Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(26) 2010

Ишемия мозга, оказывая экстремальное воздействие на мозг, одновременно активирует генетические программы клеточной гибели (апоптоз) и репарации, которые существуют параллельно, имеют общие биохимические звенья реализации, энергозависимы и находятся в антагонистических взаимоотношениях. В итоге развивается либо гибель клетки, либо реорганизация всех субклеточных систем, межклеточных взаимоотношений с переходом нейрона на иной уровень функционирования.

Современные данные о патофизиологии ишемического и травматического повреждения мозга свидетельствуют о патогенетическом единстве механизмов клеточного повреждения при любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), что обусловлено обязательно возникающей тканевой ишемией [1].

Классическая идеология лечения ишемии мозга, представление о так называемой ишемической полутени (пенумбре), глутаматной эксайтотоксичности и т.д. предусматривает применение первичной и вторичной нейропротекции [2]. Причем первичная нейропротекция направлена на прерывание быстрых реакций глутамат­кальциевого каскада, свободнорадикальных механизмов, которая начинается с первых минут ишемии и продолжается в течение трех дней. Вторичная нейропротекция направлена на блокаду провоспалительных цитокинов, молекул клеточной адгезии, торможение прооксидантных ферментов, восстановление нейротрофики и прерывание апоптоза. Вторичная нейропротекция может быть начата через 6–12 часов после сосудистого инцидента и продолжается не менее 7 суток [2].

Однако клинические испытания, проверяющие множество потенциальных нейропротекторных веществ, дали отрицательные или разочаровывающие результаты [3–6]. Согласно метаанализу международных исследований нейропротекции, проведенному в США, выявлено два нейропротектора — церебролизин и цитиколин, которые соответствуют критериям доказательной медицины [7, 8].

Недостаточно эффективное лечение тяжелой черепно­мозговой травмы (ТЧМТ), мозгового инсульта и глобальной ишемии мозга требует пересмотра стратегии нейропротекторной терапии [10]: «первичная» нейропротекция должна быть направлена в первую очередь на восстановление реологических свойств крови, микроциркуляции, эндотелиальной дисфункции, функционального состояния нейроглии и ГЭБ, то есть на участки белого, а не серого вещества. А после этого осуществляется «вторичная» нейропротекция, влияющая в основном на нейроцит [10].

В связи с накопленными данными о роли воспаления в процессе вторичного повреждения мозговой ткани при ишемии мозга, травме и кровоизлиянии актуальным является вопрос о возможных путях фармакологической коррекции этой реакции. Начиная с первых дней заболевания, после формирования морфологических инфарктных изменений в веществе мозга, все большее значение приобретает репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов [11].

Одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических процессов [4, 5]. Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на нейропластические, нейромедиаторные, нейропротективные, нейротрофические и интегративные процессы в мозге. Что же имеется в виду под этими терминами? Под нейропластичностью понимается процесс постоянной регенерации пораженного мозга, адаптирующий нервную систему к новым функциональным условиям. Под нейропротекцией — активизация метаболических процессов в головном мозге, противодействующих повреждающим факторам. Под нейротрофикой понимается процесс пролиферации, миграции, дифференциации нервных клеток [13].

«Вторичные» нейропротекторы, обладающие трофическими и модуляторными свойствами (нейропептиды), оказывают и регенераторно­репаративное действие, способствуя восстановлению нарушенных функций.

Н.Е. Иванова, В.С. Панунцев [11] указывают, что уровень трофического обеспечения вещества мозга влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Даже при сформировавшемся очаге ишемии высокий уровень трофического обеспечения способствует регрессированию неврологического дефицита [11].

Поэтому ключевым моментом в интенсивной терапии ишемии мозга, обусловленной как тяжелой ЧМТ, так и мозговым инсультом, является активация процессов репарации нервной ткани. Препараты, влияющие на процессы нейропластичности, занимают одно из ведущих мест в терапии ишемии головного мозга [12].

Ключевое значение в интенсивной терапии нейротрофических расстройств при острой церебральной недостаточности имеют нейропептиды [13]. Новым направлением в исследовании нейропептидов стало определение их роли в регуляции нейроапоптоза, а также их влияния на экспрессию генов раннего реагирования. Существуют факты, демонстрирующие значимость нейропептидов и ростовых факторов в нормальной и патологической деятельности мозга, которые отражают организацию поливариантной системы химической регуляции, обеспечивающей как жизнеспособность и защиту нейронов от неблагоприятных влияний, так и программируемую гибель определенной части клеточной популяции в случае повреждения мозга. Открытие нейротрофических пептидных факторов побудило к формированию новой стратегии фармакотерапии — пептидергической, или нейротрофной, терапии нейродегенеративных патологий [13]. В настоящее время разработан ряд препаратов, успешно применяемых в терапии большого спектра неврологических расстройств. Наибольший успех здесь выпал на долю ­Цереброкурина®, актовегина, кортексина, семакса, церебролизина, которые уже в течение последнего десятка лет успешно используются в интенсивной терапии неврологических заболеваний [14–17].

Одним из наиболее перспективных препаратов нейротрофического ряда является Цереброкурин®, который содержит свободные аминокислоты, нейропептиды и низкомолекулярные продукты контролируемого протеолиза низкомолекулярных белков и пептидов эмбрионов крупного рогатого скота. Механизм действия и точки приложения Цереброкурина® принципиально отличаются от других препаратов нейропептидной природы, в частности от церебролизина. Цереброкурин® содержит пептиды, несущие в себе программу анализа состояния и строительства ЦНС. Таким образом, конечный эффект различается из­за качественно отличного механизма действия [18].

Защитные эффекты Цереброкурина® на ткань мозга включают его оптимизирующее действие на энергетический метаболизм мозга и гомеостаз кальция, стимуляцию внутриклеточного синтеза белка, замедление процессов глутамат­кальциевого каскада и перекисного окисления липидов. Вместе с тем препарат обладает выраженными нейротрофическими эффектами. В исследованиях, проведенных в последние годы, установлена способность Цереброкурина® повышать экспрессию гена — транспортера глюкозы (GLUT­1) через гематоэнцефалический барьер и, таким образом, увеличивать ее транспорт к головному мозгу в условиях экспериментальной ишемии [19].

Показано также, что нейротрофические свойства Цереброкурина® связаны с защитой цитоскелета нейронов вследствие ингибирования кальцийзависимых протеаз, в том числе кальпаина, и увеличения экспрессии микротубулярного кислого протеина­2 (MAP2). Наряду с этим Цереброкурин® увеличивает аффинность связывания нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) с его рецепторами. Влияние препарата на trk­B­рецепторы нейротрофинов может свидетельствовать о вовлечении его в регуляцию естественных факторов роста [13]. В экспериментальных исследованиях выявлена способность ­Цереброкурина® предотвращать гиперактивацию микроглии и снижать продукцию ИЛ­1a и других провоспалительных цитокинов, что отражает влияние препарата на выраженность местной воспалительной реакции и процессов оксидантного стресса в ишемизированной зоне мозга [13]. В настоящее время показано, что применение ­Цереброкурина® при острой церебральной ишемии способствует лучшему выживанию нейронов в зоне ишемической полутени и торможению отсроченной гибели нейронов [18, 19]. В ряде клинических исследований была показана высокая эффективность Цереброкурина® при различных патологиях ЦНС [20].

Цель исследования. Исследование эффективности применения Цереброкурина® у пациентов с острой церебральной недостаточностью различного генеза с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттернов и изучения реактивности мозга в ответ на применение препарата. Сравнение нейрофизиологических эффектов двух нейропептидов: Цереброкурина® и церебролизина [23, 24].

Материал и методы исследования

Обследовано 58 пациентов (28 женщин и 30 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), которые с первых суток поступления в нейрореанимационное отделение ДОКТМО получали препарат Цереброкурин® в дополнение к стандартному протоколу лечения [5]. Больные были разделены на 2 группы: 1­я группа состояла из 30 пациентов, находящихся в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно­мозговой травмы, 2­я группа — из 28 больных с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу. Больным проводились ЭЭГ­исследования за 0,5 часа до и через 0,5 часа после внутримышечного введения Цереброкурина® в дозе 2 мл в сутки.

Обследовано 56 пациентов (28 женщин и 28 мужчин в возрасте от 17 до 60 лет), находившихся в нейрореанимационном отделении ДОКТМО в острейшем восстановительном периоде после перенесенной тяжелой черепно­мозговой травмы (3­я группа — 29 пациентов) и с острым нарушением мозгового кровообращения (4­я группа — 27 больных). Больные получали препарат церебролизин в дополнение к стандартному протоколу лечения [5]. ЭЭГ­исследования проводились за 0,5 часа до введения и через 0,5 часа после внутривенного медленного введения 50 мл церебролизина. Группа больных, получавших церебролизин, была нами обследована ранее, и полученные результаты опубликованы в 2008 г. [23, 24].

В качестве контроля использовали результаты ЭЭГ­исследования 12 соматически и неврологически здоровых добровольцев (контрольная группа — КГ).

Оценивали клинические формы расстройств сознания, глубину коматозного состояния пациентов определяли с помощью шкалы комы Глазго (ШКГ) [12].

Регистрация биопотенциалов мозга осуществлялась с помощью нейрофизиологического комплекса, состоящего из 8­канального электроэнцефалографа фирмы Medicor, персонального компьютера IBM PC AT с аналогово­цифровым преобразователем и специальным программным обеспечением для хранения и обработки электроэнцефалограмм [12, 21].

Протокол записи ЭЭГ включал регистрацию биопотенциалов головного мозга пациентов в покое с последующей ахроматической ритмической фотостимуляцией на частотах 2, 5, 10 Гц. Изучались показатели межполушарной когерентности (МПКГ, %) и абсолютной спектральной мощности (АСМ, мкВ/ÖГц) для d­ (1–4 Гц), q­ (5–7 Гц), a­ (8–12 Гц), a1­ (9–11 Гц), b1­ (13–20 Гц), b2­ (20–30 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ. Для объективизации оценки ЭЭГ использован метод интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттерна [21] с вычислением интегральных коэффициентов (ИК), позволяющих определить значимость отдельных частотных спектров ЭЭГ в формировании целостного паттерна ЭЭГ.

Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектр­мощности и интегральных коэффициентов с учетом особенностей МПКГ на основании классификации типов реакций ЦНС на фармакологическое воздействие [22]. Все полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики с применением корреляционного анализа.

Анализ полученных результатов и их обсуждение

При поступлении в отделение выраженный нев­рологический дефицит (у пациентов с ОНМК: 6–12 баллов по шкале комы Глазго — глубокое оглушение — сопор — кома I; у больных с ЧМТ: 3–7 баллов по ШКГ — кома I–II) предопределял резкую дезорганизацию ЭЭГ­паттерна. При визуальной оценке во всех четырех группах преобладали ЭЭГ­кривые IV–V типа по классификации Жирмунской — Лосева с преобладанием d­ и q­активности [21] (табл. 1).

Были изучены типы реакции ЦНС в ответ на фармакологическое воздействие — введение Цереброкурина® и церебролизина, что дало возможность количественно оценить увеличение или уменьшение дезорганизации ЭЭГ­паттерна и определить уровень нейрофизиологического воздействия препаратов на мозг (кора — подкорка, кора — кора).

При использовании классификации типов реакций ЦНС у пациентов 1, 2, 3 и 4­й групп были зафиксированы значимые изменения количественных и интегральных показателей ЭЭГ в ответ на фармакологическое воздействие Цереброкурина® и церебролизина (табл. 2).

Статистически значимых различий (критерий c2) по типу реакций ЦНС при сравнении 1­й и 3­й (ЧМТ), 2­й и 4­й (ОНМК) групп выявлено не было (табл. 2).

У пациентов четырех групп было зафиксировано небольшое количество реакций I типа — отсутствие достоверных изменений показателей абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов: от 3,3 % (1­я группа) до 7,4 % (4­я группа) (табл. 2). Подобные реакции были зарегистрированы чаще асимметрично, в правом полушарии.

Снижение уровня дезорганизации ЭЭГ­паттерна (табл. 2) чаще наблюдалось в 1­й (70 % всех изменений ЭЭГ) и 3­й (62,1 % всех изменений ЭЭГ) группах у пациентов с ЧМТ. Среди них преобладали реакции «перераспределения мощности» III 2б подгруппы (1­я группа — 30 %, 3­я группа — 25,9 %), для которых типичны «частотные перестройки» на электроэнцефалограмме — увеличение a­мощности за счет синхронной редукции высокочастотного бета­2­ и «патологического» дельта­ритмов, с умеренным снижением значений 1­го ((d + q + b1)/(a + b2)) интегрального коэффициента (1­й ИК).

У пациентов с ОНМК снижение дезорганизации ЭЭГ­паттернов отмечалось только при реакциях II типа (51,8 % всех изменений ЭЭГ во 2­й группе и 59,2 % — в 4­й группе). Они характеризовались уменьшением (p < 0,05) суммарной мощности (СМ) за счет угнетения медленноволновых d­ и q­ритмов, с умеренной редукцией a­активности, с тенденцией к снижению уровней 1­го ИК (II 2а подгруппа реакций ЦНС). Или СМ уменьшалась за счет снижения АСМ всех частотных ЭЭГ­диапазонов с максимальным угнетением b2­активности, с отсутствием значимых изменений значений 1­го ИК (II 2б ПГ). Такие реакции ЦНС отражали превалирование восходящих активирующих подкорковых влияний [22].

Среди реакций, отражающих рост дезорганизации ЭЭГ­паттерна, одинаково часто (7,1–13,8 %) встречались у исследуемых всех групп изменения II 1а подгруппы (табл. 2) с ростом суммарной мощности преимущественно за счет увеличения АСМ медленноволновых «патологических» дельта­ и тета­диапазонов, с умеренной активацией a­ритма, с обязательным увеличением уровней 1­го ИК, что свидетельствует об ослаблении синхронизирующих регуляторных подкорковых влияний на кору [22]. Только у 5 пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина® (3­я группа, 12,5 % всех ЭЭГ­изменений) в правой геми­сфере или билатерально была зафиксирована «неблагоприятная» реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна II 1б ПГ: с увеличением СМ за счет повышения АСМ дельта­, тета­ и b2­активности при стабильности уровней 1­го ИК (табл. 2).

Реакции ЦНС с умеренной активацией медленных ритмов ЭЭГ за счет «перераспределения» мощности в пользу d­ и q­диапазонов при угнетении a1­ (9–11 Гц) активности, с увеличением уровней 1­го ИК (III 1a ПГ) определялись только у пациентов 2­й (10,4 % всех ЭЭГ изменений) и 4­й групп (7,4 % всех ЭЭГ­изменений) — достаточно редко (табл. 2). Только у 3 пациентов с ОНМК в ответ на введение Цереброкурина® (3­я группа, 5,3 % всех ЭЭГ­изменений) только в правой гемисфере была выявлена «неблагоприятная» реакция ЦНС с ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна III 1б ПГ: реакция перераспределения мощности с синхронной активацией дельта­ и бета­ритмов за счет угнетения всех частотных диапазонов a­активности при стабильности уровней 1­го ИК (табл. 2).

Так называемая «гипореактивная» реакция ЦНС III 3б ПГ [21, 22] с умеренным увеличением b2­мощности за счет редукции d­ритма, с тенденцией к снижению 1­го ИК, свидетельствующая о необходимости увеличения дозы препарата, была зафиксирована во всех группах: в 1­й (15 %), во 2­й (7,1 %), в 3­й (17,2 %) и в 4­й (16,7 %) (табл. 2).

Параметры 1­го ((d + q + b1)/(a + b2)) ИК отражают соотношение нижележащих подкорковых — лимбико­гиппокампальных, диэнцефальных и стволовых неспецифических регуляторных систем и вышележащих — таламо­кортикальной системы, базальных отделов фронтальной коры и непосредственно корковых генераторов ЭЭГ­активности в формировании целостного ЭЭГ­паттерна. Увеличение уровней 1­го ИК свидетельствует о функциональном росте активности на ретикулостволовом и/или лимбико­гиппокампальном реципрокных уровнях неспецифических регуляторных систем головного мозга с формированием относительной недостаточности на уровне таламо­кортикальной системы взаимодействия с чрезмерным «растормаживанием» коры.

Снижение значений данного коэффициента свидетельствует о повышении тонуса коры и относительном уменьшении восходящих стволовых, диэнцефальных и лимбических подкорковых влияний. Об универсальности 1­го интегрального коэффициента в оценке сбалансированности корково­подкорковых взаимодействий свидетельствует выраженность прямых корреляционных взаимосвязей между значениями данного ИК в проекциях базальных отделов фронтальной коры (Fp1Fp2), одного из основных неспецифических регуляторов коркового тонуса, с уровнями в проекциях стволовых (О1О2), среднемозговых (С3С4), лимбико­гиппокампальных (Т3Т4) неспецифических регуляторных систем мозга у здоровых добровольцев, чьи электроэнцефалограммы укладываются в понятие «идеальная норма» ЭЭГ [21].

Реакции ЦНС, относящиеся к I и III 3б типам, свидетельствовали об отсутствии такого фармакологического эффекта Цереброкурина®, который возможно зарегистрировать с помощью методов количественной ЭЭГ. Большое количество высоких и средних прямых ранговых корреляционных связей (ПРКС) между показателями изменений (увеличения или уменьшения) уровней 1­го ИК были зарегистрированы при реакции ЦНС I типа. Обращают на себя внимание ПРКС между показателями изменений 1­го ИК в лобной и центральной областях в правой и левой гемисферах, что характеризует триггерную роль восстановления сочетанности активности височных и центральных отделов как доминирующего полушария, то есть как моторно­речевой зоны коры, так и контралатеральных областей недоминирующей гемисферы.

О реализации фармакологического эффекта Цереброкурина® на корковом уровне свидетельствовали так называемые реакции «перераспределения» ЭЭГ­мощности III типа (рис. 1). Реже высокие, чаще средние прямые ранговые корреляционные связи между показателями роста 1­го ИК (группа III 1a) в «передних» отделах коры были обусловлены умеренным ростом дезорганизации ЭЭГ­кривой за счет активации корковых генераторов, не типичных для нормального функционирования головного мозга, из­за гипофункции медиобазальных фронтальных регулирующих систем [13]. Ирритация коры, вызванная состоянием «гипофронтальности», была типичной для реакций группы III 1б. Возможно, формирование данной реакции было связано с чрезмерной активностью серотонинергической нейромедиаторной системы, морфологически доминирующей справа, проецирующейся в височно­центральных областях коры. Об этом свидетельствуют высокие ПРКС в проекциях C4, T4 и O2 между показателями снижения уровней 1­го ИК и высокие обратные ранговые корреляции (ОРКС) в проекциях Fp2 и O2, Fp2 и T4 между показателями разнонаправленных изменений уровней 1­го ИК (рис. 1).

Для «неблагоприятных» реакций ЦНС II 1a ПГ в ответ на введение Цереброкурина®, характеризующихся ростом дезорганизации ЭЭГ­паттерна и увеличением уровней 1­го ИК, были типичными высокие прямые ранговые корреляционные связи (высокие ПРКС) между показателями изменения (роста или тенденций к росту) 1­го ИК (рис. 2) в проекциях стволовых (О1; О2) и лимбико­гиппокампальных (Т3; Т4) регулирующих систем, стволовых (О1; О2) отделов и правополушарной фронтальной (Fp2) областью, то есть «этажей» регуляторной системы головного мозга, в норме имеющих реципрокные отношения. Одновременная активность ретикулостволовых и лимбико­гиппокампальных систем приводит к дез­интеграции восходящих активирующих подкорковых влияний, «растормаживанию» коры, повышению возбудимости корковых генераторов ЭЭГ. Поэтому такая реакция ЦНС, зафиксированная на уровне хотя бы одного полушария после фармаковоздействия, является показанием к снижению дозы Цереброкурина®.

Выявленные только в ответ на введение Цереброкурина® у 5 пациентов с ОНМК реакции II 1б ПГ (рис. 2) отражали особенности функционирования правой геми­сферы и связанных с нею диэнцефальных подкорковых образований. Синхронность в росте или тенденциях к росту значений 1­го ИК в правой геми­сфере в ответ на введение Цереброкурина® (высокие ПРКС в проекциях Fp2 и C4, C4 и T4, T4 и O2) свидетельствовала о снятии активирующих и регулирующих влияний диэнцефальных структур как на кору, так и на гиппокампально­лимбическую и ретикуло­стволовую, преимущественно орального отдела ствола (среднего мозга) (высокие ПРКС в проекциях T3 и T4, Fp1 и Fp2) структуры мозга, с общей дезинтеграцией подкорковых влияний, «растормаживанием» коры.

Для реакций II 2a подгруппы, характеризующихся снижением уровня дезорганизации ЭЭГ­паттерна, типичными были высокие ПРКС между показателями изменения 1­го ИК (рис. 2) в пределах одного полушария: справа — во всех исследуемых зонах, слева — в лобных, височных и центральных отделах. Такая синхронность в снижении или тенденциях к снижению значений 1­го ИМ в правой гемисфере в ответ на введение Цереброкурина® была обусловлена возрастанием уровня активности диэнцефально­правополушарных подкорково­корковых взаимодействий [13]. Данную «благоприятную» реакцию ЦНС, свидетельствующую об адекватности и эффективности вводимой дозы препарата, обеспечивала активация Цереброкурином® энергопродуцирующей и белоксинтезирующей функции нервных клеток с повышением активности синаптического аппарата нейронов диэнцефального уровня, таламо­гипоталамической области мозга.

Выводы

1. Установлено, что не существует значимых различий между реакциями ЦНС в ответ на введение препарата Цереброкурин® в суточной дозе 2 мл и препарата церебролизин в суточной дозе 50 мл у больных с ЧМТ или ОНМК.

2. Различные пути введения препаратов — внутримышечное для Цереброкурина® и внутривенное для церебролизина — не влияли на характер фармакореакций ЦНС у больных с ЧМТ или ОНМК.

3. При введении нейропептидов — Цереброкурина® в суточной дозе 2 мл или церебролизина в суточной дозе 50 мл у пациентов с ОЦН различного генеза в первые трое суток после ЧМТ или ОНМК — преобладали благоприятные реакции ЦНС — более 50 % всех изменений ЭЭГ со снижением уровня дезорганизации ЭЭГ­паттернов за счет функционального восстановления регулирующих систем мозга от стволового до коркового уровня.

4. Максимальный ЭЭГ­эффект после применения Цереброкурина® и церебролизина был зафиксирован на том уровне регуляторных мозговых систем, который изначально отличался наиболее выраженной степенью дисфункции.