Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(26) 2010

Відомо, що постішемічний реперфузійний синдром (ПРС) супроводжується аритміями, зниженням скоротливої здатності міокарда, порушенням системної гемодинаміки і мікроциркуляції, а також апоптозом кардіоміоцитів у зоні ушкодження [6]. У патофізіології ПРС важливу роль відіграють біохімічні порушення (ефект біохімічної «ударної хвилі»), деструктивні процеси, а також дестабілізаційні фактори на рівні іонів, ферментів, мікро­ та макромолекулярних сполук у міокарді [7].

Згідно з сучасними поглядами, фармакотерапія ПРС повинна грунтуватися на таких принципах: корекція механізмів енергетичного забезпечення міокарда, механізмів транспорту іонів у клітинах міокарда, іонотранспортної функції, мембранопротекції, а також відновлення екстра­ й інтракардіальних механізмів регулювання функції серця.

Глюкозо­інсуліно­калієву (ГІК) суміш можна віднести до тих груп препаратів, що забезпечують транспорт глюкози в кардіоміоцити, інтенсифікують процес синтезу АТФ та регулюють трансмембранне перенесення іонів К+, Na+, Са2+.

Минуло майже 50 років відтоді, як D. Sodi­Pallares провів клінічне дослідження ефективності ГІК­суміші у хворих на гострий інфаркт міокарда і встановив позитивний її вплив на перебіг захворювання та виживання цих пацієнтів у ранні строки. Після опублікованих ним у 1962 році наукових висновків активно проводилися клінічні дослідження, метою яких було з’ясувати ефективність ГІК­суміші в практичній медицині [10]. Поляризуюча суміш широко застосовувалася при різних патологічних станах, ефективність якої підтверджувалася як численними клінічними спо­стереженнями, так і науковими дослідженнями. За увесь цей період опубліковано чимало наукових робіт, що свідчили про ефективність застосування ГІК­суміші в клінічній кардіології. Згідно з даними цих публікацій, призначення поляризуючої суміші хворим на гострий інфаркт міокарда сприяло зменшенню смертності на 28–40 % [5, 9]. Важливо відзначити, що ефективність залежала як від компонентів, так і часу призначення суміші. Причину зниження смертності автори пов’язували з антиаритмічним ефектом калію та позитивним впливом глюкози на метаболічні процеси в кардіоміоцитах. Було встановлено нормалізуючий ефект ГІК­суміші при порушенні локальної скоротливості міокарда. Саме з цих позицій призначення ГІК­суміші вважалося перспективним у лікуванні хворих із тяжкою серцевою недостатністю [1].

У деяких роботах показано, що введення ГІК­суміші безпосередньо перед операцією аортокоронарного шунтування сприяє вірогідному збільшенню серцевого індексу (на 40 %), зменшенню частоти порушення серцевого ритму та зниженню ризику виникнення післяопераційного кардіогенного шоку.

Переконливим доказом позитивного впливу ГІК­суміші на зниження смертності у хворих на інфаркт міокарда були дані проспективного рандомізо­ваного дослідження ECLA (Estudios Cardiologicos Latinoamerica) [3]. Уперше результати цього дослідження були оприлюднені на ХІХ з’їзді Європейського кардіологічного товариства (Стокгольм, 1997 р.). Загальний висновок був вражаючим: зниження госпітальної смертності на 66 % у пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, яким проводилась інфузійна терапія ГІК­сумішшю впродовж 24 годин. Більше того, летальність у цих пацієнтів упродовж року була вірогідно нижчою, ніж у контрольній групі. Відзначимо до того ж, що у хворих, яким з об’єктивних причин медикаментозна реваскуляризація не проводилась, але призначалася ГІК­суміш, не було виявлено зростання рівня смертності.

У великому рандомізованому дослідженні CREATE — ECLA (Clinical Trial of Metabolic Modulation in Acute Myocardial Infarction Treatment Evaluation — Estudios Cardiologicos Latinoamerica, 2004), у яке були включені понад 20 000 пацієнтів, не було виявлено вірогідної різниці ні за кількістю всіх випадків смерті, ні за кількістю вторинних кінцевих точок (частота випадків зупинки кровообігу, кардіогенного шоку, повторних інфарктів міокарда). У той же час у групі пацієнтів, які отримували ГІК­суміш, відзначено менше випадків повторної ішемії міокарда впродовж перших 7 днів від моменту розвитку інфаркта (5,6 проти 6,5 %). Вірогідність відмінностей у цих пацієнтів зберігалася до 30­ї доби (р = 0,036). На підставі результатів дослідження OASIS­6 і бази даних об’єднаного CREATE — ECLA та OASIS­6 досліджень не було встановлено відмінності в частоті виникнення серцевої недостатності між основною і контрольною групами (р = 0,33; р = 0,82; р > 0,99 відповідно). Однак при проведенні добового аналізу з’ясувалося, що найбільший позитивний ефект у групі ГІК­суміші спостерігався з 4­ї до 30­ї доби: зменшення частоти виникнення серцевої недостатності (2,4 проти 3,1 % у контролі; ОР 0,78; р = 0,01), а також її поєднання зі смертністю (4,1 проти 5,0 %; ОР 0,81; р­0,004).

Заслуговує на увагу проведення дослідження, метою якого було з’ясувати, чи може поляризуюча суміш виступати предиктором ранніх несприятливих подій. Відповідь на це дає багатоцентрове рандомізоване дослідження CREATE — ECLA, що засвідчило негативний вплив ГІК­суміші на перебіг захворювання.

У зв’язку з цим хочеться звернути увагу на те, що в зазначеному дослідженні використовувався 25% розчин глюкози, а інфузія проводилася впродовж 24 годин зі швидкістю 1,5 мл/кг на годину. З експериментально­клінічних досліджень відомо, що гіпертонічний розчин глюкози призводить до підвищення агрегаційної здатності формених елементів крові, що негативно може позначатися на гемомікроциркуляції, перфузійній здатності, а в кінцевому результаті — на електричній стабільності та енергетичному потенціалі міокарда. До речі, у своєму висновку автори зазначеного дослідження все ж таки акцентують увагу на можливих негативних наслідках гіперглікемії, гіперкаліємії та перевантаженні об’ємом у хворих на гострий інфаркт міокарда. Однак починаючи з 4­ї доби й упродовж наступних 6 місяців спостереження авторами не відзначено збільшення смертності, а також зростання випадків серцевої недостатності, повторного інфаркту міокарда та інсульту. Не виключено, що однією із причин зростання випадків летальності саме в перші 3 доби спостереження може бути велика добова доза глюкози (до 2,5 літра), що негативно позначається на внутрішньосерцевій гемодинаміці. Крім того, призначення гіпертонічного розчину глюкози як індуктора агрегації еритроцитів і тромбоцитів може завершитись оклюзією еритроцитарними і тромбоцитарними конгломератами коронарного русла з посиленням ішемії міокарда. Підтвердженням цього припущення можуть бути дані багатоцентрового дослідження ECLA, у якому було показано, що летальність у групі ГІК­суміші має дозозалежний характер.

Тридцятирічний досвід застосування ГІК­суміші в інфарктному відділенні Київської міської клінічної лікарні № 3 у хворих на гострий інфаркт міокарда засвідчив її позитивний вплив на характер перебігу захворювання. У групі ГІК­суміші, до якої увійшли понад 8000 хворих на Q­інфаркт міокарда, було відзначено зменшення частоти виникнення його ускладнення — порушення серцевого ритму, у тому числі життєво небезпечної серцевої недостатності. Проведений нами аналіз частоти виникнення летальності встановив такі його показники — 10,0 % в основній (стандартна терапія + ГІК­суміш) та 11,8 % у конт­рольній (стандартна терапія) групах. Це є переконливим аргументом того, що ГІК­суміш не є предиктором ранніх несприятливих подій.

Хочеться наголосити, що в своїй багаторічній практиці застосування ГІК­суміші ми використовували лише 5% розчин глюкози, що не позначалося негативно на агрегаційній здатності формених елементів крові, на перфузійній здатності  міокарда.

Отже, у переважній більшості опублікованих наукових досліджень було відзначено позитивний вплив ГІК­суміші на зниження частоти виникнення ускладнень гострого інфаркту міокарда. Доведено, що в умовах ішемії забезпечення міокарда глюкозою сприяє зрушенню балансу енергопродукції в бік метаболізму глюкози. У цьому випадку поляризуюча суміш виступає неспецифічним модулятором метаболізму міокарда.

Чи є виправданим із патофізіологічної точки зору застосування ГІК­суміші при ішемії міокарда?

Експериментально та клінічно доведено, що при ішемії міокарда гліколіз неспроможний ліквідувати дефіцит макроергічних сполук, необхідних для підтримки адекватної скоротливої функції клітин та пластичних процесів у них. Виникнення дисбалансу між окисленням глюкози й вищими жирними кислотами (ВЖК) у бік останніх є основним фактором ушкодження та дисфункції міокарда.

Унаслідок накопичення амфіфільних молекул ВЖК у ліпідному бішарі мембран і детергентних процесів на рівні біологічних мембран відбувається порушення їх структури, конфігурації та електрофізіологічної рівноваги [8]. У цьому разі складаються передумови для виникнення життєво небезпечних порушень серцевого ритму, що можуть завершитися раптовою кардіальною смертю. З іншого боку, надмірне накопичення ВЖК на рівні внутрішньоклітинних органел, зокрема саркоплазматичного ретикулуму і мітохондрій, та посилення при цьому вільнорадикальних процесів призводять до депресії механізмів енергетичного забезпечення серця, що може завершитися гострою серцевою недостатністю.

Одним із можливих шляхів оптимізації енергопродукції при ішемізованому міокарді залишається забезпечення міокарда глюкозою у складі поляризуючої суміші. При цьому відбувається зрушення балансу енергопродукції в бік метаболізму глюкози. ГІК­суміш виступає як неспецифічний  модулятор метаболізму міокарда, сприяє захопленню та окисленню глюкози. За таких умов концентрація ВЖК суттєво зменшується, що позитивно позначається на структурно­функціональній активності кардіоміоцитів.

В умовах ішемії та енергодефіциту міокарда спостерігається надмірна інтенсифікація перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), що обумовлює ушкодження білкових і ліпідних компонентів мембран. Порушення структурної цілісності біомембран та детергентні ефекти продуктів ПОЛ обумовлюють неконтрольований потік катіонів. Надмірна ліпопероксидація та зниження мікров’язкості ліпідного бішару суттєво впливає на активність мембранозв’язаних ферментів, що регулюють транспорт катіонів (Na+­К+­АТФаза, Са2+­Mg2+­АТФаза). Унаслідок зниження активності Na+­К+­АТФази сарколеми зменшується внутрішньоклітинна концентрація катіонів, переважно за рахунок виходу К+. Дисбаланс іонів К+, Na+, Са2+ лежить в основі порушення таких процесів серцевого м’яза, як збудження, скорочення, розслаблення, а також ритмогенезу.

На сьогодні в деяких наукових роботах ставиться під сумнів доцільність використання препаратів калію при ішемії міокарда. Аргументом є збільшення при ішемії міокарда числа катіонів К+ у плазмі крові. Варто зазначити, що підвищення рівня позаклітинного калію при інфаркті міокарда в переважній більшості випадків є наслідком порушення його екскреції та меншою мірою — зниження транспортної функції електрогенних насосів. При адекватній екскреції К+ рівень його в плазмі крові, як правило, у межах норми. Відомо, що нормальний рівень калію в плазмі в пацієнтів із метаболічним ацидозом може бути ознакою дефіциту внутрішньоклітинного калію. Проведення інфузійної терапії хлоридом калію в поєднанні з інсуліном сприяє відновленню рівня внутрішньоклітинного К+, а також балансу іонів Mg2+, Na+, Са2+, що позитивно позначається на електричній стабільності серця та скоротливій здатності міокарда.

 Висновок

Наприкінці необхідно зазначити, що ГІК­суміш, за умови застосування лише 5% розчину глюкози, позитивно позначається на характері перебігу гострого інфаркту міокарда, у тому числі на етапі постішемічної реперфузії: зменшується частота виникнення порушення серцевого ритму, серцевої недостатності та летальності. ГІК­суміш може застосовуватися в поєднанні зі стандартною терапією у хворих на гострий інфаркт міокарда.