Газета «Новости медицины и фармации» Офтальмология (324) 2010 (тематический номер)

Гиперпролактинемия — это состояние, при котором уровень пролактина в сыворотке крови превышает 25 нг/мл. Есть физиологическая гиперпролактинемия — период беременности и лактации у женщин, все остальные состояния являются патологическими. При патологической гиперпролактинемии наблюдаются в первую очередь гинекологические симптомы: нарушение менструального цикла, вплоть до аменореи, у 30–60 % больных — лакторея, поликистоз яичников, мастопатия, бесплодие. Все симптомы могут иметь любую степень выраженности. Причинами развития патологической гиперпролактинемии являются: нейротрансмиттерные расстройства на уровне гипоталамуса, гиперплазия лактотропных клеток передней доли гипофиза, пролактинома, механическое сдавление гипофизарной ножки, прерывающее блокирующую активность дофамина, функциональное доминирование серотонинергических нейронов, а именно пролактолиберина, который оказывает положительное влияние на высвобождение пролактина.

Известно, что общий высокий уровень пролактина сыворотки крови как биохимический маркер сбоя в системе «гипоталамус — гипофиз — яичники» не всегда cвидетельствует в пользу органической патологии гипофиза. Как и тот факт, что «субнормальный» уровень пролактина не должен успокаивать врача и пациентку, поскольку этим может быть завуалирована серьезная патология, требующая тщательного обследования и лечения больной в зависимости от симптоматики. То же самое можно сказать и об офтальмологических проявлениях данной патологии: наблюдается полное несоответствие между уровнем пролактина и степенью выраженности офтальмологических симптомов [4].

При ранее проведенном нами исследовании офтальмологических симптомов с помощью современных методов диагностики у больных с гиперпролактинемией оказалось, что в 100 % случаев наблюдали синдром сухого глаза (ССГ) разной степени выраженности, а также снижение пороговой чувствительности сетчатки по данным компьютерной статической периметрии (Humphrey), в 38 % случаев — миопию (у 23 % больных — прогрессирующую миопию, у 15 % — миопию слабой и средней степени), застойные диски зрительных нервов — у 30 % больных, субатрофию зрительных нервов — у 11 % , ангиопатию сетчатки — у 15 % [4, 7].

В литературе достаточно сведений о влиянии локализации аденомы гипофиза как основной причины гиперпролактинемии, ее размеров и характера роста на орган зрения и зрительные функции [9, 11], но почти совсем нет данных о влиянии непосредственно самой гиперпролактинемии на биохимические и иммунологические процессы, которые развиваются в результате гормональных нарушений, на орган зрения и зрительные функции, тем более что эти больные нуждаются в динамическом наблюдении за состояним зрительных функций [2, 9, 14].

Эндокринная регуляция слезной железы определяется половой диморфной морфологией: у женщин ССГ развивается чаще, чем у мужчин; у лиц мужского пола железы секретируют более высокий уровень IgA и секреторного компонента [5, 11]. D. Sullivan и соавт. (1997, 1998, 2002, 2004) указывают, что у женщин ССГ чаще всего развивается на фоне гормонального дисбаланса, обусловленного беременностью, лактацией, приемом гормональных контрацептивов, менопаузой, и проявляется клинически в широком диапазоне — от умеренного дискомфорта до постоянной боли и повреждения роговицы, ведущего к снижению зрительных функций [1, 15].

Основной причиной ССГ является несбалансированный состав слезной жидкости, включая нарушение продукции компонентов слезы и снижение стабильности слезной пленки, а также нарушение продукции и/или дренажа слезной жидкости. Важной причиной развития ССГ могут быть также неблагоприятные условия внешней среды (низкая влажность, высокая температура и т.д.), хирургические вмешательства на органе зрения [1].

Многочисленными исследованиями доказано важнейшее участие андрогенов в регуляции секреции, сложного компонентного и биохимического состава слезной жидкости, а также доказана клиническая эффективность заместительной гормональной терапии в лечении ССГ [1, 10]. Так, в комплексном исследовании L. Kathleen и соавт. (2002, 2006) установили, что хронический дефицит андрогенов приводит к развитию ССГ, прежде всего за счет дисфункции мейбомиевых желез, а длительная заместительная терапия андрогенами сопровождается улучшением в первую очередь количественных и качественных характеристик слезной жидкости, секретируемой указанной железой [6, 10].

Мы предполагаем, что наличие ССГ как наиболее часто встречающегося симптома при гиперпролактинемии имеет гормонозависимый иммунопатологический характер, включая влияние пролактина на ацинарные клетки слезной железы как паракринного медиатора через лимфоциты [5, 16].

В контексте нашего исследования особое значение приобретают научные факты, свидетельствующие, что гипофизарные факторы приводят к существенной атрофии слезной железы за счет нарушения мембранной структуры клеток слезной железы [12], и исследования В. Bouchard и соавт. (1999), позволившие отнести пролактин к семейству цитокинов, реализующему свое влияние на клетки иммунной системы через определенные мембранные рецепторы, относящиеся к суперсемейству цитокиновых рецепторов [5, 11].

Цель работы: изучить уровень гормонов гипоталамо-гипофизарной зоны и их влияние на развитие ССГ и пролактинзависимое потребление тестостерона лимфоцитами (ПТЛ) у женщин с гиперпролактинемией.

Материалы и методы

Исследованы 96 женщин (192 глаза) в возрасте от 16 до 45 лет, средний возраст — 26,1 ± 2,3 года. Больные были разделены по группам исследования в зависимости от уровня пролактина и тестостерона (ТН) в сыворотке крови: 1-ю группу (контроль) составили 36 здоровых женщин с физиологическим уровнем пролактина и ТН, не имеющих ССГ; 2-ю группу — 26 женщин с гиперпролактинемией, с физиологическим уровнем ТН и ССГ; в 3-ю группу вошли 34 женщины с гиперпролактинемией, со сниженным уровнем ТН и с ССГ.

Все больные консультированы эндокринологом, гинекологом, невропатологом, по показаниям — нейрохирургом. При необходимости проводили УЗИ щитовидной железы и молочных желез. Всем пациентам проводили компьютерную томографию или магнитно-резонансную томографию головного мозга. 

Были осуществлены офтальмологические исследования. Исследование функции зрительного анализатора включало визометрию, рефрактометрию, биомикроскопию, тонометрию, А- и В-сканирование, пробу Ширмера [4], определение времени разрыва слезной пленки (проба Норна) [5], компьютерную статическую периметрию Humphrey (модель 740-2218) [8, 13, 14], оптическую, когерентную томографию сетчатки и зрительного нерва на приборе Stratus OCT 3000 [13, 14]. Офтальмо-скопия осуществлялась с фундус-линзами Гольдмана или Volk (78D, 90D).

По данным компьютерной статической периметрии (Humphrey), наблюдалось биназальное снижение пороговой чувствительности сетчатки (битемпоральная гемианопсия) разной степени выраженности (рис. 1).

Изменение диска зрительного нерва по типу начальных застойных дисков зрительных нервов при оптической когерентной томографии у пациента N с гиперпролактинемией и микроаденомой гипофиза представлено на рис. 2.

 При компьютерной томографии данные были характерны для микроаденомы гипофиза, наблюдалась асимметрия боковых желудочков (рис. 3).

Были проведены иммунологические исследования. Уровень гормонов определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа: пролактина — в фолликулиновую фазу при сохраненном менструальном цикле, при аменорее — на момент обращения больной; фракционирование пролактина — методом хемилюминесценции; определяли уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), тестостерона и эстрадиола [10, 15].

Нами использован метод кратко-срочных органных культур, обеспечивающий культивирование эпителия in vitro по Е.А. Лурия [8].

Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistic 5.0 for Windows.

Результаты и их обсуждение

Результаты исследования уровня гормонов (пролактина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола, тестостерона) в сыворотке крови у больных 1, 2 и 3-й групп представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, в 1-ю группу включены больные, у которых уровень пролактина не выходит за пределы физиологических колебаний данного показателя, а во 2-ю и 3-ю группы — больные с исходно повышенным уровнем лактотропного гормона (в сочетании с тестостероновой недостаточностью — у больных 3-й группы). Обращает на себя внимание, что существенных различий в уровне пролактина у больных 2-й и 3-й групп не обнаружено (р2 < 0,1), то есть группы сравнения достоверны.

Концентрация ФСГ у больных 1-й группы не выходит за пределы физиологического диапазона колебаний. Нами установлено, что у больных 2-й и 3-й групп концентрация ФСГ возрастает соответственно до 11,05 ± 0,39 мМЕ/мл (p–p1 < 0,001) и 16,06 ± 0,66 мМЕ/мл (p–p2 < 0,001) и остается статистически значимо выше соответствующего показателя у больных 1-й группы. Можно предположить, что указанное возрастание исследованного показателя непосредственно связано с изменениями гормональной активности у женщин и не зависит от наличия хронической офтальмологической патологии.

Уровень ЛГ у больных 1-й группы не отличается от физиологического, а у больных 2-й и 3-й группы — повышен соответственно на 55,0 и 71,0 % (р < 0,001). Можно предположить, что концентрация ЛГ (как и ФСГ) не зависит от наличия у больных офтальмологической патологии. Объяснением же указанных фактов, по нашему мнению, является то, что при аменорее снижение или в конечном итоге прекращение функции яичников приводит к заметному повышению уровня циркулирующего ЛГ из-за отсутствия контроля за продукцией гонадотропина по механизму отрицательной обратной связи [11, 12].

Установлено также, что у больных 1-й группы уровень ЛГ на всех этапах исследования существенно не меняется. У больных 2-й и 3-й групп исследованный показатель на всех этапах исследования остается статистически значимо выше, чем у больных 1-й группы.

Представленные в табл. 1 данные свидетельствуют, что у больных 1-й группы содержание полового стероидного гормона эстрадиола в системном кровотоке не выходит за пределы нормы, у больных 2-й группы исходный уровень эстрадиола также существенно не отличается от соответствующего показателя в группе здоровых лиц. У больных 3-й группы выявлена глубокая гипоэстрогения (показатель снижен на 68,5 %, р < 0,001).

Как видно из табл. 1, у больных 1-й и 2-й групп уровень общего тестостерона существенно не отличается от соответствующего показателя в группе здоровых лиц. У больных 3-й группы выявлена статистически значимая тестостероновая недостаточность (на 30,8 %, р3 < 0,01).

Уровень слезопродукции и показатель стабильности слезной пленки (времени разрыва слезной пленки) у исследуемых здоровых женщин и у пациентов с гиперпролактинемией представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, у больных 1-й группы с нормальным уровнем исследуемых гормонов общая слезопродукция и время разрыва слезной пленки достоверно не отличаются от нормы (проба Ширмера — до 15 мм, проба Норна < 10 с). У больных 2-й группы с гиперпролактинемией и нормальным уровнем ТН исследуемые показатели снижены: проба Ширмера — на 42,6 % (8,1 ± 0,2 мм) и проба Норна — на 35,0 % (6,9 ± 0,1 с) по сравнению со здоровыми женщинами, показатель которых был принят за 100 %, что соответствует I–II стадиям ССГ. В 3-й группе у больных с гиперпролактинемией и сниженным уровнем ТН показатели достоверно снижены соответственно на 77,3 % (3,2 ± 0,2 мм) и 74,5 % (2,7 ± 0,2 с) по сравнению с нормой, принятой за 100 %.

Распределение уровня гормонов (пролактина и тестостерона) и выраженности ССГ у пациентов 2-й и 3-й исследуемых групп представлено на рис. 4.

У больных 1-й группы (рис. 4) уровень гормонов пролактина и ТН — в пределах нормы и ССГ не наблюдается. Как видно из рис. 4, у больных с гиперпролактинемией и нормальным уровнем ТН наблюдается ССГ, что свидетельствует о том, что сама гиперпролактинемия является фактором развития ССГ, а степень ее тяжести зависит от дефицита гормона ТН: чем ниже уровень ТН, тем более выражен ССГ.

Таким образом, гиперпролактинемия у женщин является фактором риска развития ССГ, а тестостероновая недостаточность усугубляет тяжесть заболевания.

Динамика ПТЛ в исследованиях in vitro у больных 1, 2 и 3-й групп представлена в табл. 3.

Как видно из представленных в табл. 3 данных, нарушение процесса поглощения тестостерона лимфоцитами имеет место только у больных 2-й и 3-й групп с гиперпролактинемией. При этом у больных 3-й группы (гиперпролактинемия в сочетании с недостаточностью ТН) исследованный показатель статистически значимо ниже (на 30,0 %, р2 < 0,001), чем у больных 2-й группы.

Можно предположить, что непосредственной причиной нарушения функциональной взаимосвязи клеточного иммунитета и гормонов репродуктивной сферы является именно сочетанный гормональный дисбаланс, характеризующийся гиперпролактинемией и тестостероновой недостаточностью, что можно расценить как существенный патогенетический механизм, способствующий хронизации воспалительного процесса (по аналогии с процессами старения [13, 14]).

В связи с этим особый интерес представляет исследование прямого пролактинзависимого ПТЛ у больных 1, 2 и 3-й групп.

Динамика пролактин-опосредованного поглощения тестостерона лимфоцитами в исследованиях in vitro у больных 1, 2 и 3-й групп представлена в табл. 4.

Как видно из табл. 4, при преинкубации с пролактином в сравнении с опытом без преинкубации клеток с гормоном ПТЛ статистически значимо снижается у больных всех трех групп: в 1-й группе — на 23,3 % (было 55,65 ± 1,51, стало 42,69 ± 1,383нг/2 × 106); во 2-й группе — на 35,3 % (было 46,53 ± 1,39, стало 30,13 ± 0,683нг/2 × 106), в 3-й

группе — на 40 % (было 32,57 ± 0,89, стало 19,55 ± 0,793нг/2 × 106). По всей вероятности, наблюдается система пролактин-опосредованной ингибиции потребления тестостерона лимфоцитами, максимально выраженная у больных с гиперпролактинемией и тестостероновой недостаточностью, что существенно усугубляет дефицит полового стероида на уровне тканей и клеток и таким образом может формировать условия для трансформации процессов репаративной регенерации в дисрегенерацию [5, 11].

Выводы

В результате исследований установлено, что у больных с гиперпролактинемией в 100 % случаев наблюдается ССГ на фоне системного гормонального дисбаланса, при этом уровень ФСГ возрастает на 40 %, ЛГ — увеличен на 55,0 %, уровень эстрадиола и тестостерона может быть в пределах нормы. При сочетании гиперпролактинемии со сниженным уровнем тестостерона (на 30,8 %) и ССГ дисбаланс гормонов еще более выражен: уровень ФСГ возрастает на 142 % (или в 2,4 раза), уровень ЛГ увеличен на 71,0 %, эстрадиола — снижен на 68,5 % по сравнению с соответствующим показателем в группе здоровых лиц.

У больных с гиперпролактинемией и нормальным уровнем ТН в 100 % случаев наблюдается ССГ, что свидетельствует о том, что сама гиперпролактинемия является фактором риска развития ССГ, а степень ее тяжести зависит от дефицита гормона ТН: чем ниже уровень ТН, тем более выражен ССГ.

Выявленный системный гормональный дисбаланс у больных с ССГ (гиперпролактинемия и тестостероновая недостаточность) является причиной нарушения функциональной взаимосвязи клеточного иммунитета и гормонов репродуктивной сферы, что способствует развитию и хронизации воспалительного процесса в тканях глаза. Выявлена пролактин-опосредованная ингибиция ПТЛ, что существенно усугубляет дефицит полового стероида на уровне тканей и клеток (ткань конъюнктивы) и таким образом может формировать условия для трансформации процессов регенерации в организме женщины, приводит к развитию ССГ, причем более выражен при сочетании с тестостероновой недостаточностью.

Таким образом, гиперпролактинемия у женщин является фактором риска развития ССГ, а тестостероновая недостаточность усугубляет тяжесть заболевания.