Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(26) 2010

Актуальность

Группы фармакологических препаратов, которые применяют с целью сохранения функции головного мозга, к настоящему времени все более узко специализированы для решения конкретных патогенетических задач, однако их эффективность как в эксперименте, так и в клинической практике неоднозначна. В соответствии с гипотезами глутаматной эксайтотоксичности и кальциевой гибели нейронов при фокальной ишемии мозга было разработано большое число препаратов, влияющих на эти механизмы клеточного повреждения [1, 2].

Направления патогенетической нейропротекторной терапии ишемии головного мозга существуют, но клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, дали отрицательные или разочаровывающие результаты [1, 3]. Среди относительно подтвержденных данными рандомизированных исследований препаратов или методов нейропротекции в настоящий момент доказанными с различной степенью эффективности являются гипотермия, раствор альбумина, церебролизин, цитиколин, сернокислая магнезия, глицин и пирацетам.

В настоящее время пирацетам рекомендуют для лечения коматозных состояний после перенесенных инсультов, травм и интоксикаций головного мозга как в остром периоде, так и в периоде восстановительной терапии после этих состояний. Причем при лечении коматозных состояний у больных с травмами головы, инсультом рекомендуемая начальная доза составляет 9–12 г/сутки, поддерживающая — 4,8–2,4 г/сутки [4, 5].

Однако это спорное положение, так как у пирацетама существует побочное действие. Особые меры предосторожности необходимо соблюдать при применении препарата у больных в коматозных состояниях. Кома служит противопоказанием к применению средств, обладающих стимулирующим действием (психостимуляторов, дыхательных аналептиков, ноотропов). Ноотропные препараты (пирацетам) вызывают психомоторное возбуждение и противопоказаны при нарушениях сознания глубже оглушения — сопора. При любом коматозном состоянии независимо от глубины церебральной недостаточности применение средств, возбуждающих ЦНС (препараты из группы ноотропов), не рекомендуется, так как они приводят к растормаживанию подкорковых структур, вызывают психомоторное возбуждение или судороги, еще больше угнетая кору [6–8]. Таким образом, вопрос об использовании нейропротекторных свойств ноотропов у больных с тяжелой ЧМТ (ТЧМТ) и мозговым инсультом, осложненными коматозным состоянием, является актуальным [6–9].

Решение данной проблемы — оптимизация фармакотерапии за счет применения комбинированных нейротропных средств, например Тиоцетама, представляющего собой комбинацию пирацетама с тиотриазолином, который обладает высокой антиоксидантной, противо­ишемической активностью [9].

В интенсивной терапии острой церебральной недостаточности (ОЦН), обусловленной тяжелой черепно-мозговой травмой или мозговым инсультом (МИ), актуальным остается вопрос определения сроков начала лечения Тиоцетамом и критериев выбора оптимальной дозы Тиоцетама с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов и изучения реактивности мозга [9–11].

Цель исследования: разработать алгоритм подбора эффективной и безопасной дозы введения Тиоцетама на госпитальном этапе лечения острой церебральной недостаточности, вызванной тяжелой черепно-мозговой травмой или мозговым инсультом.

Материал и методы исследования

Данное клиническое исследование проводилось на базе нейрохирургического отделения интенсивной терапии Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. Обследовано 80 пациентов в возрасте от 25 до 59 лет с острой церебральной недостаточностью, обусловленной тяжелой черепно-мозговой травмой или острым ишемическим инсультом.

В исследование были включены пациенты, соответствующие следующим критериям: мужчины и женщины в возрасте от 17 до 70 лет; пациенты с острой церебральной недостаточностью (диагноз: острый ишемический инсульт или черепно-мозговая травма); уровень нарушения сознания при поступлении в стационар не более 8 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ); состояние по Скандинавской шкале инсультов не менее 15 баллов (суммарный балл).

В исследование не включались пациенты с тяжелым поражением мозга и количеством баллов по шкале комы Глазго меньше 5 и более 8; наличием сопутствующих некомпенсированных заболеваний или острых состояний, способных существенно повлиять на результаты исследования.

Распределение исследованных больных по возрасту и полу приведено в табл. 1.

Пациенты с ЧМТ получали стандартную терапию [12] согласно международному протоколу лечения тяжелой ЧМТ: гемодинамическая поддержка (Tripple H Therapy); респираторная поддержка; правило 4 катетеров; противосудорожная терапия; нормализация температуры тела; профилактика трофических расстройств; профилактика развития стрессовых язв в желудочно-кишечном тракте; профилактическая защита глаз; раннее парентеральное и энтеральное питание; стабилизация шейного отдела позвоночника; поддержание нормогликемии (инфузия инсулина); профилактика гнойно-септических осложнений; аналгоседация; дегидратационная терапия; анти­оксидантная терапия.

Пациенты с МИ также получали стандартную терапию [13], включающую мероприятия, направленные на поддержание витальных функций, создание охранительного торможения мозга, защиту от вторичной гипоксии; антитромботическую терапию; ангиопротекторную терапию; антиоксидантную терапию; ингибицию протеолитических ферментов; антиагрегантную терапию; вазоактивную терапию; противоотечную терапию. В исследуемых группах больных с ишемическим инсультом тромболизис (внутривенный, внутриартериальный) не применялся.

Обе группы пациентов получали дополнительно к стандартному протоколу два препарата — L-лизина эсцинат и Тиоцетам, который назначали со второго дня лечения. Подбор адекватной дозы осуществлялся следующим образом (рис. 1). Со вторых суток исследовали фармакологическую реакцию на введение Тиоцетама. Вводили 5 мл (0,5 г) препарата и исследовали реактивность ЦНС, определяя типы реакций [10]. Если типы реакций на введение Тиоцетама свидетельствовали об увеличении дезорганизации ЭЭГ-паттерна, то применение препарата в этот день прекращалось, а исследование повторяли на следующий день, снова начиная с дозы 5 мл, и т.д. Если типы реакций на введение свидетельствовали об уменьшении дезорганизации или о стабильности паттерна, дозу увеличивали на 5 мл и т.д. до момента нарастания дезорганизации ЭЭГ. После этого возвращались на предыдущую дозу, не вызывавшую неблагоприятных ЭЭГ-изменений, ее оставляли как исходную для следующего введения (на следующий день). Тестирование продолжали на следующий день и проводили до конца исследования. Длительность лечения препаратом составляла 14 суток (если данный препарат не был отменен при подборе адекватной дозы).

Для оценки функции ЦНС проводили клиническое и неврологическое обследование. Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы комы Глазго [14], тяжесть инсульта — по Скандинавской шкале инсультов (укороченный вариант) [13].

Больным проводили компьютерную томографию головного мозга; ультразвуковую транскраниальную допплерографию аппаратом DWL EZ-Dop V2.1 (Германия).

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8-канального электроэнцефалографа фирмы Medicor [11]. ЭЭГ-исследования проводились ежедневно с первых суток поступления в отделение за 30 минут до введения и через 30 минут после введения препарата Тиоцетам в начальной дозе 5 мл (0,5 г) по схеме подбора дозировки (рис. 1).

Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов «в покое» с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттерна [11] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ [11].

Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа [15, 16].

Анализ полученных результатов

При поступлении в отделение уровень нарушения сознания у пациентов с ТЧМТ характеризовался как кома II, что соответствовало 5–6 баллам по шкале комы Глазго (19 исследуемых), как кома I (7–8 баллов по шкале комы Глазго — 14 исследуемых) и сопор (9 баллов по шкале комы Глазго — 8 исследуемых 3а подгруппы). У больных с МИ были выявлены следующие степени нарушения сознания: кома I, что соответствовало 7–8 баллам по шкале комы Глазго (7 исследуемых), сопор, что соответствовало 9–10 баллам по шкале комы Глазго (21 исследуемый). Также было зафиксировано глубокое оглушение — 11–12 баллов (7 больных) и умеренное оглушение — 13 баллов по ШКГ (4 исследуемых).

Смертность среди пациентов с ЧМТ в первые трое суток была выше, чем в остальные исследуемые периоды лечения. Летальность в подгруппе пациентов с ТЧМТ составила 12,2 % (5 больных из 41), в подгруппе больных с МИ — 10,3 % (4 пациента из 39).

При визуальной оценке у пациентов с ЧМТ были выявлены ЭЭГ только IV (26,8–35 % кривых) и V (65–73,1 % кривых) типа по классификации Жирмунской — Лосева. У больных с МИ большинство электроэнцефалограмм было отнесено к IV типу (53,8–67,6 % кривых), но отмечался также II тип (гиперсинхронный; 5–10,8 % кривых), III тип (десинхронный; 5–15,4 % кривых) и V тип (16,2–35 % кривых) ЭЭГ-паттернов.

При поступлении в нейрореанимационное отделение у пациентов с ТЧМТ и МИ уровни практически всех интегральных коэффициентов достоверно отличались от значений данных показателей в контрольной группе. Значения ИК в этих подгруппах характеризовались высоким уровнем дезорганизации ЭЭГ-паттернов за счет активации медленноволновых «патологических» ритмов дельта- и тета-диапазонов при угнетении альфа-активности.

По окончании курса терапии с включением в стандартный протокол препарата Тиоцетам у пациентов с ТЧМТ было выявлено билатеральное снижение (р < 0,05) уровней 1-го ИК на 43,5–49,1 %, 9-го ИК — на 50,2–55,1 % и 20-го ИК — на 37,5–44,6 %. Увеличение (р < 0,05) значений 15-го ИК было выявлено билатерально, но левосторонний показатель возрастал на 83,3 %, правосторонний — только на 24,7 %. Были зафиксированы тенденции к снижению (р > 0,05) значений 6-го ИК на 14,9–19,6 % и 5-го ИК на 7–13,9 %. Подобная динамика ИК характеризовала снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет синхронного угнетения «патологической» медленноволновой дельта- и тета-активности с умеренной активацией альфа-ритма. В бета-диапазоне пик мощности сохранялся в низкочастотной зоне b1-ритма, что свидетельствовало о стабилизации паттерна с уменьшением признаков корковой ирритации.

По окончании курса терапии с включением в стандартный протокол препарата Тиоцетам у пациентов с МИ было выявлено снижение (р < 0,05) в обеих геми­сферах уровней 1-го ИК на 56,9 %, 9-го ИК — на 24,5–34,7 % и 20-го ИК — на 46,2–59,8 %. Было выявлено увеличение (р < 0,05) значений 15-го ИК на 33,4–34 % и 6-го ИК — на 62,7–69,3 %. Подобная динамика ИК характеризовала снижение дезорганизации ЭЭГ-паттерна за счет угнетения «патологической» медленноволновой дельта-активности с умеренной активацией тета- и альфа-ритма.

Достаточно широкий диапазон значений всех исследуемых интегральных коэффициентов у пациентов подгрупп с ТЧМТ и МИ был связан с многообразием типов реакций ЦНС, зафиксированных в ответ на введение Тиоцетама у данной категории пациентов (табл. 2, 3). В наших предыдущих исследованиях [10, 17] были сделаны выводы о необходимости дифференцированного подбора дозы Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ и МИ под нейрофизиологическим контролем с учетом исходного уровня нарушения сознания. Схема проведения подбора дозировки Тиоцетама у пациентов (рис. 1) представляет собой постепенное увеличение или снижение (вплоть до отмены) количества вводимого препарата («шаг» — 0,5 г (5 мл)) на основании зафиксированных типов реакций ЦНС по классификации Т.В. Осторовой и соавт. [10] (табл. 2–5).

Только у 4 пациентов с ТЧМТ (9,8 % всех пациентов 3а подгруппы), уровень нарушения сознания которых не превышал 10 баллов по шкале комы Глазго (кома I, кома II и сопор), при первом введении препарата Тиоцетам в дозе 5 мл (0,5 г) были зарегистрированы реакции ЦНС II 1а подгруппы с выраженной дезорганизаций ЭЭГ-паттерна, что являлось показанием к временной отмене данного препарата (табл. 2). Вновь Тиоцетам был назначен данным пациентам по достижении ими 13–14 баллов по ШКГ (умеренное оглушение) с исходной дозой 5 мл.

При введении Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г) у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом (до 10 баллов по ШКГ) не было зарегистрировано «неблагоприятных» реакций ЦНС с дезорганизацией ЭЭГ-паттерна (табл. 2). У 40,2 % пациентов оптимальной была доза введения Тиоцетама 5 мл (0,5 г), у 28 % больных — 20 мл (2 г). Неэффективным являлось применение препарата в дозе 25–30 мл.

У пациентов с уровнем нарушения сознания 11–12 баллов по ШКГ (глубокое оглушение) при введении Тиоцетама в дозе 10 мл (1 г) «неблагоприятных» реакций ЦНС зафиксировано не было (табл. 2). У 50 % пациентов с выраженным неврологическим дефицитом (11–12 баллов по ШКГ) оптимальным было введение Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г), у 25 % больных — 20 мл (2 г). Неэффективным являлось применение препарата в дозе 30 мл. Следует подчеркнуть, что у 4 пациентов с уровнем неврологического дефицита 11–12 баллов по ШКГ введение 15 мл Тиоцетама вызывало значительную ЭЭГ-дезорганизацию, что привело к снижению дозировки данного препарата до 10 мл (1 г).

У пациентов с уровнем нарушения сознания 13–14 баллов (умеренное оглушение) при введении Тиоцетама в дозе 10 мл (1 г) «неблагоприятных» реакций ЦНС также не было зарегистрировано (табл. 2). У 57 % пациентов с умеренным неврологическим дефицитом (13–14 баллов по ШКГ) оптимальным было введение Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г), у 28,5 % больных — 20 мл (2 г). Неэффективным являлось применение препарата в дозе 25–30 мл.

При введении Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г) у 29 пациентов с уровнем сознания 15 баллов по ШКГ не было зарегистрировано «неблагоприятных» реакций ЦНС с дезорганизацией ЭЭГ-паттерна (табл. 2). У 25 (84,5 %) пациентов увеличение дозы Тиоцетама до 20 мл (2 г) вызывало реакции ЦНС II 1а и II 1б подгрупп, что являлось признаком выраженной ЭЭГ-дезорганизации и показанием к снижению дозировки данного препарата. Таким образом, применение препарата в дозе более 15 мл было неэффективным.

На основании полученных данных об особенностях реактивности ЦНС при введении различных доз Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ были разработаны рекомендации по подбору дозировки данного препарата, представленные в табл. 3.

Таким образом, исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ при уровне неврологического дефицита до 10 баллов по ШКГ является 5 мл (0,5 г). Под контролем нейрофизиологического (ЭЭГ и УЗ ТКДГ) и клинического мониторинга суточная доза Тиоцетама может быть постепенно («шаг» — 5 мл) увеличена до 20 мл максимально.

Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 10 мл (1,0 г). При уровне нарушения сознания 11–12 баллов (глубокое оглушение) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена до 25 мл максимально. При уровне нарушения сознания 13–14 баллов (умеренное оглушение) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена до 20 мл. При уровне сознания 15 баллов (ясное сознание) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена не более чем до 15 мл (табл. 3).

Только у 2 пациентов (уровень нарушения сознания 13–14 баллов по ШКГ) с МИ (5,1 % всех пациентов 3б подгруппы) при введении препарата Тиоцетам в дозе 5 мл (0,5 г) были зарегистрированы реакции ЦНС II 1б подгруппы с выраженной дезорганизаций ЭЭГ-паттерна, что являлось показанием к временной отмене данного препарата (табл. 4). Вновь Тиоцетам был назначен данным пациентам по достижении ими 15 баллов по ШКГ (ясное сознание) с исходной дозой 5 мл.

У пациентов с выраженным неврологическим дефицитом (до 10 баллов по ШКГ) применение Тиоцетама в любой дозировке не вызывало «неблагоприятных» реакций ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ-паттерна. В 38,5 % случаев препарат Тиоцетам применялся в дозе 5 мл, которая была признана оптимальной (табл. 4). Введение Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г) у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом (до 10 баллов по ШКГ) было оптимальным для 8 пациентов (20,5 % всех пациентов 3б подгруппы) (табл. 4). У 7 больных (20,5 % всех пациентов 3б подгруппы) оптимальной была доза введения Тиоцетама — 30 мл (3 г).

У пациентов с уровнем нарушения сознания 11–12 баллов по ШКГ (глубокое оглушение) «неблагоприятные» реакции ЦНС были зафиксированы у двоих пациентов только при введении Тиоцетама в дозе 10 мл (1 г) (табл. 4). У 7 пациентов (17,9 % всех пациентов 3б подгруппы) с выраженным неврологическим дефицитом (11–12 баллов по ШКГ) оптимальным было введение Тиоцетама в дозе 5 мл (0,5 г), у 22 (56,4 % всех пациентов 3б подгруппы) больных — в дозе 30 мл (3 г).

У пациентов с уровнем нарушения сознания 13–14 баллов (умеренное оглушение) при введении Тиоцетама во всех дозировках препарат вызывал «неблагоприятные» реакции ЦНС: у 1 пациента в дозе 5 и 15 мл, у 2 больных — в дозе 10 мл, у 7 пациентов — в дозе 20 мл, у 22 больных — в дозе 25 и 30 мл (табл. 4). Таким образом, у пациентов с МИ и уровнем неврологического дефицита 13–14 баллов по ШКГ введение препарата Тиоцетам в дозе более 15 мл (1,5 г) было неэффективным и увеличивало дезорганизацию ЭЭГ-паттерна у 29 (74,4 % всех пациентов 3б подгруппы) больных. У данной категории исследуемых наиболее оптимальной дозой введения Тиоцетама­ было 15 мл (1,5 г).

У пациентов с МИ при уровне нарушения сознания 15 баллов по ШКГ (ясное сознание) применение Тиоцетама в дозировке до 15 мл не вызывало «неблагоприятных» реакций ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ-паттерна (табл. 4). У 58,9 % всех пациентов 3б подгруппы при данном уровне неврологического дефицита оптимальным было введение Тиоцетама в дозе 15 мл (1,5 г) (табл. 4). Неэффективным являлось применение препарата в дозе 20–25 мл.

То есть исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с МИ при уровне неврологического дефицита до 10 баллов по ШКГ является 5 мл (0,5 г). Под контролем нейрофизиологического (ЭЭГ и УЗ ТКДГ) и клинического мониторинга суточная доза Тиоцетама может быть постепенно («шаг» — 5 мл) увеличена до 30 мл. Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с МИ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 5 мл (0,5 г). При уровне нарушения сознания 11–12 баллов (глубокое оглушение) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена до 30 мл максимально. При уровне нарушения сознания 13–14 баллов (умеренное оглушение) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена до 15 мл. При уровне сознания 15 баллов (ясное сознание) суточная доза Тиоцетама может быть постепенно увеличена не более чем до 15 мл (табл. 5).

Выводы

1. Уменьшение дезорганизации ЭЭГ-паттерна после дополнения стандартного протокола терапии ТЧМТ и МИ препаратом Тиоцетам было обусловлено ранним восстановлением глутаматергической нейротрансмиссии в сочетании с последующей активацией холинергической нейромедиаторной системы головного мозга и усилением подкорковых влияний диэнцефального и лимбического уровней на кору больших полушарий головного мозга.

2. Применение Тиоцетама вызывало выраженные изменения интегральных коэффициентов ЭЭГ в левой гемисфере, что является ЭЭГ-коррелятом активации функции внимания, восстановления когнитивных процессов у пациентов как с МИ, так и с ТЧМТ.

3. Выбор дозы Тиоцетама должен осуществляться при обязательном нейрофизиологическом и клиническом мониторировании.

4. Исходной дозой Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ и МИ при уровне неврологического дефицита до 10 баллов по ШКГ является 5 мл.

5. Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с МИ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 5 мл (0,5 г).

6. Исходной дозой для введения Тиоцетама у пациентов с ТЧМТ при уровне неврологического дефицита от 11 до 15 баллов по ШКГ является 10 мл (1,0 г).

Список литературы находится в редакции