Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(26) 2010

Уважаемые коллеги, в этом году в нашем журнале введена новая рубрика — «Коррекция нарушений гемостаза». Нарушения гемостаза (гипер­ или гипокоагуляция), ТЭЛА, ВТБ, ДВС­синдром являются неотъемлемой частью и естественной реакцией организма на любые раздражители, будь то горе, радость, болезнь, травма.

К сожалению, наш организм запрограммирован таким образом, что ответ на раздражитель всегда бывает чрезмерным, неадекватным ситуации и обычная реакция системы РАСК (регуляция агрегатного состояния крови) в подавляющем большинстве случаев превращается в патологию, в которую нам необходимо вмешиваться, чтобы попытаться стабилизировать или предотвратить срыв РАСК и тем самым в конечном итоге спасти жизнь больного.

В новой рубрике мы предложим вашему вниманию различные медикаментозные подходы к решению этой проблемы.

Редакционная коллегия

Антитромбоцитарная терапия в лечении сердечно­сосудистой патологии как для первичной, так и для вторичной профилактики является стандартом лечения. Применение ацетилсалициловой кислоты (АСК) с 70­х годов прошлого века стало первоочередным в предотвращении инфаркта и инсульта. Торжество АСК в профилактике атеротромбоза началось пос­ле 23 июня 1971 года, когда Джон Вейн, профессор фармакологии, публикует свои исследования о механизме действия АСК «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных лекарств». Джон Вейн выявил, что АСК ингибирует образование простагландинов и тромбо­ксана A2. Стало очевидно, что длительный прием этого лекарственного средства в невысоких дозах может использоваться для снижения риска тромбоза коронарных и мозговых артерий (то есть для профилактики инфаркта и инсульта). В 1982 году Джону Вейну за эти исследования была присуждена Нобелевская премия в области физиологии и медицины. Несмотря на то что уже в 60­е годы обсуждалось антитромбоцитарное действие дипиридамола (персантина), только после заключения Джона Вейна началась эра антитромбоцитарных препаратов.

В 1978 году опубликован отчет о Канадском кооперативном исследовании, в ходе которого установлено, что аспирин в высоких дозах на 31 % у женщин и на 48 % у мужчин снижает риск транзиторных ишемических атак и повторного инсульта с возможным летальным исходом. К тому времени получили развитие многоцентровые исследования как основа доказательной медицины. Аспирин стал принимать участие во множественных исследованиях по применению антитромботических препаратов как в лечебных целях, так и в профилактических.

Основные доказательства эффективности аспирина в профилактике атеротромботических осложнений представлены в пяти крупных исследованиях: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial, Hypertension Optimal Treatment Study и Primary Prevention Project. В 2002 году опубликован крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах аспирина у пациентов с высоким риском развития сердечно­сосудистых осложнений в Antithrombotic Trialists’ Collaboration. В метаанализ включены данные 287 исследований, в которых принимали участие 135 тыс. пациентов. Данные свидетельствуют о том, что назначение аспирина позволяет снизить риск развития сердечно­сосудистых осложнений на четверть: на фоне применения аспирина в дозе 500–1500 мг — на 19 %, 160–325 мг — на 26 % и 75–150 мг — на 32 %.

Уже в 90­е годы началось применение аспирина в кардиологии при острых коронарных синдромах как с подъемом сегмента ST, так и без. В первых крупных исследованиях по применению фибринолитической терапии (GISSI, 1986; TIMI­1, 1987; AIMS, 1988) применялся и аспирин, и варфарин, и гепарин. Эффективность аспирина при остром инфаркте миокарда (ОИМ) была продемонстрирована во II Международном исследовании выживаемости при инфаркте миокарда (Second International Study of Infarct Survival — ISIS­2). Было рандомизировано 17 187 пациентов, у которых инфаркт миокарда развился в течение последних 24 ч. Лечение проводили стрептокиназой, аспирином (по 162,5 мг/сут в течение 30 дней) и их комбинацией. Через 5 недель применение стрептокиназы снижало смертность на 25 %, а аспирин, в свою очередь, на 23 %, и только совместное применение стрептокиназы и аспирина в два раза увеличивало эффект, снижая смертность на 42 %. Положительное влияние аспирина на выживаемость больных ОИМ наблюдали также при сопутствующем назначении гепарина. Все последующие исследования проходили с применением аспирина как базисной терапии. При острых коронарных синдромах без элевации сегмента ST первым было Исследование госпиталя ветеранов, проведенное в США. В исследовании изучалось влияние терапии аспирином на частоту смерти и развитие инфаркта миокарда у больных нестабильной стенокардией. При наблюдении в течение года у больных, получавших аспирин, в сравнении с группой плацебо частота развития смерти и инфаркта миокарда снизилась на 43 %. В 1990 году опубликованы результаты шведского исследования RISK, в котором оценивали эффективность аспирина в дозе 75 мг в сутки в сравнении с плацебо. Год наблюдения показал снижение риска развития инфаркта миокарда и смерти до 64 %. Препараты АСК стали золотым стандартом антитромбоцитарной терапии при острых коронарных синдромах.

Длительное и широкомасштабное применение препаратов АСК показало, что существуют больные нечувствительные или относительно чувствительные к действию препаратов АСК. В большей степени это касается существования других путей активации тромбоцитов. Согласно данным Eikelboom, Gum, 35 % людей имеют сниженный антиагрегационный ответ на применение аспирина, а у 19 % обследованных вообще не выявлено какого­либо влияния аспирина на агрегацию тромбоцитов. Этот феномен, получивший название аспиринорезистентности, вызвал необходимость нового подхода к профилактике осложнений и лечению ишемической болезни сердца (ИБС).

Преодоление аспиринорезистентности проводилось с использованием различных препаратов как антитромбоцитарного ряда, так и влияющих на другие цепи свертывающей системы крови. Тиенопиридины, препараты, блокирующие АДФ­рецепторы тромбоцитов, оказались одними из лучших, а их комбинация с АСК — оправданной. Клопидогрель — представитель группы тиенопиридинов, являющийся мощным антитромбоцитарным средством, механизм действия которого связан с ингибированием АДФ­индуцированной активации тромбоцитов за счет блокады пуриновых рецепторов Р2Y12. Эффективность этого препарата увеличивается при проявлении его плейотропных эффектов — противовоспалительных, за счет ингибирования продукции тромбоцитарных цитокинов и молекул клеточной адгезии (CD40L, Р­селектина), что проявляется снижением уровня С­реактивного белка.

Первым шагом в становлении тиенопиридинов было сравнение их эффективности с золотым стандартом — АСК. В исследовании CAPRI (19 тыс. больных с атеросклеротическим поражением сосудов различной локализации, длительность лечения от 1 до 3 лет) было продемонстрировано достоверное снижение риска развития ОИМ на 19 % при высокой безопасности клопидогреля в дозе 75 мг. Высокая эффективность клопидогреля была подтверждена, однако различные механизмы действия двух антитромбоцитарных препаратов позволили предполагать еще большую эффективность применения комбинации АСК и клопидогреля (рис. 1).

Экспериментальные данные на модели коронарного стента подтвердили теорию усиления эффективности комбинации двух антитромбоцитарных препаратов. При использовании АСК масса тромба после перфузии стента составляла 18 мг, применение клопидогреля приводило к снижению массы тромба до 8 мг, а комбинированное использование АСК и клопидогреля снижало массу тромба до несущественного значения — 1 мг. Исследование СURE выявило несомненные клинические преимущества комбинированной терапии клопидогрелем и АСК перед монотерапией АСК в лечении больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Снижение относительного риска сердечно­сосудистых осложнений за 9 месяцев наблюдения составило 20 %. Преимущества комбинированной терапии начинают проявляться уже через 2 часа после приема нагрузочной дозы 300 мг (рис. 2).

Результаты исследования CURE привели к закономерному изменению рекомендаций по лечению больных с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST. В рекомендациях рядом с АСК занял свое достойное место клопидогрель, при этом режим дозирования сохранялся согласно исследованию CURE. Лечение начинается с нагрузочной дозы 300 мг и продолжается поддерживающей дозой 75 мг в комбинации с АСК в дозе 75–160 мг. Комбинированная антитромбоцитарная терапия у больных с острым коронарным синдромом без стойкой элевации сегмента ST с 2002 года стала стандартом лечения (ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non­ST­segment elevation myocardial infarction 2002, ESC 2003).

Через некоторое время были внесены изменения в стандарты лечения больных с острым коронарным синдромом со стойкой элевацией сегмента ST. Однотипность механизмов дестабилизации и развития внутрикоронарного тромбообразования при возникновении любого острого коронарного синдрома привела к проведению серии исследований с целью оценки эффективности комбинации АСК и клопидогреля при остром коронарном синдроме со стойкой элевацией сегмента ST. Первые сведения были получены при субанализе исследования ­ExTRACT­TIMI 25, в котором, вне зависимости от применения антикоагулянта, применение клопидогреля с АСК имело дополнительное влияние на снижение развития смерти и нефатального инфаркта к 30­м суткам на 15–24 %. Подтверждение данного теоретического предположения было получено уже в спланированном исследовании ­CLARITY‑TIMI 28. В этом исследовании клопидогрель назначался по схеме, использованной в протоколе CURE, с нагрузочной дозой 300 мг. Результатом было снижение частоты комбинированной конечной точки (закрытая коронарная артерия, смерть/инфаркт) на 36 %, P = 0,00000036. Последнюю жирную точку поставили результаты самого широкомасштабного исследования по лечению острого коронарного синдрома со стойкой элевацией сегмента ST с использованием комбинации антитромбоцитарных средств АСК и клопидогреля — COMMIT (рис. 3).

В исследование включено всего 45 852 пациента без ограничений по возрасту, из них 26 % старше 70 лет. Лечение проводилось без нагрузочной дозы, у 50 % больных проводилась фибринолитическая терапия. Результаты исследования COMMIT оказались более чем убедительными. Применение комбинации клопидогреля и АСК позволило снизить частоту самой жесткой конечной точки, а именно развитие смерти больных, с 8,1 % при применении АСК до 7,5 % при комбинированной терапии, P = 0,03. Каскад успешных исследований по применению комбинированной антитромбоцитарной терапии при остром коронарном синдроме со стойкой элевацией сегмента ST закономерно ведет к изменениям в рекомендациях по лечению данной патологии (2007 Focused Update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With ST­Elevation Myocardial Infarction. Ma­nagement of acute myocardial infarction in patients presenting with ST­segment elevation: The Task Force on the Management of ST segment elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology 2008). В последних рекомендациях по лечению острого коронарного синдрома со стойкой элевацией сегмента ST законодательно утверждено применение комбинации клопидогреля и АСК как стандарт антитромбоцитарной терапии при данной патологии. Рекомендовано применение нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг однократно у пациентов моложе 75 лет и поддерживающей дозы 75 мг длительно, не менее 14 суток, но желательно до одного года после начала заболевания.