Газета «Новости медицины и фармации» 9(325) 2010

Назначая лечение в связи с ХБП, следует помнить, что комплексный терапевтический подход позволяет остановить/затормозить прогрессирование потери функции почек (рис. 1).

Принимая во внимание, что сахарный диабет является самой частой причиной ХПН, антигипертензивные средства с диабетогенными свойствами не могут быть препаратами первого ряда в выборе лечения гипертензии у пациентов с ХБП. Уже на этапе развития инсулинорезистентности следует отдавать предпочтение ИАПФ и симпатолитикам (табл. 1). Не рекомендуется использование в стартовой терапии гипертензии у пациентов с диабетической нефропатией β-блокаторов и тиазидных диуретиков. Через 4 года после начала исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) у пациентов, которые получали тиазидоподобный диуретик, было документируемое повышение уровня глюкозы натощак на 0,17 ммоль/л, при приеме амлодипина — на 0,03 ммоль/л по сравнению с лечившимися лизиноприлом пациентами, у которых данный показатель снизился на 0,08 ммоль/л. В последующем были получены убедительные данные об уменьшении риска развития диабета при назначении ИАПФ, БРА ІІ, а карведилол и небиволол признаны безопасными препаратами в лечении метаболического синдрома, также моксонидин показан для лечения гипер­активности симпатической системы и метаболического синдрома.

KDOQI, 2004, определены основные положения относительно лечения гипертензии у больных с ХБП с акцентом на применении ИАПФ и БРА ІІ. Эти рекомендации предложены для пациентов с 1–4-й стадией ХБП, то есть со скоростью клубочковой фильтрации свыше 15 мл/мин (креатинин крови меньше 0,528 ммоль/л, согласно приказу МЗ Украины № 65/462 от 30.09.03 и креатинин крови меньше 0,44 ммоль/л для детей, согласно приказу МЗ Украины № 365 от 20.07.05).

Для пациентов с любой стадией ХБП целевым уровнем АД является 130/80 мм рт.ст.

Все пациенты с ХБП должны рассматриваться как кандидаты для назначения фармакологической терапии с целью замедления прогрессирования почечной болезни.

Белок в моче в дополнение к повышенному АД является критерием оценки эффективности антигипертензивных препаратов.

ИАПФ или БРА являются препаратами, которым отдается предпочтение в лечении диабетической нефропатии и недиабетических поражений почек с протеинурией.

Диуретики должны применяться у большинства пациентов с ХБП (таким образом, большая часть таких больных нуждается в комбинированной терапии ИАПФ (БРА ІІ) + диуретик).

Подбор дополнительных препаратов, которые уменьшают кардиоваскулярный риск, для достижения целевого давления должен осуществляться согласно JNC-7 и существующим рекомендациям.

Пациенты с ХБП относятся к группе высокого риска по частоте возникновения осложнений фармакологической терапии в сравнении с общей популяцией и, соответственно, должны чаще наблюдаться.

Модификация образа жизни для уменьшения АД и риска кардиоваскулярной патологии должна рекомендоваться всем пациентам с ХБП.

Согласно этим рекомендациям, ХБП приравнивается к коронарной болезни сердца. Отмечено также, что побочные действия при применении препаратов, которые снижают холестерин, могут возникать из-за сниженной функции почек. Также определено, что лечение протеинурии может быть составляющей терапии дислипидемии, так как статины обладают антипротеинурическим эффектом.

К настоящему времени в нефрологии сформулирован ряд принципов, которых придерживаются в лечении пациентов с ХБП:
1. Целевое АД при ХБП менее 130/80 мм рт.ст. или САД < 98 мм рт.ст. (жесткий контроль — менее 125/75 мм рт.ст. и САД < 92 мм рт.ст.).
2. Целевого уровня протеинурии нет, она должна быть минимально возможной или отсутствовать. Срок уменьшения протеин­урии в два раза не должен, по возможности, превышать 6 месяцев (J. Redon, 2006).
3. Достижение целевого уровня давления и ликвидация протеинурии являются независимыми задачами и предполагают использование всех возможных антигипертензивных средств при соблюдении определенной последовательности.
4. Препараты выбора (как правило, в комбинации) в этой последовательности: ИАПФ, сартаны, диуретики/моксонидин, селективные антагонисты кальция, селективные β-блокаторы. При этом среди кальциевых блокаторов предпочтение отдается дилтиазему (верапамилу), фелодипину, лерканидипину, среди β-блокаторов — карведилолу (блокатор α- и β-рецепторов), бисопрололу и метопролола сукцинату и небивололу.

ИАПФ на сегодня признаны стартовым препаратом в лечении ХБП. Не получено убедительных данных о преимуществах БРА или прямых ингибиторов ренина, как и не признана целесообразной практика повсеместного назначения в нефрологии комбинации ИАПФ + БРА. Выбор конкретного ИАПФ определяется доказательной базой относительно снижения кардиоваскулярной смертности, ренопротекторной эффективности и возможности использования препарата в полной дозе согласно имеющейся у пациента СКФ.

Следует отметить, что различные ИАПФ неодинаково влияют на циркулирующее и тканевое содержание АПФ. При этом для длительной терапии наибольшее значение имеет органопротекторный эффект. Так, периндоприл имеет преимущества перед нифедипином (30–60 мг), амлодипином (5–10 мг), атенололом (50–100 мг), небивололом (5–10 мг) и телмисартаном (80–160 мг) в реализации эндотелийзависимой вазодилатации. На примере трандолаприла (исследование PEACE, 2004) было показано, что возможности препарата в уменьшении смертности у больных с дисфункцией левого желудочка не свидетельствуют о таких же возможностях у больных без дисфункции левого желудочка (Н.Н. Безюк, 2004). Есть данные о том, что рамиприл и периндоприл имеют преимущества при ишемической болезни сердца без сердечной недостаточности и дисфункции левого желудочка. Механизмы действия ИАПФ определяются их плазменной и тканевой активностью. Так, в эксперименте показана более высокая ингибиция АПФ в сердце, легких, почках и грудной аорте, свойственная для моэксиприла, в сравнении с квинаприлом и эналаприлом (A. Torsello еt al., 2003). Но проникновение моэксиприла в головной мозг, яички и почки является очень малым, что определяет его эффект в почках, аналогичный квинаприлу.

В сердце моэксиприл и квинаприл снижают активность тканевого АПФ и повышают уровни простагландинов І2, то есть дополнительно еще и тормозят образование АПФ. Этот эффект нарушает адаптационную гипертрофию кардиомиоцитов, что в клинике приводит к гипертрофии желудочков сердца. Эти данные свидетельствуют о том, что индивидуальный подбор ИАПФ является важной составляющей лечения пациентов с ХБП.

При назначении ИАПФ следует спросить пациента о предыдущем наличии ангиоэдемы, а в последующем динамично наблюдать за уровнем калия и креатинина сыворотки крови. Следует отметить, что дозу ИАПФ титруют до целевой или максимально переносимой. Чем выше переносимая доза ИАПФ, тем выше антипротеинурический и, вероятно, антисклеротический эффект. Следует помнить, что препараты с почечным путем выведения (периндоприл, лизиноприл, эналаприл) имеют более выраженный антигипертензивный (и, вероятно, антипротеинурический) эффект. Напротив, препараты с печеночным путем выведения (квадроприл, моэксиприл) более бе­зопасны при значительном снижении СКФ.

Согласно данным доказательной медицины, ни один из ИАПФ не имеет преимуществ перед другими, однако более эффективны высокие дозы препаратов.

Другая группа препаратов — БРА ІІ (сартаны) — также позиционируется для лечения ХБП (табл. 2). Данные ряда исследований свидетельствуют об эффективности сартанов в уменьшении левожелудочковой гипертрофии и снижении сердечно-сосудистой смерти, риска развития инфарктов и инсультов. При этом ренопротекторные свойства сартанов более характерны для высоких доз.

Механизм действия БРА отличается от ИАПФ, и количество побочных эффектов у этой группы препаратов не отличается от плацебо (рис. 2). Однако кардиопротекторные свойства БРА уступают таковым ИАПФ, а стимуляция рецепторов 2-го типа не полностью изучена, что следует принимать во внимание в оценке рисков у пациентов с ХБП.

Необходимо отметить также, что эффективность БРА в снижении микроальбуминурии не зависит от полиморфизма ренин-ангиотензинового гена. Как и для ИАПФ, БРА свойственно внутригрупповое разнообразие, в первую очередь связанное с липофильностью/водорастворимостью и степенью выведения почками. По мере прогрессирования ХБП доза сартанов с почечным выведением (кандесартан) и двойным выведением (ирбесартан, валсартан) уменьшается. Только доза телмисартана, на 98 % выводящегося печенью, и эпросартана (75 %) не корригируется в зависимости от стадии ХБП-ХПН.

Назначая препараты в лечении ХБП, следует помнить, что их взаимодействие может приводить к нежелательным побочным эффектам, например увеличению гиперурикемии и васкулитам (ИАПФ + БРА), а также принимать во внимание плейотропные свойства лекарственных средств, например антитромбоцитарные эффекты ИАПФ (эналаприл, квадроприл), синергизм в подавлении гиперактивности симпатической системы (теветен + моксонидин или БРА + спиронолактон/эплеренон).

Таким образом, основная комбинация препаратов при АД более 130/85 мм рт.ст. и ХБП сегодня выглядит так:
1) антигипертензивная, антипролиферативная и антипротеинурическая терапия: ИАПФ (БРА и, возможно, прямые ингибиторы ренина), моксонидин, индапамид или ксипамид (или тиазидный диуретик 12,5–25 мг), или спиронолактон 25 мг (при отсутствии СД), или эплеренон, селективный β-блокатор (небиволол, бисопролол), или карведилол (блокатор α-, β-рецепторов), отдельные антагонисты кальция (фелодипин, лерканидипин);
2) терапия анемии: железосодержащие препараты + эритропоэтинстимулирующий агент;
3) снижение шлаков и фосфора (при необходимости), кальций-D3, или фосфатбиндер, или цинакальцет, кетостерил, энтеросорбент;
4) антитромбоцитарный препарат (аспирин, клопидогрель, тиклопедин);
5) статины (при выраженной дислипидемии) или современные фенофибраты (при диабетической нефропатии).

При наличии терминальной ХПН, вероятно, целесообразным является применение препаратов с преимущественным выведением внепочечным путем, например, схема 3М: моэкс + микардис (теветен) + моксонидин.

Липидоснижающая терапия является составляющей защиты сосудов в коррекции АД и применяется для первичной и вторичной профилактики.

В нефрологии доказательная база недостаточная; опираясь на кардиологические исследования возможно применение симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Напомним, что исследование AURORA не показало каких-либо преимуществ розувастатина в дозе 10 мг в сравнении с плацебо в снижении комбинированной кардиоваскулярной точки, инфаркта и инсульта в течение 3,8 года применения у 396 пациентов с ХПН на диализе.

Среди диуретиков предпочтение отдается тиазидоподобным (индапамид, ксипамид) или петлевым (торасемид). Следует помнить, что торасемид имеет лучший в сравнении с фуросемидом профиль по кардиоваскулярным рискам (рис. 3). Однако при терминальной стадии ХПН мочегонный эффект фуросемида более выраженный. Доза индапамида 0,625 или 1,25 мг/сутки для длительного приема, ксипамида — от 10 до 80 мг/сутки (выше при меньшей СКФ!), торасемида — от 5 до 200 мг/сутки (при диабетической болезни почек), фуросемида — от 10 до 500 мг/сутки (при диабете). Большие дозы торасемида и фуросемида назначаются по 1–2 дня, затем 1–2 дня перерыв.

В современной медицине антигипертензивную терапию проводят с учетом факторов риска, обеспечивая защиту конечного органа-мишени. В нефрологии это ренопротекция (для сохранения функции почек) и защита сердечно-сосудистой системы (для предотвращения преждевременной смерти).

Мероприятия по предотвращению поражения конечного органа предполагают (адаптировано по B. Dah­lof, 2003; рис. 4–6):

— снижение АД;
— нормализацию АД;
— круглосуточный контроль АД, включая подъем АД утром;
— независимые от АД эффекты: синдром-специфические (на­пример, альбуминурия), орган-спе­цифические (например, гипертрофия левого желудочка, ХПН);
— уменьшение других факторов риска (например, снижение уровня холестерина или глюкозы); синергичные эффекты (например, прием комбинации «ИАПФ + моксонидин» в подавлении гиперактивности симпатической системы);
— комплексный подход (например, ИАПФ + БРА ІІ + статин + аспирин + витамин D);
— назначение ИАПФ или БРА при ХБП даже без наличия гипертензии.

Из книги Д.Д. Иванова «Лекции по нефрологии. — Донецк: Издатель ­Заславский А.Ю., 2010.