Газета «Новости медицины и фармации» 9(325) 2010

Аллергический ринит

Аллергический ринит (АР) является воспалительным заболеванием слизистой оболочки полости носа, которое вызвано IgE-зависимым иммунным ответом. Клинически АР проявляется четырьмя основными симптомами: ринореей, чиханием, зудом и заложенностью носа (Международная рабочая группа по лечению ринитов, 1994; Bousquet и соавт., 2001).

У пациентов с АР могут также наблюдаться слабость, нарушения сна, затруднение выполнения социальных функций, депрессия, тревога, нарушение внимания, в результате чего снижается работоспособность и продуктивность на работе и в школе. Влияние АР на качество жизни пациента становится еще более выраженным при наличии таких сопутствующих заболеваний, как синусит, экссудативный средний отит, аллергический конъюнктивит, бронхиальная астма, поражение зубов. В целом для АР характерна высокая заболеваемость со значительной социальной и экономической (прямые и непрямые издержки) нагрузкой (Международная рабочая группа по лечению ринитов, 1994; Yawn и соавт., 1999; Crystal-Peters и соавт., 2000; Leynaert и соавт., 2000а; Bousquet и соавт., 2001; O''Connell, 2004; Schoenwetter и соавт., 2004).

Распространенность АР в общей популяции составляет 30 % и продолжает расти, особенно в западных странах (Организационный комитет Международного исследования астмы и аллергии у детей, фаза I (ISAAC Phase I), 1998; Upton и соавт., 2000; Bousquet и соавт., 2001). АР относится к наиболее частым хроническим заболеваниям у детей и должен рассматриваться в качестве одной из наибольших проблем общественного здоровья.

Аллергический ринит и его влияние на астму

Руководство ARIA (Аллергический ринит и его влияние на астму), вышедшее в свет в 2001 г., привнесло некоторые концептуальные изменения в представления о рините, включая модификацию его классификации и акцент на взаимосвязи патологии верхних и нижних дыхательных путей (Bousquet и соавт., 2001).

В зависимости от сроков возникновения заболевания и типа аллергена АР может быть разделен на круглогодичный и сезонный (сенная лихорадка).

У пациентов с сезонным АР обострение симптомов развивается главным образом во время сезона пыления. Позднее в зависимости от длительности симптомов и частоты обострений АР был разделен на интермиттирующий и персистирующий. Дополнительно в рамках этой же классификации АР делят на легкий, умеренный и тяжелый. При этом тяжесть заболевания определяется на основании краткой оценки нарушений в выполнении повсе­дневных навыков, а не по выраженности назальных симптомов (Bousquet и соавт., 2001).

Сегодня ринит и бронхиальную астму рассматривают как проявления хронического аллергического респираторного синдрома. Накоплены эпидемиологические, иммунопатологические и клинические данные, которые подтверждают интегрированный взгляд на эти заболевания и закладывают основу для понимания их взаимодействия (Leynaert и соавт., 2000b; Bousquet и соавт., 2001; Linneberg и соавт., 2002; Togias, 2003). Почти у всех пациентов с бронхиальной астмой имеет место ринит, а наличие тяжелого ринита у таких пациентов ассоциируется с неблагоприятными исходами астмы. АР является фактором риска развития астмы. Интересно, что лечение АР оказывает положительное влияние на течение астмы: уменьшается необходимость в обращении за неотложной медицинской помощью, частота госпитализаций, снижается реактивность бронхов (Crystal-Peters и соавт., 2002; Taramarcaz, 2003).

Лечение ринита

Лечение ринита включает избегание контактов с аллергеном, фармако- и иммунотерапию. Интраназальные кортикостероиды (ИКС) рекомендуют в качестве терапии первой линии у пациентов с умеренным и тяжелым АР, особенно если основным симптомом при этом является заложенность носа (Международная рабочая группа по лечению ринитов, 1994; Bousquet и соавт., 2001; van Cauwenberge и соавт., 2005; Antonicelli и соавт., 2007). ИКС устраняют заложенность носа с большей клинической и экономической эффективностью, чем антигистаминные средства без седативного действия, обычно прописываемые в этом случае (Craig и соавт., 1998; Schoenwetter и соавт., 2004; Price и соавт., 2006). Пероральные антигистаминные средства могут использоваться вместе с ИКС при более тяжелом течении обострений ринита, а также у пациентов с глазными и кожными симптомами, которые могут присутствовать, поскольку те или иные атопические заболевания являются компонентами одного системного синдрома.

Основными преимуществами использования ИКС являются высокая концентрация препарата, быстрое начало действия, доставка прямо к месту действия, что исключает или минимизирует системные эффекты. ИКС взаимодействуют с внутриклеточными глюкокортикоидными рецепторами и проявляют противовоспалительную активность путем торможения продукции цитокинов, хемокинов, ферментов и молекул клеточной адгезии.

Рецепторная активность является фармакодинамическим параметром и отражает связывающую способность ИКС, которая выражается их аффинностью к рецепторам по сравнению с дексаметазоном. Местную активность глюкокортикоидов часто сравнивают с помощью пробы Маккензи, в которой оценивается побледнение кожи как мера вызываемой вазоконстрикции (McKenzie, 1962). Позже был предложен метод для сравнения биологических эффектов местных глюкокортикоидов на основе оценки их тормозного влияния на продукцию Т-лимфоцитзависимых цитокинов (English и соавт., 1994; Umland и соавт., 1997).

К фармакокинетическим параметрам, заслуживающим внимания, относятся наличие пролекарственной формы, накопление в органах, начало действия, липофильность, биодоступность, системный клиренс, связывание с белками, объем распределения, система доставки и время пребывания в полости носа.

В систематическом обзоре Cochrane сравнили эффективность и безопасность флютиказона пропионата с беклометазона дипропионатом и будесонидом при лечении хронической астмы. У пациентов, получавших флютиказона пропионат, была отмечена несколько лучшая функция легких, однако увеличивалась осиплость и, по-видимому, имел место риск развития ангины (Adams и соавт., 2007).

Важно подчеркнуть, что решение о назначении ИКС, особенно детям, должно приниматься на основе клинического опыта врача, индивидуальных особенностей пациентов и их предпочтений (Al Sayyad

и соавт., 2007).

Флютиказона фуроат

Флютиказона фуроат является новым местным, интраназальным три­фторированным глюкокортикоидом с повышенной аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам, который проявляет выраженное противовоспалительное действие и оказывает незначительную системную нагрузку. Флютиказона фуроат — синтетический фторированный глюкокортикоид с химическим названием (6α,11β,16α,17α)-6,9-дифтор-17-{[(фтор-метил)тио]карбонил}-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-ил 2-фуранкарбоксилат (рис. 1). Данный препарат (GW685698X; VeramystТМ;

Авамис™) выпускают в виде назального спрея, содержащего водную суспензию тонкодисперсного флютиказона фуроата для местного применения. Доставка препарата в полость носа и дозирование осуществляется с помощью специального распылителя. При каждом нажатии выделяется 27,5 мкг флютиказона фуроата в 50 мкл суспензии, которая также содержит 0,015% (весовой процент) бензалкония хлорид, обезвоженную декстрозу, динатрия эдетат, микрокристаллическую целлюлозу, полисорбат 80 и очищенную воду.

Флютиказона фуроат был разработан для лечения АР у детей начиная с 2 лет и взрослых. Спрей имеет уникальный дизайн, поскольку кнопка для его распыления находится сбоку корпуса. Флютиказона фуроат вводится один раз в день, рекомендуемая начальная доза составляет 55 мкг у детей и 110 мкг у подростков и взрослых (Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), 2007; GlaxoSmithKline, 2007; McCormack и Scott, 2007; RxList, 2007).

Фармакодинамический профиль

Флютиказона фуроат имеет высокую аффинность к глюкокортикоидным рецепторам, с низкой равновесной константой диссоциации (kd = 0,3 нмоль/л) и большей относительной рецепторной аффинностью (2989) по сравнению с мометазона фуроатом (2244), флютиказона пропионатом (1775), беклометазона-17-монопропионатом (1345), действующим началом циклесонида (1212) и будесонидом (855) (Biggadike и соавт., 2007).

В ряде исследований in vitro было показано, что флютиказона фуроат сильнее угнетает синтез и действие фактора некроза опухоли по сравнению с другими глюкокортикоидами. Он также более эффективно предохраняет культуру человеческих эпителиальных клеток легких от различных повреждений. Экспериментальные исследования свидетельствуют о том, что флютиказона фуроат проявляет более быструю и более выраженную противовоспалительную активность по сравнению с флютиказона пропионатом (Salter и соавт., 2006, 2007).

Флютиказона фуроат продемонстрировал более высокую избирательность к глюкокортикоидным рецепторам in vitro и не оказывал влияния на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему у детей и взрослых во время проведения клинических исследований (Pastel и соавт., 2007; Salter и соавт., 2007; Tripathy и соавт., 2007). Лабораторные тесты, которые оценивают базальную и динамическую функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, часто используют для оценки системных эффектов ИКС.

Фармакокинетический профиль

После одно- и многократного интраназального введения флютиказона фуроата его концентрация в плазме крови у большинства пациентов находится ниже нижней границы количественного определения (Allen и соавт., 2007; Hughes и соавт., 2007; Martin, 2007). Только в одном исследовании было обнаружено, что при введении пациентам 110 мкг флютиказона фуроата в 2 % образцов плазмы крови наблюдались количественно определяемые концентрации препарата (Martin, 2007).

Системная биодоступность определяется суммой двух факторов: количеством препарата, которое абсорбируется через слизистую оболочку носовой полости, и количеством препарата, которое проглатывается. Это является основным путем попадания препарата в системный кровоток, что делает предсистемную элиминацию в печени после абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте особенно важной.

После интраназального введения здоровым взрослым волонтерам 10 доз флютиказона фуроата по 880 мкг с интервалом в 8 ч средняя абсолютная биодоступность составила 0,5 %. Пероральная биодоступность после однократного приема внутрь 2 мг препарата составила 1,26 %. Период полувыведения после однократного внутривенного введения препарата составил 15,1 ч (FDA, 2007; Allen и соавт., 2007).

In vitro 99,4 % флютиказона фуроата связывалось с белками плазмы. В другом исследовании было показано, что после абсорбции препарат подвергается интенсивной предсистемной элиминации (Salter и соавт., 2006; Allen и соавт., 2007). Связывание с белками имеет существенное значение, поскольку только свободная фракция препарата способна взаимодействовать с рецепторами. До тех пор, пока глюкокортикоид связан с белком, он не способен связываться с рецептором. Клиренс флютиказона фуроата осуществляется в основном в печени путем гидролиза с участием изофермента (CYP)3A4 цитохрома Р450, который превращает препарат в метаболит 17[бета]-карбоксиловой кислоты (М10), проявляющий низкую аффинность к глюкокортикоидным рецепторам. Препарат выделяется главным образом с калом, и лишь небольшое его количество выделяется с мочой (Hughes и соавт., 2005; FDA, 2007).

Флютиказона фуроат является синтетическим липофильным глюкокортикоидом (Biggadike и соавт., 2006). Известно, что высоколипофильные средства более быстро и более интенсивно захватываются слизистой оболочкой носовой полости, дольше удерживаются внутри тканей носа и обладают повышенной способностью достигать глюкокортикоидных рецепторов.

Общеизвестно, что многие пациенты используют ИКС только при необходимости и прекращают принимать препараты после уменьшения выраженности симптомов. В пользу данного подхода свидетельствуют и результаты последних исследований, в которых было показано, что эпизодическое использование ИКС приводит к развитию умеренного эффекта у большинства пациентов (Juniper и соавт., 1993). Из сказанного следует, что скорость начала действия является важной характеристикой для данной группы препаратов. В одном из клинических исследований круглогодичного АР статистически достоверная разница между флютиказона фуроатом и плацебо после введения первой дозы впервые была отмечена спустя 24 ч по данным фиксированной оценки общего балла назальных симптомов и спустя 2 дня по данным интервальной оценки общего балла назальных симптомов (Vasar и соавт., 2007).

Лекарственная форма и система доставки

Лекарственная форма и система доставки могут влиять на эффективность, переносимость и безопасность препарата, удерживание и накопление препарата в тканях носа, предпочтение пациентов и их приверженность к лечению (Hebner и соавт., 2005; Meltzer, 2007). Оптимизация лекарственной формы является одним из путей улучшения лечения ринита.

Влияние на сенсорный аппарат является важным фактором, определяющим предпочтение и приверженность пациентов к лечению ИКС. Пациенты оценивают ряд сенсорных параметров во время лечения ИКС: вкус, остающийся впоследствии привкус, запах, выделения из носа, стекание препарата в горло, раздражение, позывы на чихание (Mahadevia и соавт., 2004; Meltzer и соавт., 2005; Meltzer, 2007); при этом ощущение влажности и мягкости обычно оценивается позитивно.

Устройство доставки водного спрея флютиказона фуроата представляет собой легкий в использовании флакон с распылителем, который сконструирован так, что минимизируется риск повреждения тканей носа. Одним из элементов его конструкции является новый пусковой механизм, который уменьшает вариабельность доставляемой дозы (FDA, 2007; Berger и соавт., 2007). Устройство доставляет малый объем препарата, что уменьшает вероятность его стекания в горло или вытекания из носа. Оно пригодно для использования у маленьких детей и у лиц пожилого возраста.

Клинические исследования

Терапевтическая эффективность флютиказона фуроата при АР была подтверждена двойными слепыми плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями (табл. 1).

В исследовании с несколькими дозами флютиказона фуроата, назначаемого подросткам и взрослым с сезонной аллергией на пыльцу мексиканского можжевельника, было установлено, что оптимальное соотношение между выгодами и рисками при приеме препарата наблюдается при использовании дозы 110 мкг. Достоверное снижение утренних (до приема препарата) значений при проведении фиксированной оценки общего балла носовых симптомов (iTNSS) свидетельствует по крайней мере о 24-часовой длительности эффекта (Martin и соавт., 2007).

Флютиказона фуроат был также эффективнее плацебо в отношении уменьшения выраженности глазных симптомов у взрослых и подростков с сезонным или круглогодичным АР (Stuebner, 2006; Fokkens и соавт., 2007a; Hampel и соавт., 2007; Kaiser и соавт., 2007; Ratner и соавт., 2007; Vasar et al., 2007). Механизм, благодаря которому препарат уменьшает проявления аллергического конъюнктивита, до конца не ясен. Возможно, это связано с уменьшением воспаления в полости носа, что приводит к уменьшению выброса провоспалительных медиаторов и, следовательно, меньшей активации клеток воспаления в соседних тканях; с улучшением дренажа из глаза в носослезный канал; или с модуляцией носоглазного нервного рефлекса. Непохоже, чтобы наблюдаемые эффекты были результатом системного действия флютиказона фуроата, поскольку он имеет низкую абсолютную биодоступность.

У пациентов, отмечающих выраженные глазные симптомы, в комплексе с ИКС могут быть использованы антигистаминные средства. Однако в метаанализе исследований, сравнивающих ИКС и антигистаминные средства, было обнаружено, что ИКС уменьшают глазные симптомы так же эффективно, как и пер­оральные антигистаминные средства (Weiner и соавт., 1998).

Безопасность и переносимость

Хорошо известно, что при длительном лечении системными глюкокортикоидами развиваются тяжелые побочные эффекты. ИКС, принимаемые в рекомендуемых дозах, как правило, не приводят к развитию стойких, клинически значимых или необратимых осложнений. Тем не менее многие врачи и пациенты все еще опасаются потенциальных побочных эффектов ИКС, что приводит к снижению приверженности к лечению данной группой средств — одна из наибольших проблем сегодняшней врачебной практики. Если врачи смогут эффективно донести до пациентов информацию о реальном соотношении между выгодами и рисками при использовании ИКС, то исходы от лечения пациентов могут быть улучшены (Rao и Apter, 2005).

При объединении результатов разных клинических исследований было обнаружено, что частота развития осложнений при интраназальном введении флютиказона фуроата подобна таковой при использовании плацебо. То же самое касалось и частоты преждевременного прекращения терапии. Наиболее частыми побочными эффектами (частота > 1 % у подростков/взрослых или > 3 % у детей, при этом частота больше, чем при приеме плацебо) были: головная боль, носовые кровотечения, назофарингит, пирексия, глоточно-гортанная боль, изъязвление слизистой носа, кашель, боль в спине (FDA, 2007).

Длительное назначение (12 месяцев) флютиказона фуроата взрослым и подросткам также хорошо переносилось, без развития каких-либо необычных или неожиданных осложнений. Среди пациентов, получавших флютиказона фуроат, по сравнению с плацебо-группой только носовые кровотечения наблюдались более часто и были выраженными (FDA, 2007; Rosenblut и соавт., 2007).

В течение всего времени лечения не было зафиксировано побочных эффектов, которые бы указывали на клинически значимые системные эффекты глюкокортикоидов.

В ряде исследований были получены данные о том, что лечение ИКС у детей может замедлять темпы роста, особенно во время первого года лечения. Однако также было выяснено, что обычные дозы ИКС не вызывают клинически значимой задержки роста у подавляющего большинства пациентов (Brand, 2001; Gulliver и Eid, 2005). Данная группа лекарственных средств может влиять на темпы роста только при попадании в системный кровоток. Как было отмечено выше, для флютиказона фуроата характерна низкая системная биодоступность. Кроме того, он не оказывал влияния на скорость роста ног у детей, оцененную с помощью кнемометрии (Gradman и соавт., 2007).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном введении флютиказона фуроата с ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол и ритонавир, поскольку увеличение поступления глюкокортикоида в системный кровоток может увеличивать риск развития системных побочных эффектов (FDA).

При введении ИКС в рекомендуемых дозах риск развития системных побочных эффектов достаточно низок.

При использовании более высоких доз врач должен оценить все возможные выгоды и риски. В целом для уменьшения риска развития системных побочных эффектов необходимо использовать самую низкую из эффективных доз ИКС.

Выводы

В настоящее время не вызывает сомнения важность ИКС для лечения АР. Они обладают доказанной эффективностью и рекомендуются в качестве терапии первой линии пациентам с персистирующими ринитами умеренной и выраженной степени тяжести.

Объем знаний об ИКС значительно вырос за последние 10 лет. Были выяснены механизм действия, фармакологические свойства и клиническая значимость этих препаратов при лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта. Несмотря на то, что существующие ИКС обладают достаточной активностью, внедрение новых препаратов данного класса с улучшенным соотношением эффективности и без­опасности по-прежнему продолжает приветствоваться.

Флютиказона фуроат в виде интраназального спрея является новым местным глюкокортикоидом с повышенной аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и уникальной конструкцией устройства для доставки препарата (кнопка для распыления спрея находится сбоку корпуса). Данный препарат эффективно устраняет назальные симптомы аллергического ринита. Кроме того, он способствует устранению глазных симптомов и улучшает качество жизни. Низкая биодоступность флютиказона фуроата при приеме внутрь и высокая способность к связыванию с белками плазмы крови минимизируют его системные побочные эффекты. Пролонгированное время удерживания флютиказона фуроата в полости носа способствует еще большему росту его эффективности, что позволяет использовать его 1 раз в день у взрослых, подростков и детей.

Флютиказона фуроат проявляет высокую местную активность, обладает низким потенциалом в отношении развития системных побочных эффектов и потому является оптимальным препаратом для лечения АР. Для флютиказона фуроата, как и любого нового препарата, необходимо проведение длительных исследований без­опасности и эффективности, в ходе которых также может быть выявлено модифицирующее влияние препарата на течение АР.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко
Впервые опубликовано Therapeutics and Clinical Risk Management. — 2008: 4(2); с. 465–472
Печатается с сокращениями
Публикуется при поддержке компании «ГлаксоСмитКляйн»
AVMS/10/ua/17.05.2010/3499