HLA-B27-отрицательные увеиты в среднем поражают людей на 10 лет старше [16, 25].

Современные взгляды на патогенез HLA-B27-положительных ПУ. Для изучения патогенеза ПУ было создано несколько экспериментальных моделей, которые позволили изучить иммунопатогенетический клеточный механизм развития ПУ, включая роль различных цитокинов, хемокинов и молекул межклеточной адгезии. Липополисахарид (ЛПС, эндотоксин), который является основным компонентом клеточной стенки всех грамотрицательных бактерий, индуцирует ПУ у крыс и мышей [12, 24, 32]. Эндотоксин опытным животным назначался подкожно, внутривенно или интраперитонеально, через 2 часа после инъекции ЛПС преодолевал барьер между кровью и внутриглазной жидкостью, через 8 часов проявлялась протеино-серозная экссудация и воспалительная клеточная инфильтрация переднего сегмента глаза, своего пика воспалительная реакция достигала через 24 часа после инъекции ЛПС, разрешался процесс через 96 часов. Радужка и цилиарное тело были инфильтрированы в основном нейтрофилами, а также моноцитами и T-клетками [12, 24]. Эндотоксин-индуцированный увеит — полезная модель для HLA-B27-положительного ПУ, которая указывает на возможную ассоциацию HLA-B27-положительных ПУ с грамотрицательной бактериальной микрофлорой. Это подтверждается и нашими исследованиями, в которых у больных с неспецифическими спондилоартритами выявлены выраженные нарушения в системе антиэндотоксинового иммунитета [1–3].

Как известно, важную роль в патогенезе ПУ играют как провоспалительные, такие как TNF-α, IL-1 и IFN-γ, так и иммунорегуляторные цитокины (IL-10 и TGF-β) [12, 13]. У пациентов с различными формами увеитов, включая HLA-B27-положительные ПУ, идиопатические ПУ, увеиты Фукса, был обнаружен повышенный уровень TNF-α во влаге передней камеры и сыворотке крови по сравнению с контрольной группой. Кроме того, выявлена зависимость между повышенным уровнем сывороточного TNF-α и рецидивированием ПУ [41]. Было определено, что уровень IL-10 в передней камере у больных ПУ значительно ниже, чем у здоровых лиц [10]. Высокий уровень провоспалительных (IL-2, IFN-γ и IL-12) и низкий уровень противовоспалительных цитокинов (IL-4) был обнаружен во внутриглазной жидкости и сыворотке крови больных увеитами, включая HLA-B27-положительные ПУ и идиопатические ПУ [12, 23].

Результаты эпидемиологических и экспериментальных исследований, включая HLA-B27 трансгенных животных, доказывают, что оба фактора, как генетический, так и фактор среды, играют очень важную роль в патогенезе HLA-B27-ассоциированных заболеваний. Несмотря на то что доказана значительная ассоциация ПУ с HLA-B27-антигеном, подавляющее большинство людей, которые являются носителями HLA-B27-антигена, здоровы (только у 1 % носителей HLA-B27-антигена развивается ПУ). Это доказывает важность дополнительных факторов в развитии HLA-B27-ассоциированного увеита помимо HLA-B27-антигена. Такой внешний триггер, вызывающий развитие болезни у генетически скомпрометированных пациентов, до сих пор считается недостаточно изученным. Однако существуют эпидемиологические, клинические и экспериментальные доказательства патогенетической роли бактериальных агентов, таких как Chlamidia trachomatis и грамотрицательных бактерий, включая микробактерий родов Klebsiella, Salmonella, Yersinia, Shigella и Campylobater jejuni в развитии ПУ [37, 49]. Описано развитие HLA-B27-положительного ПУ после перенесенных острых кишечных инфекций, возбудителями которых являлись представители родов Salmonella [40] или Yersinia [12]. Однако значительное большинство случаев ПУ не имеют таких прямых клинических или лабораторных доказательств инфекционного триггера заболевания. Тем не менее в некоторых работах описано наличие непрямых доказательств участия грамотрицательной микрофлоры в патогенезе ПУ. Эти исследования направлены на изучения клеточного и гуморального иммунитета в отношении к грамотрицательным бактериям [11, 37, 49]. По данным некоторых исследований, у пациентов с HLA-B27-положительным ПУ отмечалось повышение уровня сывороточного антиэндотоксинового IgA [1–3, 12].

Клинические признаки HLA-B27-положительных ПУ. По данным европейских ученых, типичным фенотипом HLA-B27-положительного ПУ является негрануломатозный острый ПУ с поражением одного глаза. При сравнении HLA-B27-положительных и HLA-B27-отрицательных ПУ следует отметить, что HLA-B27-положительные ПУ чаще характеризуются выраженной экссудацией во внутриглазную жидкость, образованием фибрина и гипопиона в передней камере и выраженной связью с HLA-B27-ассоциированными системными заболеваниями. При HLA-B27-положительных иридоциклитах фибрин в передней камере определялся в 25–56 % случаев, гипопион — в 12–15 %, связь с системными заболеваниями — в 48–84 %. У пациентов с HLA-B27-отрицательными ПУ фибрин в передней камере был в 25–56 % случаев, гипопион — в 12–15 %, связь с системными заболеваниями — в 48–84 % [12, 25, 33, 36].

Многие исследования указывают, что у лиц с HLA-B27-положительными ПУ имеется высокая частота рецидивов. Так, в среднем в течение года наблюдается 0,6–3,3 обострения на одного пациента при длительности каждого эпизода воспаления 4–6 недель. Интервал между обострениями был в среднем около 14–25 месяцев [12, 25, 33, 36].

Ассоциированные системные заболевания. Среди пациентов с HLA-B27-положительным ПУ 49–84 % больных имеют связь с системными заболеваниями, из которых преимущественно ассоциированы с ПУ серонeгативные спондилоартропатии: анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит, в том числе и при синдроме Рейтера, псориазный артрит, артрит при хронических воспалительных заболеваниях кишечника [4, 5, 12].

Значение взаимосвязи ПУ и системных заболеваний важно как для офтальмологов, так и для ревматологов: это помогает заподозрить и диагностировать системное заболевание у пациента с ПУ и диагностировать увеит у пациентов с HLA-B27-ассоциированным системным заболеванием. Однако большинство исследований обнаружили, что наиболее часто ранее недиагностированное системное заболевание выявляется в результате дополнительного обследования больного увеитом [25, 33, 35]. Как правило, у пациентов с ПУ нередко наблюдаются лишь отдельные, неярко выраженные симптомы системного заболевания — периодическая боль в спине, рентгенологически выявленный сакроилеит, энтеропатия или периферический артрит [4, 5]. Более того, определено, что в течение 9 лет у 12 % пациентов с

HLA-B27-положительным ПУ развиваются серонeгативные спондилоартропатии [25], что иллюстрирует важность тщательного наблюдения за этими пациентами как офтальмолога, так и ревматолога.

Осложнения. HLA-B27-положительные ПУ в 65 % случаев приводят к офтальмологическим осложнениям [25, 36]. Наиболее часто наблюдались: задние синехии, которые встречались от 13 до 91 % случаев, и катаракта, которая чаще возникала у молодых пациентов, в общей возрастной группе она встречалась у 7–28 % больных [12, 33, 36]. Другие важные осложнения: внутри-глазная гипертензия (5–15 % случаев), вторичная глаукома (3–12 % больных) и развитие хронического ПУ (13–20 % пациентов) [25, 33, 36].

У 17–25 % больных с HLA-B27-положительными увеитами в воспалительный процесс вовлекается задний отдел [12, 33]. Наиболее частыми осложнениями со стороны заднего отрезка были диффузный витриит и макулярный отек, который был основной причиной снижения и наблюдался у 6–13 % больных [12, 33, 38]. Осложнения со стороны заднего отрезка опасны в плане необратимого снижения зрения, поэтому часто требовали системной иммуносупресcивной терапии, инравитреальных инъекций кортикостероидов или блокаторов VEGF, а в 17 % случаев витрэктомии для контроля воспаления и сохранения зрительных функций [12].

У пациентов с HLA-B27-отрицательными по сравнению с HLA-B27-положительными ПУ реже определялись задние синехии (15–40 % больных), макулярный отек (3–8 % пациентов), но чаще возникали внутриглазная гипертензия и глаукома (10–30 % больных).

Прогноз. ПУ обычно имеют лучший прогноз по сравнению с другими формами увеитов, и поэтому в большинстве регионов мира они являются наиболее распространенной причиной низкого зрения и слепоты среди увеитов в абсолютных цифрах [12]. Что касается сравнительной оценки исходов HLA-B27-положительных и HLA-B27-отрицательных увеитов, результаты различных исследований расходятся. Так, результаты длительных наблюдений А. Linssen и С. Meenken [25] показали, что нет достоверных различий в частоте осложнений и потере зрительных функций между HLA-B27-положительными и HLA-B27-отрицательными ПУ. Однако это исследование включало гетерогенную группу HLA-B27-отрицательных увеитов, в которую наряду с HLA-B27-отрицательными идиопатическими ПУ были включены больные с саркоидозом и болезнью Бехчета, и сопровождались в большинстве случаев серьезными глазными осложнениями независимо от HLA-B27-антигена. Для минимизации указанных факторов W. Power [36] сравнивал пациентов c HLA-B27-положительными ПУ и более гомогенной группой больных с HLA-B27-отрицательными идиопатическими ПУ. Было выявлено, что HLA-B27-положительные пациенты (с или без системными заболеваниями или без них) более часто страдают от осложнений и имеют худший прогноз в отношении зрительных функций. Например, макулярный отек возникает в 5 раз чаще у HLA-B27-положительных пациентов. По данным A. Rothova, среди причин значительного снижения зрения и слепоты при воспалительных заболеваниях 10 % составляют HLA-B27-положительные увеиты [38]. В дополнение к офтальмологическому прогнозу для пациентов с HLA-B27-положительными ПУ большое значение имеет прогноз по системному заболеванию.

В современной отечественной литературе встречаются лишь единичные упоминания о роли HLA-B27-антигена в развитии переднего увеита и его месте в классификации увеитов. Отсутствуют четкие рекомендации по диагностике и лечению этого распространенного заболевания глаз, что приводит к сохранению большой группы увеитов с невыясненной этиологией, к неадекватному лечению и ведению больных, запоздалой клинической диагностике системного заболевания.

В связи с этим целью нашего исследования стало изучение частоты встречаемости HLA-B27-положительного ПУ, его ассоциации с системными заболеваниями, уточнение клинических особенностей HLA-B27-положительных ПУ.

Материалы и методы

65 пациентов (74 глаза) с ПУ были включены в исследование. Возраст пациентов был от 17 до 69 лет, средний возраст составил 41,80 ± 2,77 года, большинство больных (79 %) — лица трудо-способного возраста. Мужчин было 34 (52 %), женщин — 31 (48 %). Контрольную группу составили 50 практически здоровых лиц соответствующего пола и возраста.

Офтальмологическое обследование больных проводили с помощью визометрии, периметрии, тонометрии, биомикроскопии, офтальмоскопии, биомикроофтальмоскопии. При прозрачных преломляющих средах больным производилась оптическая когерентная томография (ОКТ) макулярной зоны сетчатки и области зрительного нерва. Носительство HLA-B27-антигена определялось с помощью серологического HLA-типирования. Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы Statistic 5.0 for Windows.

Результаты

Из 65 пациентов с ПУ у 35 больных (54 %) выявлен HLA-B27-антиген. В контрольной группе носительство HLA-B27-антигена составило 5 %. HLA-B27-отрицательный ПУ по этиологии был идиопатическим у 19 пациентов (63,3 %), герпетическим — у 10 больных (33,3 %) и саркоидозным — у одного пациента (3,3 %).

Сравнительная характеристика HLA-B27-положительных и HLA-B27-отрицательных ПУ представлена в табл. 1.

HLA-B27-положительные ПУ в 1,5 раза чаще встречались у мужчин, чем у женщин (p < 0,05). HLA-B27-отрицательные ПУ с одинаковой частотой возникали как у женщин, так и мужчин. Первая атака HLA-B27-положительного ПУ наиболее часто возникала в возрасте от 20 до 40 лет, в то время как HLA-B27-отрицательные увеиты в среднем поражали людей на 7 лет старше (p < 0,05).

У пациентов с HLA-B27-положительным ПУ клинически наблюдались выраженные проявления воспалительного процесса в сосудистой оболочке: отмечались отек радужки, «стушеванность» ее рисунка, сужение зрачка, выраженная перикорнеальная инъекция глазного яблока, опалесценция влаги передней камеры. Часто отмечались экссудация в переднюю камеру, образование фибрина и гипопиона, связь с HLA-B27-ассоциированными системными заболеваниями (табл. 1). У 13 пациентов (43,3 %) с HLA-B27-положительным ПУ воспалительный процесс носил рецидивирующий характер, среди больных HLA-B27-отрицательным ПУ только в 2 случаях (5 %) наблюдались рецидивы.

У 17 больных (47 %) HLA-B27-положительным ПУ были диагностированы сопутствующие системные заболевания. Среди системных HLA-B27-положительных болезней с ПУ были ассоциированы серонeгативные спондилоартропатии: анкилозирующий спондилоартрит, реактивный артрит, псориазный артрит. Анкилозирующий спондилоартрит был диагностирован у 13 пациентов (37 %) с HLA-B27-положительным ПУ. У больных анкилозирующим спондилоартритом ПУ начинался обычно остро и длился меньше 3 месяцев, отличался склонностью к рецидивированию, часто в процесс поочередно вовлекались оба глаза. На рис. 1 представлен глаз больного ПУ, на рис. 2 — рентгенография костей таза этого пациента.

Ревматоидный артрит был диагностирован у 3 пациентов (8 %), но ПУ у этих больных отличался более тяжелым течением, была отмечена выраженная воспалительная реакция в передней камере и стекловидном теле, вплоть до гипопиона. Предполагается, что развитие воспаления при ревматоидном артрите обусловлено как инфицированием микробными агентами, так и иммунологическими реакциями [4, 5, 11]. В некоторых работах отмечается, что частота возникновения ПУ у больных псориазным артритом составляет 7–16 % [11]. Как правило, увеит у больных псориазным артритом сочетается с другими экстраартикулярными проявлениями — поражением сердца, почек и других органов [4, 5]. В нашем исследовании у одного больного ПУ был обнаружен псориазный артрит. На рис. 3–6 представлены изменения суставов, кожи, ногтевых пластинок и глаза у больного псориазом.

У 25 пациентов (71,4 %) с HLA-B27-положительными ПУ были диагностированы офтальмологические осложнения (табл. 2).

Наиболее частое осложнение HLA-B27-положительных иридоциклитов — задние синехии, встречались у 23 пациентов (65,7 %). Среди HLA-B27-отрицательных пациентов задние синехии встречались у 4 пациентов (10 %). Катаракта возникала у 3 больных (8,6 %), что совпадает с данными предыдущих исследований [25, 33]. Внутриглазная гипертензия и вторичная глаукома были зафиксированы в небольшом проценте случаев как при HLA-B27-положительных, так и при HLA-B27-отрицательных ПУ (табл. 2).

У 69,7 % больных HLA-B27-положительным ПУ в воспалительный процесс вовлекался задний отдел. Наиболее частыми осложнениями со стороны заднего отрезка было утолщение в макулярной области и макулярный отек. По данным ОКТ, средняя толщина сетчатки в центре у этих больных составила 223 ± 22 мкм, что было на 50 мкм больше, чем в контрольной группе (p < 0,05). На рис. 7–9 представлены виды макулярного отека, которые наблюдались у больных HLA-B27-положительным увеитам.

В группе пациентов с HLA-B27-отрицательными ПУ средняя толщина сетчатки в центре была 203 ± 22 мкм (на 30 мкм больше, чем в контрольной группе, p > 0,05).

Выводы

1. HLA-B27-положительные ПУ наблюдались в 54 % случаев ПУ.

2. HLA-B27-положительные ПУ чаще встречались у мужчин (в 1,5 раза чаще, чем у женщин), имели рецидивирующий характер (43,3 %), характеризовались наличием экссудации в переднюю камеру глаза (83 %), задними синехиями (65,7 %), ассоциацией с серонегативными спондилоартропатиями (48,5 %).

3. HLA-B27-отрицательные ПУ в 63,3 % случаях были идиопатическими, они с одинаковой частотой встречались у мужчин и женщин, характеризовались наличием преципитатов (39 %) и хронизацией процесса (41 %).

4. Определение HLA-B27-антигена у больных ПУ является важным диагностическим и прогностическим исследованием.