Газета «Новости медицины и фармации» 9(325) 2010

В связи с вышеизложенным становится очевидной необходимость проведения мероприятий, направленных на коррекцию гормонального гомеостаза, дислипидемических расстройств, нарушений углеводного обмена и гемостаза с целью профилактики системных изменений, обусловленных эстрогендефицитным состоянием и метаболическими нарушениями при прежде­временной недостаточности яичников (ПНЯ).

Цель исследования — изучение эффективности комплексного лечения системных нарушений при преждевременной недостаточности яичников.

Материал и методы исследования

Под нашим наблюдением находились 150 пациенток с ПНЯ, из них 100 пациенток с целью профилактики системных расстройств при эстрогендефицитном состоянии получали предложенное нами лечение и 50 пациенток получали симптоматическую терапию. Назначение симптоматической терапии (седативных, нестероидных противовоспалительных, метаболических и обезболивающих препаратов) обосновывалось общим состоянием пациентки, степенью выраженности клинической симптоматики и изменением лабораторно-функциональных параметров.

Дифференцированное лечение назначалось в зависимости от причины преждевременной недостаточности яичников, степени тяжести системных нарушений, возникших при прежде­временной недостаточности яичников, а также в зависимости от лабораторных показателей — в первую очередь от состояния гормональных нарушений, оценки овариального резерва и характеристики метаболических изменений.

Результаты исследования и их обсуждение

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) — золотой стандарт лечения эстрогендефицитного состояния. Правильно подобранная ЗГТ является эффективным и безопасным методом профилактики и лечения проявлений эстрогендефицитного состояния как с медицинской, так и с социальной точки зрения.

В качестве ЗГТ мы назначали препарат, содержащий микронизированный 17β-эстрадиол, который хорошо всасывается, активно метаболизируется в слизистой кишечника и проходит через печень. Основанием для нашего выбора послужил ряд факторов. Во-первых, эстрогенным компонентом в препарате является эстрадиола валерат, эффективность которого в плане снижения атерогенного потенциала крови признается всеми исследователями, и что особенно важно, препарат не повышает триглицериды крови. Во-вторых, пероральный путь введения эстрогенов в отличие от парентеральных форм оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов за счет эффекта при первичном прохождении в печени. В-третьих, необходимость циклического режима назначения обусловлена наличием у наблюдавшихся пациенток эпизодов гиперпластического процесса эндометрия при ПНЯ, особенно в перименопаузальный период. В-четвертых, дипросперенон в отличие от производ­ных норэтистероидов оказывает синергичный с эстрогенами эффект на обмен липопротеинов плазмы.

Для исключения возобновления эстрогендефицитных нарушений рекомендовался непрерывный прием ЗГТ.

Статины относятся к группе веществ, обратимо ингибирующих ферменты, способные ограничивать скорость биосинтеза холестерина, липопротеидов атерогенного класса, а также повышать уровень липопротеидов высокой плотности. Нашим пациентам мы назначали статины по 80 мг в сутки в течение 6 месяцев.

Назначался комбинированный препарат, регулирующий обмен кальция в организме. В его состав входит кальция цитрат и кальция карбонат 250 мг, холекальциферол 50 МЕ, оксид цинка 2 мг, оксид меди 2 мг, сульфат марганца 0,5 мг, борат натрия 50 мкг.

Обследование пациенток, принимавших участие в исследовании, проводилось поэтапно.

На первом этапе оценивались жалобы, проводилось объективное исследование состояния органов и систем, а также психоэмоциональной сферы. Первый этап обследования также включал определение факторов риска развития ПНЯ по прогностической таблице (изучение соматического анамнеза, уточнение факторов наследственности, семейного анамнеза, характера перенесенных детских инфекций, экстрагенитальной патологии, гинекологический анамнеза). Тяжесть клинических симптомов эстрогендефицитного состояния оценивалась по индексу Куппермана. Всем пациенткам проводили обязательное рентгеномаммографическое исследование в двух проекциях, денситометрию, ЭКГ. Качество жизни определялось по анкете MENOQL. На этом же этапе проводили исследование органов малого таза: определяли размеры матки, яичников, толщину эндометрия, наличие антральных фолликулов, оценивали васкуляризацию яичников допплерографическим методом.

На втором этапе исследовали состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Определяли уровень ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона и тестостерона, диэтиландростендиола сульфата, АЧТВ, МНО, время свертывания крови, количество тромбоцитов, проводили исследование углеводного обмена (выявлены повышение уровня С-пептида до 2,2 нг/мл, гипергликемия), липидного состава крови (выявлены повышение уровня холестерина до 5,3 ммоль/л, триглециридов до 2,4 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности до 2,2 ммоль/л, низкий уровень липопротеидов высокой плотности (1,5 ммоль/л)).

По данным обследований у всех пациенток диагностирована прежде­временная недостаточность яичников, отмечено повышение уровня пролактина до 362,0 МЕ/л, ФСГ — до 83,5 МЕ/л, ЛГ — до 72,1 МЕ/л, индекса ЛГ/ФСГ — до 1,2, снижение эстрадиола до 86,7 пкмоль/л, прогестерона — до 2,2 пкмоль/л, повышение F до 375,6 нмоль/л, ДГЭА-S — до 5,5 нмоль/л.

Уровень АМГ не превышал 1,1 пг/мл у пациенток основной группы, т.е. более чем в 96,7 % случаев диагностирован афолликулярный тип преждевременной недостаточности яичников.

На этом же этапе мы определяли содержание нейромодуляторов. Установлено, что содержание адреналина было высоким и достигало 131,0 пг/мл, норадреналина — 586,0 пг/мл, а уровень серотонина понижался до 1,10 мкмоль/л.

Эти факторы позволяли нам не только диагностировать преждевременную недостаточность яичников и осложнения, возникающие вследствие несвое­временного развития эстрогендефицитного состояния, но и осуществлять динамический контроль проводимой в дальнейшем терапии.

Третий этап включал проведение гормональной коррекции выявленных нарушений: назначение ЗГТ, восстановление липидного обмена статинами, коррекцию нарушений кальциевого обмена препаратом кальция в комбинации с витамином D3 и минералами.

Перед началом терапии 130 (86,6 ± 4,1) пациенток предъявляли жалобы на бессонницу и беспокойство во время сна, у всех пациенток отмечалась раздражительность. После 6 месяцев лечения у 90 (60,0 ± 6,0) пациенток нормализовался сон, у всех пациенток исчезли жалобы на раздражительность.

60 (40,0 ± 6,0) пациенток из основной группы предъявляли жалобы на депрессию различной степени выраженности. У 24 (86,0 ± 3,3) из них данное состояние удалось купировать.

На основании разработанных факторов риска развития ПНЯ предложен алгоритм обследования и лечения пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (рис. 1).

По нашим данным отмечалось положительное влияние лечения на симптомы нарушения концентрации внимания, уменьшение головокружения. Доказано, что головная боль практически всегда сопровождает нарушение гормонального гомеостаза. Результаты исследования свидетельствуют о значительном снижении частоты головных болей.

Практически у каждой второй пациентки после 12 месяцев лечения уменьшился или исчез болевой синдром в суставах, у 47 (47,0 ± 4,9) уменьшилась частота приступов сердцебиения или приступы стали менее выраженными. Трофические изменения в урогенитальном тракте, проявляющиеся кольпитами, циститами, диспареунией, после 12 месяцев лечения практически не отмечались.

Также выявлены субъективные и объективные признаки улучшения трофики кожи и слизистой оболочки вульвы и влагалища.

Отмечалась положительная динамика и через 18 месяцев после начала проведения терапии.

Менструальноподобная реакция на фоне лечения отмечалась у всех пациенток. По своей продолжительности и интенсивности кровянистые выделения были сопоставимы с нормальной менструальной кровопотерей.

Мы сделали вывод, что индекс Куппермана при преждевременной недостаточности яичников зависит от срока начала лечения и достоверно снижается после 6 месяцев терапии. Так, тяжелые нейровегетативные нарушения, наблюдавшиеся в первые 6 месяцев (26–30 баллов), в последующие 12 и 18 месяцев не наблюдались вообще. Такая же картина была характерна и для пациентов с нейровегетативными нарушениями средней степени тяжести (21–25 баллов).

У пациенток с преждевременной недостаточностью яичников были выявлены изменения в психологическом и физическом состоянии, обусловленные несвоевременно возникшим эстрогендефицитным состоянием. Резко возникающий дефицит половых стероидов способствует развитию необратимых системных изменений вследствие нарушения гормонального гомеостаза и влияет на самооценку пациентки.

Нами проведен анализ качества жизни пациенток через 6 месяцев после лечения. В процессе лечения отмечается положительная динамика изменения качества жизни, через 6 месяцев резко снизились вазомоторные симптомы, улучшилось самочувствие, практически восстановилось либидо.

Психологическое состояние значительно улучшилось, но у 13 (13,0 ± 3,4 %) пациенток сохранилась низкая самооценка личности из-за невозможности осуществления репродуктивной функции.

Как следует из полученных данных, показатели качества жизни по критерию «вазомоторные симптомы» в среднем составили 9 баллов, «психологическое состояние» — 13 баллов, «физическое состояние» — 6 баллов и «сексуальная сфера» — 2 балла, что свидетельствует о достаточно высоком качестве жизни после лечения.

Для оценки эффективности проводимого лечения изучено состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы на основании уровня гонадотропных и стероидных гормонов у 100 пациенток основной группы после лечения через 6 и 12 месяцев.

Уровень пролактина после 6 месяцев лечения достоверно снизился на 16 %, после 6 месяцев — на 31 %. Установлено снижение в 3,8 раза содержания ФСГ через 6 месяцев и в 8,8 раза через 12 месяцев. Содержание ЛГ до лечения было достоверно выше (в 2,7 раза) значений через 6 месяцев лечения и в 5,7 раза через 12 месяцев. Соотношение ФСГ/ЛГ как через 6, так и после 12 месяцев — менее 1.

Уровень эстрадиола возрос на 48 % через 6 месяцев и на 96 % через 12 месяцев. Содержание прогестерона увеличилось на 68 и 77 % соответственно.

Не выявлено достоверных различий в содержании тестостерона через 3 месяца, через 12 месяцев обнаружено достоверное увеличение на 30 %. Уровень содержания кортизола и ДГЭА-S снизился через 6 месяцев на 12 и 19 % соответственно, через 12 месяцев — на 21 и 28 %.

Таким образом, уровень изучаемых гормонов через 12 месяцев не отличался от показателей репродуктивного возраста, что подтверждает эффективность проводимого лечения.

Отмечена тенденция к снижению уровня адреналина через 6 и 12 месяцев (показатель составил 90,0 ± 7,1 пг/мл, что достоверно ниже, чем до лечения (на 21 %)). Обнаружено падение уровня норадреналина на большую величину: на 25 % через 6 месяцев и на 36 % через 12 месяцев.

Несмотря на проводимое лечение, содержание норадреналина через 6 месяцев не достигло контрольных значений, что, безусловно, сказалось на показателях серотонина. Установлено его достоверное повышение на 18 % через 6 месяцев и на 37 % через 12 месяцев.

Поскольку переносимость и без­опасность гормональных соединений являются одними из важных условий при длительном их использовании, исследование липидного спектра крови имеет важное значение. Под влиянием ЗГТ и статинов показатели холестерина и липидного спектра крови пациенток основной группы достоверно отличались от исходных показателей до лечения.

Выявлена нормализация составных компонентов липидов после 6 месяцев терапии. Содержание ХС достоверно снизилось через 6 месяцев на 16 % и сохранялось на данном уровне и через 12 месяцев.

Содержание ТГ достоверно снизилось на 21 % у пациенток с прежде­временной недостаточностью яичников через 12 месяцев от начала проводимой терапии. Произошло распределение в уровне ЛПВП и ЛПНП.

Содержание ЛПВП достигло контрольных величин через 12 месяцев лечения. Уровень ЛПНП достиг 1,5 ± 0,1 ммоль/л через 6 месяцев против 2,1 ± 0,2 ммоль/л. Показатель ИА достоверно снизился на 29 % через 6 месяцев и на 52 % через 12 месяцев лечения.

Снижение индекса атерогенности свидетельствовало о восстановлении липидного обмена на фоне коррекции гормонального гомеостаза.

Обнаружены тенденция к снижению содержания С-пептида через 6 месяцев и достоверное уменьшение на 39 % через 12 месяцев лечения.

На фоне коррекции гормонального статуса и дислипидемических нарушений установлены положительная динамика изменения липидного обмена, снижение уровня С-пептида до 1,1 ± 0,1 нг/мл, что свидетельствует о нормализации метаболических процессов.

Содержание глюкозы при легкой степени метаболического синдрома (МС) превышало контрольные значения на 25 %, при средней — на 40 %, при тяжелой степени МС — на 52 %. Относительно данных, установленных при легкой степени МС, уровень глюкозы при средней степени возрос на 12 %, при тяжелой — на 22 %.

Концентрация иммунореактивного инсулина увеличилась в 1,3 раза при легкой степени МС, в 1,5 раза при средней и в 2 раза при тяжелой степени. В сравнении с показателями при легкой степени уровень возрос на 12 % при средней степени и на 58 % — при тяжелой степени МС.

Содержание С-пептида достоверно возросло относительно контрольных данных в 1,7 раза при легкой степени, в 2,1 раза при средней и в 2,4 раза при тяжелой степени. В зависимости от степени МС его уровень повысился на 4 % при средней степени и на 34 % при тяжелой степени в сравнении с показателями легкой степени МС.

Нами также проведено исследование АМГ как основного маркера овариального резерва на фоне коррекции эстрогендефицитного состояния и метаболических нарушений. Мы не отметили достоверной разницы в изменении АМГ на фоне проводимой терапии, что объясняется отсутствием антральных фолликулов, продуцирующих АМГ.

Наибольшее снижение содержания гормона (на 60 %) сохранялось при поздних временных расстройствах по отношению к контрольным данным.

Можно предположить, что экспрессия АМГ в раннюю фолликулиновую фазу в меньшей степени зависит от уровня ФСГ, чем экспрессия других гормональных маркеров овариального резерва, и этот показатель не обладает способностью восстанавливаться на фоне гормональной терапии.

Важным методом исследования для выявления патологии и контроля за состоянием внутренних половых органов у пациенток, принимающих гормональную терапию, является ультразвуковое исследование матки и яичников. Контрольное ультразвуковое исследование проводили через 6 и 12 месяцев от начала лечения.

На фоне проводимой терапии, согласно полученным данным, выявлено увеличение объема яичников от 3 до 3,4 см3. Размеры матки и толщина эндометрия также имели тенденцию к увеличению (от 3,0 × 2,0 × 2,1 см до 3,5 × 2,3 × 3,1 и от 0,2 до 0,3 см), что свидетельствовало о восстановлении гормонального гомеостаза и соответствовало ранней фоликулиновой фазе репродуктивного периода.

Количество антральных фолликулов при преждевременной недостаточности не превышало 10 и имело тенденцию к уменьшению, что свидетельствует об абсолютном бесплодии при средневременных и поздних проявлениях эстрогендефицитного состояния.

Результаты исследований показали снижение объема овариального резерва и числа антральных фолликулов (до 3,0 на 1 яичник).

При контрольном ультразвуковом исследовании мы отметили увеличение количества антральных фолликулов у 2 пациенток, что может свидетельствовать о наличии маленьких антральных фолликулов, которые под воздействием гормонального и метаболического лечения увеличились в объеме и стали доступными для исследования. С помощью цветного допплеровского картирования выявлено снижение кровотока в яичниковой артерии.

Наблюдалось повышение индексов сопротивления сосудистого русла (ПИ, ИР) в яичниковой артерии. При развитии эстрогендефицитного состояния локусы кровотока обнаруживались только у 50 (50,0 ± 5,0) пациенток, при этом в 81 (81,0 ± 4,3) случае отмечено повышение ПИ.

Проведенные исследования показали, что у женщин со сниженным овариальным резервом наравне с повышением индекса сопротивления сосудистого русла недостоверно снижено ПСС по сравнению с ПСС у женщин с регулярным менструальным циклом. Отмечается снижение кровотока в яичниковой артерии.

Положительная динамика получена при исследовании костной ткани. Снижение минеральной плотности костной ткани после лечения наблюдалось в 28 случаях против 40 до лечения. Остеопения снизилась почти в 2 раза (соответственно 15 против 28). Остеопороз имел место у 12 (15,0 ± 3,1) больных. После лечения количество случаев остеопороза не уменьшилось, но не было выявлено новых случаев тяжелого поражения костной ткани.

На основании проведенных исследований критерии эффективности проведенного лечения оценены по составляющим, приведенным на рис. 2.

Оценка эффективности лечения проводилась по четырем градациям:
— очень хорошая;
— хорошая;
— удовлетворительная;
— неудовлетворительная.

Существенное влияние на улучшение показателей качества жизни у пациенток с ПНЯ оказали правильное построение системы балльной оценки факторов риска и алгоритма обследования и подбор на его основе патогенетически обоснованной терапии.

Выводы

Пациенткам с преждевременной недостаточностью яичников с целью коррекции гормонального статуса и для профилактики системных нарушений показано комплексное назначение ЗГТ, статинов и препарата кальция в комбинации с витамином D3 и минералами.

Эффективность лечения системных нарушений при преждевременной недостаточности яичников была оценена как очень хорошая у 80 % пациенток. Нормализация гормонального баланса, составных компонентов липидов, углеводного обмена, купирование нейровегетативных расстройств и метаболического синдрома в более коротком временном параметре позволили добиться изменения основного маркера овариального резерва — АМГ, особенно у пациенток с фолликулярным типом ПНЯ. С помощью предложенной терапии достигнуты улучшения эхографических показателей матки, яичников и овариального кровотока и увеличение количества антральных фолликулов. Все вышеизложенное свидетельствует о принципиально новом программно-целевом подходе к решению проблемы преждевременной недостаточности яичников.