Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(26) 2010

Лечение больных с острым коронарным синдромом (ОКС) в целом и с ОКС с элевацией сегмента ST (ОКС ST «­») в частности представляет собой одну из приоритетных задач современной кардиологии. За последнее десятилетие подходы к лечению ОКС ST «­» в мире претерпели ряд серьезных изменений; эти изменения затрагивают практически все элементы лечебной стратегии.

Общий взгляд на лечение ОКС ST «­» представлен ниже.

Тактика при ОКС ST «­»: общий взгляд (адаптировано из ESC, 2008)

— Диагностика: клиника, электрокардиограмма, тропонин.

— Оценка степени риска.

— Транспортировка. Перевод в клинику с возможностями выполнения первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧККВ) (?).

— Реперфузионное лечение — основа тактики при ОКС ST «­»:

а) первичное ЧККВ;

б) тромболизис.

— Антитромботическая терапия:

а) аспирин + тиенопиридины (клопидогрель);

б) эноксапарин/нефракционированный гепарин/фондапаринукс;

в) ЧККВ: новые антитромботики.

— Противоишемическая и адъювантная терапия:

а) нитроглицерин, опиоид, кислород;

б) b­адреноблокатор, ингибитор ангиотензинпре­вращающего фермента/сартан, статин (аторвастатин);

в) в части случаев — антагонист альдостерона (эплеренон).

— Далее — вторичная профилактика.

Таким образом, в основе современной тактики при ОКС ST «­» лежит реперфузионное лечение, которое и составляет предмет более детального рассмотрения в настоящем сообщении. Общепринятым в последние годы является утверждение, что при сравнении двух основных подходов к реперфузии при ОКС ST «­» (чрескожного коронарного вмешательства и тромболизиса) выигрыш при раннем проведении получает ЧККВ. Недавним примером здесь может быть крупный метаанализ T. Huynh et al. (2009), в котором при суммации данных 23 рандомизированных контролируемых исследований (4072 больных), где сравнивались ЧККВ и тромблизис в первые 24 ч ОКС ST «­», констатировано достоверное преимущество ЧККВ (в отношении общей смертности в сроки до 1 месяца — снижение риска на 34 %, в сроки от 1 месяца до 1 года — снижение риска на 24 %). Следует отметить, что при выполнении первичного ЧККВ больным с ОКС многие авторы предпочтение отдают непокрытым стентам (bare metal stent) в сравнении с покрытыми (drug eluting stents); это мотивируется тем, что в условиях наличия нестабильной атеросклеротической бляшки с разрывом (как при ОКС) процесс эндотелизации покрытого антипролиферативным веществом стента будет еще более замедленным, чем при хроническом процессе в сосуде, а это может дополнительно повысить риск последующих локальных внутрисосудистых тромботических осложнений (A.V. Finn et al., 2009). Впрочем, эта тема продолжает оставаться предметом дискуссии, остроту которой поддерживают появляющиеся новые варианты как покрытых, так и непокрытых стентов, обладающие дополнительными позитивными характеристиками.

Реперфузионное лечение при ОКС ST «­». Современные рекомендации по этому вопросу представлены ниже.

Реперфузионное лечение при ОКС ST «­» (адаптировано из ESC, 2008)

Общие положения:

— Реперфузионное лечение должно проводиться всем больным с болью/дискомфортом в грудной клетке в сроки < 12 ч при персистировании элевации ST или при наличии возможно новой блокады левой ножки пучка Гиса (I/A).

— Реперфузионное лечение может проводиться при наличии клинических/ЭКГ­данных о сохранении ишемии в сроки > 12 ч от начала симптомов (IIa/C).

— Реперфузионное лечение с ЧККВ — возможно (IIb/B) у стабильных больных в сроки 12–24 ч.

— Не показано ЧККВ на полностью окклюзированной коронарной артерии у стабильных больных в сроки > 24 ч (III).

Первичное ЧККВ:

— Является предпочтительным лечебным подходом, если выполняется опытной командой максимально быстро после первого контакта с первым больным (ПКБ) (I/A).

— Время от ПКБ до баллона должно быть < 2 ч в любом случае, желательно < 90 мин (I/B).

— Показано больным с шоком и больным с противопоказаниями к тромболитической терапии, независимо от времени от начала (I/B).

— Дополнительно — антитромбоцитарные препараты: аспирин (I/B), нагрузочная доза клопидогреля (I/C), антагонисты GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов: абсиксимаб (IIa/A), тирофибан (IIb/B), эптифибатид (IIb/C).

— Антитромбиновые препараты: гепарин (I/C), бивалирудин (IIa/B), фондапаринукс не применяется (III).

— Аспирация тромба — может использоваться в качестве дополнительного метода (IIb/B).

«Гибридные стратегии» реперфузии: спасательное ЧККВ (rescue) иЧККВ «быстро и всем» после тромболизиса (facilitated):

— Спасательное ЧККВ: после безуспешного тромболизиса у больных с большими инфарктами миокарда в течение 12 ч от начала (IIa/А).

— Стандартная стратегия с полнодозовым тромболизисом и следующим за ним ЧККВ для всех больных (facilitated PCI after full dose) не должна применяться (III).

— Неполнодозовые режимы тромболизиса и следующие за ним ЧККВ могут применяться у части больных (с высоким риском, при времени «от двери до баллона» > 90 минут, при низком риске кровоточивости) (IIb/C).

Тромболитическая терапия:

— В отсутствие противопоказаний и если первичное ЧККВ не может быть выполнено (I/A).

— Следует использовать фибрин­специфичный препарат (I/B).

— Желательно догоспитальное проведение тромболизиса (IIa/A).

Дополнительно — антитромбоцитарные препараты:

— Аспирин (I/B) внутрь (растворимый или для разжевывания, но не кишечно­растворимый) либо внутривенный.

— В добавление к аспирину — клопидогрель в нагрузочной дозе при возрасте £ 75 лет (I/В) либо в дозе 75 мг при возрасте > 75 лет (IIa/B).

Антитромбиновые препараты:

1. В сочетании с альтеплазой и тенектеплазой:

— Эноксапарин в/в болюс, через 15 мин начало п/к введения; если > 75 лет — без болюса и доза для п/к введения снижена (I/А).

— Если нет эноксапарина — гепарин в/в болюс, затем в/в инфузия, под контролем АЧТВ (I/А).

2. В сочетании со стрептокиназой:

— Фондапаринукс в/в болюс, затем через 24 ч начало п/к введения (IIa/B).

— Или эноксапарин в/в болюс, через 15 мин — п/к; если > 75 лет — без болюса и доза для п/к введения снижена (I/А).

— Или гепарин в/в болюс, затем в/в инфузия, под контролем АЧТВ (IIa/B).

Комментируя эти данные, следует указать на несколько важных моментов. Во­первых, в международно признанных рекомендациях утверждена предпочтительность ЧККВ по сравнению с тромболизисом (при соблюдении указанных временных ограничений и при наличии опытного персонала); для тромболитического лечения представлено специальное разъяснение — оно проводится, «если ЧККВ не может быть выполнено». Здесь уместно привести комментарий кардиолога с мировым именем E. Antman, 2009 (он неизменно является первым автором всех последних американских рекомендаций по ОКС): «Хотя ЧККВ является подходом выбора, его часто невозможно выполнить из­за недостаточного «временного окна». В местностях, где ЧККВ (немедленно) недоступно, тромболизис остается единственным подходом и должен быть применен так быстро, как возможно… Всегда следует предпочесть быстрый и качественный тромболизис отсроченному и сомнительному ЧККВ».

Во­вторых, существенно ограничено применение так называемых «гибридных стратегий» реперфузионного лечения (троболизис, затем ЧККВ). Из этих стратегий лишь «спасательное ЧККВ», т.е. ЧККВ, проводимое после безуспешного тромболизиса, считается целесо­образным при проведении в сроки до 12 ч от начала ОКС; другие варианты либо не применяются, либо имеют низкий уровень доказательной базы.

В­третьих, при выборе режима применения тромболитиков желательными считаются использование фибрин­специфических препаратов и догоспитальный тромболизис. Эти рекомендации, однако, не носят императивного характера и ни в коей мере не исключают возможности альтернатив, в т.ч. применения и гораздо более доступной (по причине дешевизны) стрептокиназы. Наоборот, как видим, для подхода с введением стрептокиназы рассматриваемые рекомендации подробно приводят варианты возможной антитромбиновой терапии. Таким образом, применение стрептокиназы для реперфузионного лечения при ОКС ST «­» вполне поддерживается авторами рекомендаций.

Сравнительная характеристика имеющихся в Украине тромболитических препаратов представлена в табл. 1. Для создания этой таблицы авторы воспользовались материалом недавнего (2009) весьма авторитетного руководства по фармакотерапии в кардиологии Drugs for the Heart известных авторов L. Opie, B.J. Gersh.

Как видно из табл. 1, тромболитические препараты, которыми располагает отечественный практикующий врач, достаточно существенно различаются по представленным в таблице особенностям. По ряду позиций (удобство введения, эффективность раннего открытия инфаркт­зависимой коронарной артерии, переносимость) фибрин­специфические тромболитики имеют преимущество в сравнении со стрептокиназой (что, собственно, и мотивировало международных экспертов при установлении ими приоритета этих препаратов (ESC, 2008)). В то же время из табл. 1 мы видим, что кровоток TIMI степени 2–3 через 90 минут и через 2–3 часа после использования стрептокиназы тоже выглядит вполне представительно, для нее ниже частота геморрагических инсультов (что особенно отчетливо сказывается у пожилых пациентов). Важным достоинством стрептокиназы является ее меньшая стоимость (в табл. 1 — цены для США, на отечественном рынке разрыв в стоимости между стрептокиназой и фибрин­специфическими препаратами может быть еще большим). Суммируя данные этой таблицы, можно говорить о том, что стрептокиназа (имеющая отличный уровень доказательной базы в ­отношении улучшения прогноза при ОКС ST «­») продолжает оставаться приемлемой альтернативой фибрин­специфическим тромболитикам, менее обременительна экономически и в условиях отечественной практики может использоваться широко. Важно, чтобы качество препарата было достаточно хорошим.

Собственные данные по применению стрептокиназы производства компании Mili Healthcare Ltd., Great Britain (препарата Стрептализе) у больных ОКС ST «­». Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и безопасности недавно появившегося в Украине препарата Стрептализе (стрептокиназа 1,5 млн ЕД) у больных ОКС ST «­». Под нашим наблюдением находилось 32 больных (19 мужчин и 13 женщин в возрасте от 46 до 75 лет, в среднем — 57,3 ± 12,6 года; сахарный диабет 2­го типа был у 9 из них, хроническое заболевание почек 2­й стадии — у 7 из них). Все больные имели показания к проведению реперфузионного лечения (клинические проявления ОКС в сочетании с элевацией сегмента ST у 30 человек или в сочетании с возможно новой блокадой левой ножки пучка Гиса — у 2 человек). В силу различных причин у этих больных не было возможности для выполнения первичного ЧККВ, а также для введения фибрин­специфического тромболитика, в т.ч. на догоспитальном этапе, ввиду чего в каждом из случаев принималось решение о проведении реперфузии с использованием фибрин­неспецифического тромболитика — стрептокиназы. Длительность клинических проявлений ОКС до момента введения препарата составила до 4 ч — у 7 человек, от 4 до 8 ч — у 21 человека и от 8 до 10 часов — у остальных 4 человек. Ни у одного из больных не было общепринятых противопоказаний к применению стрептокиназы.

Введение препарата во всех случаях осуществлялось в условиях стационара. Использовали стандартный метод с разведением 1,5 млн ЕД лиофилизированного порошка в 50–200 мл физиологического раствора и последующим внутривенным инфузионным введением в течение 60 минут (начальное введение — на протяжении первых 10–20 минут — осуществляли более медленно). Мы не использовали превентивную глюкокортикоидную терапию, которая была бы направлена на снижение риска возможных аллергических реакций при введении стрептокиназы. Пациенты наряду с лечением, направленным на достижение реперфузии, получали также предусмотренные отечественными и международными Рекомендациями аспирин (29 больных) и клопидогрель (27 больных), из антитромбиновых препаратов — эноксапарин (18 больных), или фондапаринукс (7 больных), или нефракционированный гепарин (6 больных). Кроме этого, пациенты получали b­адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или (при непереносимости) валсартан, аторвастатин, в части случаев назначался антагонист альдостерона; при необходимости применялись также внутривенные нитраты, опиоиды. В ходе введения стрептокиназы особое внимание обращали на контроль уровней артериального давления, особенностей болевого синдрома, электрокардиограммы, клинических проявлений кровоточивости, а также на возможно более раннее выявление потенциальных аллергических реакций. С учетом этих особенностей, а также клинических проявлений в период последующего пребывания больных в стационаре оценивали эффективность и безопасность стрептокиназы.

При статистической обработке в зависимости от характера распределения данных мы использовали параметрические или непараметрические методы. Сравнение категориальных данных проводили с помощью критерия c2. Уровни р < 0,05 считали значимыми.

Результаты исследования

Переносимость

Введение препарата Стрептализе было выполнено всем 32 больным в дозе 1,5 млн ЕД. Ни в одном из случаев нами не отмечено развития тяжелых осложнений (т.е. жизне­опас­ных кровотечений и аллергических реакций, выраженной гипертензии). Умеренная кожная кровоточивость, особенно в местах пункции, была в 19 случаях. Клинически значимые, но умеренные по выраженности побочные эффекты лечения имели место в 4 случаях (12,5 %): в 2 из них была кожная аллергическая реакция по типу крапивницы (в 1 — с транзиторным бронхоспазмом), по поводу чего внутривенно вводились глюкокортикоиды, с удовлетворительным эффектом; в 1 случае была гипотензия со снижением систолического артериального давления менее 100 мм рт.ст., которая была транзиторной и кратковременной, она не потребовала введения вазопрессоров; еще в 1 случае был эпизод умеренного носового кровотечения, потребовавший выполнения задней тампонады без возникновения необходимости в переливании крови. В ходе введения стрептокиназы в 11 случаях нами зафиксировано появление (или увеличение не менее чем на 30 % в сравнении с исходным) эпизодов неустойчивой желудочковой тахикардии, что трактовали как реперфузионную аритмию. При последующем наблюдении за больными в 4 случаях отмечены умеренно повышенные уровни аминотрансфераз и/или билирубина, однако было затруднительно четко связать это повышение с использованием стрептокиназы.

Эффективность

Среди 30 больных, исходно имевших элевацию сегмента ST, снижение амплитуды этой элевации более чем на 50 % по сравнению с исходной через 90 минут от начала введения стрептокиназы отмечено у 13 (43,3 %) больных, через 3 ч — у 16 (53,3 %). Из двух пациентов, имевших исходно возможно новую блокаду левой ножки пучка Гиса, у одного на фоне введения стрептокиназы внутрижелудочковая проводимость восстановилась без формирования в дальнейшем зубца Q; у второго блокада сохранялась и в последующем. В целом среди всех 32 больных устранение или значительное уменьшение ангинального синдрома через 90 минут от начала введения стрептокиназы отмечено у 19 (59,4 %), через 3 ч — у 22 (68,8 %) пациентов. Реперфузионные аритмии, как уже указывалось, зафиксированы у 11 больных (34,4 %).

Нам представилось важным оценить результаты введения стрептокиназы в зависимости от времени, которое прошло между началом клинических проявлений ОКС и началом введения препарата; данные этого анализа представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, для каждого из приведенных в таблице параметров отмечено четкое уменьшение показателей с увеличением времени от начала клинических проявлений ОКС до введения препарата, причем даже на столь небольшом количестве больных указанная тенденция достигла степени статистической значимости.

Проведен также анализ для выявления возможной связи между эффективностью лечения (оценивавшейся раздельно для ЭКГ и клинических данных) и исходными особенностями пациентов, для чего использовался критерий c2 Пирсона. Эффективность лечения, по данным этого анализа, существенно не зависела от возраста и пола больных, наличия или отсутствия сахарного диабета 2­го типа и хронического заболевания почек 2­й стадии (все c2 в пределах 1,75–4,35, р > 0,05).

Выводы

1. Препарат Стрептализе при внутривенном инфузионном введении больным с ОКС ST «­» показывает удовлетворительную переносимость: суммарно клинически значимые побочные эффекты отмечены в 12,5 %, во всех случаях они были умеренными по выраженности и нежизнеопасными.

2. Уменьшение амплитуды элевации ST более чем на 50 % по сравнению с исходной или устранение блокады левой ножки пучка Гиса к 90­й минуте от начала введения препарата отмечено у 14 (43,8 %) больных, к 3­му часу — у 17 (53,1 %) больных.

3. Устранение или значительное уменьшение ангинального синдрома к 90­й минуте от начала введения препарата отмечено у 19 (59,4 %), через 3 ч — у 22 (68,8 %) пациентов.

4. Как электрокардиографические, так и клинические результаты лечения были достоверно более высокими при его применении в более ранние сроки от начала клинических проявлений ОКС.

5. Нами не выявлено зависимости эффективности лечения от возраста и пола больных, наличия или отсутствия сахарного диабета 2­го типа и хронического заболевания почек 2­й стадии.

Таким образом, опыт применения препарата Стрептализе, произведенного компанией «Дон Кон Фармасьютикалз Ко, Лтд.», Корея, по заказу «Мили Хелскере Лтд.», Великобритания, показал его эффективность и хорошую переносимость у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST; это дает право рекомендовать Стрептализе как вариант возможной тромболитической терапии у таких пациентов.