Газета «Новости медицины и фармации» 10(326) 2010

Пищевая аллергия особенно актуальна у детей грудного возраста, т.к. является первым клиническим проявлением атопической конституции индивидуума. Как правило, пищевая сенсибилизация предшествует бытовой, пыльцевой, бактериальной и грибковой сенсибилизациям. С возрастом меняется не только спектр сенсибилизации, но и орган-мишень: первым проявлением атопии у детей грудного возраста является атопический дерматит, затем у 38–40 % развивается бронхиальная астма, а у 43 % формируется аллергический ринит.

На смену слогану из учебников прошлого века, что «кожа — это зеркало атопии», пришло новое понимание и убеждение, что атопический дерматит — это «входные ворота» (entry point) атопии. Таким образом, пищевая аллергия — это начало грозного «атопического марша», и только правильное ведение больного на ранних этапах, выявление причинно-значимых аллергенов с их последующей элиминацией позволит предупредить хронизацию заболевания, прервать аллергический марш и улучшить прогноз.

Пищевая аллергия нередко является причиной смерти. По данным M. Gotua (2008), частота анафилактических реакций на пищевые аллергены составляет 4 случая на 1 млн популяции в год, что соответствует 500 смертям ежегодно.

Терминология

Термин «пищевая аллергия» рекомендован Всемирной аллергологической организацией к использованию в тех ситуациях гиперчувствительности к пищевым продуктам, когда подтверждены иммунологические механизмы развития болезни. В противном случае используется термин «неаллергическая гиперчувствительность к пище» или «пищевая непереносимость», которая может быть обусловлена как факторами со стороны ребенка (ферментопатии), так и свойствами самого продукта (инфекционные агенты, токсины, гистамин, вазоактивные амины и др. вещества).

Пищевая аллергия может развиваться по IgE-зависимому (I тип аллергических реакций по классификации Gell, Coombs, 1964), клеточно-опосредованному (IV тип) или смешанному механизму. Фенотипически IgE-зависимые реакции проявляются на коже крапивницей, ангионевротическим отеком, кореподобной сыпью; со стороны дыхательной системы — острым риноконъюнктивальным синдромом и бронхоспазмом; в желудочно-кишечном тракте — синдромами оральной аллергии, гастроинтестинальной анафилаксии.

Примерами клеточно-опосредо­ванных реакций на пищевые аллергены являются контактный и герпетиформный дерматиты; синдром Хейнера (непереносимость молока, анемия, гемосидероз легких); а также энтероколит, проктоколит и энтеропатия, индуцированные белками пищи, целиакия.

В патогенезе атопического дерматита, бронхиальной астмы, аллергического эозинофильного эзофагита и гастроэнтерита имеют значение аллергические реакции как I, так и IV типов.

На практике очень важно установить диагноз пищевой аллергии в ранние сроки, т.к. элиминация причинно-значимого продукта является основным (порой единственным) методом лечения всех серьезных заболеваний, перечисленных выше.

В статье обсуждаются практические вопросы ведения ребенка грудного возраста с пищевой аллергией. Почему именно этому возрастному периоду мы уделяем особое внимание? Во-первых, потому что в грудном возрасте распространенность пищевой аллергии наиболее высокая. Во-вторых, в этом возрасте ограничен набор продуктов, которые ребенок может употреблять, — практически только молоко или его заменители, что затрудняет составление элиминационных диет. И самое важное — в этом возрасте возможен наиболее благоприятный прогноз — «дозревание» ферментов желудочно-кишечного тракта, становление метаболических процессов, формирование толерантности к пищевым аллергенам способствуют успешному лечению. И точно так же, как «платье надо беречь снову, честь — смолоду», проблемы пищевой аллергии надо решать с первых минут жизни ребенка.

Primum non nocere (прежде всего не навреди!) — основная заповедь врача, поэтому вначале — что не надо делать при лечении пищевой аллергии. Опыт работы Харьковского детского областного аллергоцентра при ОДКБ № 1 (заведующая центром — Л.М. Адарюкова; главный врач ОДКБ № 1 — к.м.н. Е.Г. Колиушко), в котором ежегодно проходят лечение стационарно около 1600 больных и амбулаторно 3000 пациентов, позволил выделить типичные ошибки при лечении ребенка грудного возраста с пищевой аллергией.

1. Большинство пациентов и до 20 % врачей при появлении первых аллергических элементов сыпи на коже ребенка начинают менять смеси и пробовать молочные смеси других фирм-производителей. Это не приводит к успеху, т.к. при аллергии отмечается иммунопатологическая реакция на хороший, качественный продукт — в частности, на белок коровьего молока, и замена отечественной смеси на смесь европейского производителя никак не решает вопрос элиминации белка коровьего молока, который является основным пищевым аллергеном в этом возрастном периоде.

2. До 40 % пациентов грудного возраста с пищевой аллергией переводят на вскармливание гипоаллергенными смесями. В этих смесях снижены аллергенные свойства белка путем его частичного гидролиза, но размеры пептидов остаются достаточно большими, чтобы вызвать классическую аллергическую реакцию. Хотя если от теории перейти к практике, то необходимо признать, что в 20–30 % клинических наблюдений отмечается положительный эффект при применении гипоаллергенных смесей.

Положительный клинический эффект смеси Nutrilon Гипоаллергенный при лечении атопического дерматита легкой степени может быть объяснен не только наличием частично гидролизированного белка, но и пребиотическими свойствами продукта, о чем будет сказано ниже. По-видимому, у детей с положительным клиническим эффектом на фоне применения гипоаллергенных смесей имела место не истинная аллергическая реакция, а пищевая непереносимость (то, что раньше мы называли псевдоаллергией).

3. Большинство населения убеждено, что лучшим выбором при лечении аллергии является козье молоко. Причем козьим молоком «лечатся» не только сельские жители, но и горожане — ежедневно, с завидным упорством, они ездят к козе в деревню за свежим молоком. Козье молоко, а также смеси на его основе только в 5 % случаев оказывают положительный эффект, что связано с различиями в структурных свойствах белков и преобладанием в козьем молоке α-лактоальбумина (в коровьем — β-лактоальбумин), но в 95 % случаев продукты на основе козьего молока вызывают перекрестные аллергические реакции и не рекомендуются при лечении пищевой аллергии к белкам коровьего молока.

4. Обыватели почему-то очень волнуются о содержании сои в колбасе, но продолжают покупать соевые смеси для лечения аллергии своим детям.

В последние годы популярность соевых смесей снизилась, но они продолжают назначаться (чаще всего врачами старшего поколения) — около 5 % пациентов пробуют их. Соевые смеси не должны применяться у детей ввиду высокого содержания фито­эстрогенов — генестеина и даидзеина, которые могут приводить к раннему половому созреванию девочек и к нарушению физического развития мальчиков (A. Cassidy, S. Bingham et al., 1994). Изофлавоноиды сои подавляют тироидную пероксидазо-каталазную реакцию, ответственную за синтез тироидного гормона (R.L. Divi, H.C. Chang, D.R. Doerge, 1997), что приводит к развитию зоба (P. Fort, R. Lanes et al., 1986). Фитокислота, содержащаяся во внешней оболочке семян сои, блокирует усвоение в пищеварительном тракте таких важнейших минеральных веществ, как кальций, магний, железо и цинк. Поэтому если мы можем дискуссировать о полезных свойствах сои у взрослых (профилактика сердечно-сосудистых заболеваний, гормонозависимых опухолей, детоксикационные свойства), то у детей до 10 мес. соевые смеси применяться не должны.

5. Ребенку, находящемуся на естественном вскармливании, не надо спешить отменять грудное молоко. Причиной аллергических реакций белки женского молока бывают редко — в 1–1,4 % случаев. Преимущества естественного вскармливания сегодня (после введения с 1991 года программы ЮНИСЕФ/ВОЗ Baby Friendly Hostipal, а также создания и внедрения Приказа МЗ Украины № 149 от 20.03.2008 «Про затвердження Клінічного протоколу медичного догляду за здоровою дитиною віком до 3 років») ни у кого не вызывают сомнений. Методами доказательной медицины (Кокрановский обзор, D.A. Osborn, 2006) также доказано, что вскармливание смесями, содержащими гидролизаты белка, не имеет преимуществ по сравнению с эксклюзивным грудным вскармливанием для предотвращения пищевой аллергии [4].

Так много запретов при ведении ребенка с пищевой аллергией, так много «нельзя». Но где же выход — чем можно и нужно кормить ребенка грудного возраста при наличии пищевой аллергии? Ответ один — смесями на основе белка с высокой степенью гидролиза. Этот ответ сформулирован на основании принципов доказательной медицины. Он закреплен в рекомендациях ESPACI (European Society for Pediatric Allergology and Clinical Immunology — Европейского общества детских аллергологов и клинических иммунологов), ESPGHAN (European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition — Европейского общества детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов), Американской академии педиатрии. Подобная тактика ведения больных является общепринятой в Украине.

Примером смеси на основе высокогидролизированного белка является смесь Nutrilon Лікування алергій. Каковы же основные характеристики данной смеси?

1. Более всего «аллергенность» смеси зависит от белкового компонента, т.к. белок является полноценным аллергеном, способным вызвать иммунный ответ. Чем короче длина пептидной цепочки и меньше молекулярная масса белка, тем ниже его аллергенные свойства. При производстве смеси Nutrilon Лікування алергій используются только сывороточные белки — казеин исключен как крупнодисперсный, более тяжелый для переваривания белок. Современные технологии обработки (нагревание, ферментативный гидролиз, ультрафильтрация) позволяют получить пептиды со средней длиной цепи не более 4–5 аминокислот, а соотношение свободных аминокислот и пептидной фракции составляет 15 : 85. В пептидных цепях подобной длины отсутствуют эпитопы — антигенные детерминанты, которые могут распознаваться иммунной системой, — следовательно, они лишены аллергенных свойств. Также белковый компонент адаптирован к потребностям ребенка путем добавления незаменимых аминокислот.

Следующий компонент смеси Nutrilon Лікування алергій — углеводы. Смесь — безлактозная, углеводы представлены полисахаридами, мальтозой. Данный состав является оптимальным для усвоения и обеспечивает низкую осмолярность смеси — 190 мОсмоль/л.

Жировой компонент смеси Nutrilon Лікування алергій на 50 % представлен среднецепочечными триглицеридами (СЦТГ), которые расщепляются желудочной липазой, активной у детей грудного возраста, и поступают в большей степени сразу в кровь, а не в лимфу. СЦТГ абсорбируются без участия желчных кислот и панкреатической липазы, активность и количество которых физиологически низкие в грудном возрасте. СЦТГ называют «обез­жиренными жирами», т.к. они дают много энергии, как обычные жиры, но метаболизируются быстрее, почти как углеводы. Считается, что среднецепочечные жирные кислоты входят в митохондрии, минуя транспортную систему карнитина. Улучшая метаболизм белков и углеводов, СЦТГ уменьшают содержание триглицеридов, холестерина и процент жира в организме. Именно поэтому они — незаменимый компонент не только лечебных смесей, но и диеты бодибилдеров.

Важным усовершенствованием ле­чеб­ной смеси Nutrilon Лікування алергій (в сравнении с Пепти-Юниор) явилось добавление длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, относящихся к классу ω-3 (α-линоленовая, эйкозапентаеновая и докозагексаеновая кислоты) и ω-6 (линолевая и арахидоновая кислоты). Удельный вес длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в смеси составляет 17,5 %. Полиненасыщенные жирные кислоты выполняют две главные функции. Во-первых, они являются важными компонентами фосфолипидов всех клеточных мембран, поэтому сбалансированный состав жирных кислот важен для адекватного функционирования мембран. Изменения в составе клеточной мембраны влияют на ее текучесть и такие основные функции, как ферментная активность, передача импульсов и работа рецепторов. Во-вторых, полиненасыщенные жирные кислоты служат предшественниками для синтеза липидных медиаторов (простагландинов и лейкотриенов), которые являются важными регуляторами ряда физиологических процессов, в том числе и аллергического воспаления.

Дефицит жирных кислот семейства ω-6 клинически проявляется патологическими изменениями кожи, анемией, повышенной агрегацией тромбоцитов и тромбоцитопенией, жировым гепатозом, замедлением заживления ран, повышенной восприимчивостью к инфекции; дополнительно у детей до 2 лет — задержкой роста и диареей.

Клиническими признаками дефицита жирных кислот семейства ω-3 являются неврологические расстройства, снижение способности к обучению, снижение остроты зрения, патологические изменения кожи и задержка роста. Но важно не только присутствие длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот в достаточном количестве — принципиальным является определенное их соотношение, т.к. метаболизм жирных кислот семейств ω-6 и ω-3 осуществляется одними и теми же ферментными системами, а структура и биологическая активность синтезируемых липидных медиаторов зависит от того, какая именно жирная кислота служит предшественницей. В смеси Nutrilon Лікування алергій соотношение ω-6 : ω-3 является оптимальным и составляет 4,8.

Также новым в смеси Nutrilon Лікування алергій является добавление нуклеотидов (входят в состав ДНК и РНК), которые участвуют в синтезе белка, способствуют регенерации клеток, репарации тканей и становлению иммунной системы.

В 1 литре смеси также содержатся все необходимые витамины и минеральные вещества в соответствии с потребностями ребенка, но данная характеристика не является уникальной (в отличие от описанных выше), она свойственна всем современным адаптированным смесям, поэтому в данной статье не обсуждается.

Учитывая свойства смеси, она показана не только при пищевой аллергии, но и при пищевой непереносимости, синдроме мальабсорбции, ферментопатиях, после операций резекции кишечника, при тяжелой гипотрофии.

Мы имеем определенный опыт использования смесей на основе высокогидролизированного белка производства компании Nutricia. С 2006 года в Харьковском детском областном аллергоцентре детям с атопическим дерматитом назначалась смесь Пепти-Юниор, а с 2009 г. применяется Nutrilon Лікування алергій. При назначении смеси необходимо учитывать следующие практические моменты:
1. Смесь имеет горьковатый привкус. Примерно 20–30 % детей сначала (первые 2–3 дня) едят ее неохотно, но затем никаких проблем нет.
2. Необходимо предупредить родителей об изменении характера стула — он будет жидкий и зеленого цвета (вследствие отсутствия лактозы и других веществ с пребиотическими свойствами), в противном случае родители трактуют изменения стула как признаки кишечной инфекции и отменяют самовольно смесь.

Несомненно, лечение пищевой аллергии — сложная задача, поэтому гораздо эффективнее предупредить развитие пищевой сенсибилизации. Для этих целей, как правило, используются смеси с частичным гидролизом белка — гипоаллергенные, но с 2002 года наметилось новое направление в профилактике аллергических заболеваний у детей грудного возраста — применение олигосахаридов. Пионером нового направления стала опять-таки компания Nutricia, в которой существует отдельный научно-исследовательский центр Numico Research, все ученые которого решают одну задачу — исследуют свойства грудного молока и совершенствуют на этой основе продукты детского питания. Так, изучение свойств женского молока позволило выделить вещества, являющиеся по своей химической структуре олигосахаридами, которые обладали выраженным бифидогенным эффектом. В настоящее время описано более 90 олигосахаридов. Наибольшие концентрации олигосахаридов отмечены в молозиве (до 21 г/л), их содержание в зрелом молоке составляет 13 г/л, а в коровьем — меньше 0,1 г/л. В центре Numico Research были изучены свойства олигосахаридов грудного молока, и итогом многолетней исследовательской работы стало создание нового пребиотика — смеси галакто­олигосахаридов (GOS) и фруктоолигосахаридов (FOS) в соотношении 9 : 1. Эти олигосахариды являются кислотностабильными при pH 1–5, не гидролизируются амилазой, лактазой и ферментами двенадцатиперстной кишки — таким образом, они достигают толстого кишечника в неизмененном виде, где препятствуют колонизации патогенов и способствуют росту численности собственной анаэробной бифидо- и лактофлоры. Но GOS/FOS оказывают не только пребиотическое, но и непосредственно иммунотропное действие. В модели на животных было показано (B. Watzl, 2005), что GOS/FOS непосредственно взаимодействуют с иммунными клетками Пейеровых бляшек, вызывая усиления продукции ИЛ-10, активируя натуральные киллеры, повышая синтез секреторного IgA в кишечнике [5].

В другом исследовании (J. Garssen, 2005) было доказано снижение аллергической реакции у животных, сенсибилизированных к овальбумину, на фоне диеты, содержащей GOS/FOS [6].

Проведенные исследования дали основание Научному комитету по питанию в декабре 2001 года признать целесообразным и разрешить использование GOS/FOS в молочных смесях для питания детей грудного возраста [7].

В дальнейшем клиническое применение смесей с GOS/FOS подтвердили экспериментальные данные, полученные in vitro и in vivo. Показательным представляется проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование G. Moro, 2006. В нем принимало участие 259 детей с отягощенной по аллергии наследственностью. Возраст детей на момент включения в исследование был до 2 нед. Все дети получали смесь на основе высокогидролизированного белка в течение 6 мес.: в основной группе — с GOS/FOS, в контрольной — без пребиотиков. Завершило исследование 102 ребенка основной группы и 104 — группы контроля. Атопический дерматит к 6-месячному возрасту развился у 10 детей основной группы (9,8 %; 95 CI 5,4–17,1 %) и у 24 пациентов группы контроля (23,1 %; 95 CI 16,0–32,1 %). Отдельно у 98 детей было проведено микробиологическое исследование кала и показано, что количество бифидобактерий было достоверно выше на фоне применения GOS/FOS, в то время как количество лактобактерий достоверно у больных основной и контрольной групп не различалось [8].

Sertac Arslanoglu (2008) изучал влияние GOS/FOS на формирование аллергических заболеваний и частоту инфекционных эпизодов у детей до 2 лет. Дизайн исследования — проспективное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое, т.е. наиболее высокая степень доказательности. В исследование были включены 152 доношенных новорожденных из семей с риском развития атопии, родившихся здоровыми, которые вскармливались до 6 мес. гипоаллергенными смесями, содержащими GOS/FOS в концентрации 8 г/л (основная группа) или мальтодекстрин в той же концентрации (группа контроля). Завершили исследование 134 ребенка: 66 — основной группы и 68 — плацебо-группы. Оценка эффективности GOS/FOS у детей проводилась в 2-летнем возрасте по частоте аллергических и инфекционных заболеваний, показателям роста. Кумулятивные инциденты атопического дерматита, рекуррентного wheezing и уртикарий были значительно ниже в основной группе (13,6, 7,6 и 1,5 %) в сравнении с группой контроля (27,9, 20,6 и 10,3 %, соответственно) — P < 0,05. У детей, которые получали GOS/FOS, отмечено достоверно меньше эпизодов инфекций респираторного тракта (P < 0,01), лихорадки (P < 0,00001) и назначений антибиотиков (P < 0,05). Рост детей не различался достоверно в двух группах [9].

Полученные данные позволили говорить не только о гипоаллергенном, но и об иммуномодулирующем действии GOS/FOS при соотношении 9 : 1 и в концентрации 8 г/л. Данные пребиотические олигосахариды получили название IMMUNOFORTIS — иммунологическая крепость.

Дальнейшее изучение иммунофортиса подтвердило его иммунотропное действие. В 2009 году были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследованиея E. van Hoffen. 84 пациента (основная группа — 41 ребенок, получавший иммунофортис, и контроль — 43 ребенка, получавшие смесь с мальтодекстрином) были вакцинированы против дифтерии, столбняка и полиомиелита в возрасте 3 мес., а в 6 мес. у них определяли уровень общих IgE, подклассов IgG, специфический IgG1 к белку коровьего молока и уровень антител против дифтерии, столбняка и полиомиелита. На фоне применения иммунофортиса ыыявлено снижение общего IgE, IgG1, IgG2 и IgG3, специфических IgG1 к белку коровьего молока при неизмененном уровне IgG4 и хорошем уровне антител против всех изучаемых инфекций [10].

Выводы

1. Ведение больного с пищевой аллергией является сложной практической задачей.

2. Включение смеси Nutrilon Лікування алергій в протоколы лечения больных грудного возраста с пищевой аллергией позволит повысить эффективность терапии и улучшить прогноз заболевания.

3. Применение смеси Nutrilon Гипоаллергенный с IMMUNOFORTIS является эффективным методом профилактики аллергических заболеваний и повышения иммунитета у детей грудного возраста.