Газета «Новости медицины и фармации» 10(326) 2010

Бронхиальная астма (БА) как хроническое воспаление дыхательных путей возникает в результате взаимодействия антигена с многочисленными неиммунологическими раздражителями, упрощающими проникновение аллергенов или перестраивающими реактивность организма, и трахеобронхиального дерева в частности.

По отношению ко многим специфическим раздражителям было доказано наличие врожденной восприимчивости, зависимой от соответствующего положения системы HLA. Тем не менее у каждого больного эти отношения личные, то есть индивидуальные, и поэтому характеризуются клинико-функциональным разнообразием, свойственным болезни вообще. И нет никакого сомнения в том, что одной из характеристик БА, отражающей клиническую тяжесть, является ночное удушье. В связи с этим неминуемы вопросы. Например, какое патоморфологическое и функциональное содержание скрывается в ночной форме астмы, так как любая форма — это лишь внешнее выражение содержания, которое наполняет форму? Имеется ли такая форма БА, которая протекает с преобладающей и отчетливой ночной симптоматикой? И наконец, имеются ли патогенетические обоснования, определяющие конкретное лечение такого течения БА?

Перечисленные вопросы, а также многие другие, представляют БА вообще и ночные ее проявления в частности интересными в глазах специалиста, как бы он ни относился к такому течению болезни. Более того, разбираемая тема, безусловно, всегда актуальна, так как клинико-патофизиологическое основание ночной астмы приобретает живой конкретный облик.

Многое зависит, конечно, от того, какую характерную клиническую особенность мы хотим увидеть в ночной астме, о которой в настоящее время известно следующее:

а) ночная БА зарегистрирована в 74 % случаев при обследовании 7600 астматиков [1], то есть 1/3 больных имели удушья каждую ночь; б) суточные вариации ПОС > 20–30 % ассоциируются с ночной бронхиальной обструкцией и нарушением дневных когнитивных возможностей [2]; Hetsel (1977) показал, что у больных с обострениями БА значительно снижаются ОФВ1 и ПОС в ночные часы и увеличивается остаточный объем легких [3]; в) клиническая значимость подтверждается также современными исследованиями внезапных смертей и остановок дыхания (апноэ), развивающихся у астматиков в ночные часы на фоне бронхообструкции.

И как это часто бывает, последовательная четкость позиции придала особый вес взглядам, которые, в частности, говорят: ночные приступы удушья актуальны. Осталось только ответить на вопрос: а почему, собственно, БА обостряется ночью? И сегодня нет никакого сомнения, что к этому причастны как воспалительные, так и невоспалительные факторы. К невоспалительным факторам относятся:

1) повышение вагусного холинергического тонуса ночью; 2) ночное снижение уровня адреналина; 3) генетический дефект β2-адренергических рецепторов и их ночная нечувствительность; 4) ночное снижение температуры тела; 5) ночное снижение мукоцилиарного клиренса; 6) возраст; 7) преимущественное горизонтальное положение в ночное время; 8) пиковое повышение гистамина в плазме крови в ночное время (~ 4 часа утра); 9) круглосуточное повышение цАМФ в плазме крови.

Немаловажное значение в регуляции ночной бронхиальной проходимости имеет неадренергическая, то есть нехолинергическая, активность иннервации (НАНХ-система), которая включает тормозящие и возбуждающие компоненты. НАНХ-волокна, возможно, единственные, которые обладают ингибирующим воздействием на гладкую мускулатуру бронхов человека.

Воспалительные факторы — аллергические провокации в течение дня с поздней их реализацией в ночное время, то есть:

1) поздние аллергические реакции; 2) вдыхание аллергенов в постели (пух, пыль, перо); 3) ночное снижение уровня циркулирующих кортизола и эпинефрина; 4) усиление ночного воспаления, причина которого не ясна, но, вероятно, связана с механизмами, способствующими гиперреактивности бронхов. Так, исследование бронхоальвеолярного лаважа, проведенного у 17 больных с ночной астмой и у 17 — без ночных приступов, показало статистически достоверный рост численности лейкоцитов, нейтрофилов и эозинофилов в ночное время, в частности в 04:00 часа, у больных с ночной астмой. Наблюдалась корреляция между повышением клеток воспаления и падением в эти часы ПОС. В часы бодрствования данная закономерность не имела тенденции к росту. Все это позволило предположить [4], что воспалительный механизм в сочетании с повреждением эпителия является основополагающим фактором возникновения ночного ухудшения дыхания. Однако объяснить ночную бронхоконстрикцию лишь бронхоальвеолярной клеточной инфильтрацией, наблюдаемой у больных с ночной БА, было бы не совсем корректно, так как имеется огромное сродство ее с циркадными физиологическими ритмами.

Так или иначе, но при такой доказательной клинической базе можно допустить, что ночная астма существует как изолированная форма, предполагающая утрату контроля над состоянием больного. В таком случае она требует своего осмысленного терапевтического вмешательства с повышением активности проводимой терапии.

Прежде всего предупреждение ночных обострений БА связано с оптимальной противовоспалительной терапией в течение 24 часов [5]. Еще Национальный консенсус по диагностике, профилактике и лечению БА требовал [6] контроля тяжести дневных и ночных симптомов и достижения минимальной хронической симптоматики (за исключением идеального течения), в том числе и ночной.

К сожалению, ночная астма может оказаться устойчивой к обычной базисной противоастматической терапии, а ночное ухудшение дыхания в некоторых случаях связывается с ответной реакцией организма на повышение дозы β2-агонистов. То есть влияние на бронхиальную гиперреактивность является дольно неоднозначным. Регулярное применение сальбутамола в дозе 0,2 мг или более в сутки в течение 4 месяцев приводит к повышению числа активных ацидофильных гранулоцитов в дыхательных путях. Также отмечалось, что как ранний, так и поздний ответ на аллерген усиливается уже спустя 2 недели такой терапии. Поэтому можно принять, что β-миметики являются причиной повышения бронхиальной гиперреактивности. Однако, с другой стороны, одновременная противовоспалительная терапия полностью снимает это нежелательное действие β-миметиков. Более того, бронхоконстрикция всегда быстро купируется применением бронходилататора [7].

Так или иначе, но оптимальная терапия в каждой стране должна проводиться согласно единым требованиям международных консенсусов, которые провозглашают: 1) селективные короткодействующие β2-агонисты, применяемые по требованию для купирования острого астматического приступа (вне зависимости от времени суток); 2) β2-агонисты пролонгированного действия, применяемые регулярно и продолжительно при среднетяжелой и тяжелой астме, с обязательной базисной терапией ингаляционными кортикостероидами; 3) теофиллины медленного высвобождения, обладающие пролонгированным эффектом с хорошими возможностями по предупреждению ночной симптоматики; 4) терапия ингаляционными кортикостероидами требует их ежедневного двукратного приема через каждые 12 часов при любых персистирующих степенях тяжести бронхиальной астмы не менее года. Особенно это важно при тяжелом течении бронхиальной астмы и неадекватной предшествующей терапии — тогда продолжительность и коррекция базисной терапии достигает 6–12 месяцев. Уменьшение объема терапии начинается в том случае, если контроль над астмой у пациента достигнут и поддерживается не менее 3 месяцев (GINA). Прекращение поддерживающей терапии возможно, если только контроль над БА сохраняется при использовании минимальной дозы поддерживающего препарата и имеется отсутствие рецидивов в течение одного года. Однако и такой скрупулезный подход в уменьшении суточной дозы базисного препарата соответствует уровню доказательности D; 5) интересным явился и тот факт, который раскрыл связь реагиновых иммуноглобулинов E-антител (IgE), участвующих в аллергической реакции с другими медиаторами и биогенными аминами. Так, выявлено, что акрофаза IgE-антител приходится на период с 05:00 до 06:00 часов, то есть именно в предутренние часы происходит процесс активации и высвобождения медиаторов воспаления (IgE и гистамина), индуцирующих астмогенный эффект. Таким образом, относя ночную БА к тяжелому течению, то есть к 5-й ступени, необходимо определение концентрации сывороточного IgE с последующей его коррекцией. Правда, лечение на 5-й ступени, как ни на какой другой, зависит от различных видов доступности и переносимости.

То есть консенсусы могут не выполняться четко как из-за субъективных факторов, связанных с врачами, больными и социальным обеспечением, так и из-за внутренних противоречий и условностей, содержащихся в самих документах, которые постоянно усложняются. Современные директивы созданы как общая рамка, в которую следует вставить всех астматиков, но при этом не учитываются особенности отдельного больного, например как он реагирует на лечение и тяжесть побочных эффектов. Кроме того, международные директивы не учитывают наличия и цен на лекарства в отдельных странах, что тесно связано с возможностью и длительностью контроля [8].

Так или иначе, но оптимальное обеспечение бесприступного ночного сна при БА в аспекте GINA (2007) требует:

а) эквивалентной дозы ингаляционного кортикостероида (наиважнейший терапевтический шаг) с короткодействующим β2-агонистом по необходимости (2-я ступень), то есть у больных с персистирующими симптомами БА, раннее не получавших поддерживающей терапии, следует начинать со 2-й ступени, а в случае чрезвычайно выраженных симптомов следует начинать с 3-й ступени;

б) β2-агонист длительного действия назначается, если не достигнут оптимальный контроль при сохранении низких ингаляционных доз кортикостероидов (3-я ступень);

в) теофиллины, то есть ретардные формы пролонгированного действия, назначаются с 3-й ступени, когда имеется недостаточный терапевтический эффект при объеме терапии на первых двух ступенях с обязательным контролем их сывороточного уровня.

Фармакологическое действие теофиллинов характеризуется ингибированием фосфодиэстеразы, что увеличивает накоп­ление в тканях циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры бронхов, сосудов головного мозга, кожи, почек, а также угнетает агрегацию тромбоцитов и обладает стимулирующим действием на дыхательный центр. При приеме внутрь теофиллины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация препарата достигается через 0,5–2 часа. При терапевтических уровнях концентраций в плазме здоровых людей теофиллины на 60 % находятся в свободной форме. Общий клиренс при внутривенной инфузии составляет 63,4 мл/мин при периоде полувыведения 6,7 часа. Существенных различий в периоде полувыведения при пероральном и внутривенном введении теофиллинов не найдено (соответственно 6,6 и 6,1). Следует также отметить, что теофиллиновый метаболизм подвержен циркадным изменениям и назначение суточной дозы в вечернее время создает наибольшую концентрацию в плазме в ранние утренние часы, когда риск возникновения затруднения дыхания наиболее высок. При назначении препарата с традиционным двукратным приемом (ретардные 12-часовые формы) больным с БА отмечено недостаточное контролирование бронхиальной обструкции в утренние часы, так как ночью ухудшается всасывание теофиллинов и создается концентрация более низкая, чем в дневные часы, особенно у лиц пожилого возраста. В исследованиях F. Govard (1986) препарат назначался однократно в вечернее время в максимальной суточной дозе. Одноразовая максимальная доза не вызывала увеличения побочных эффектов, и такой режим дозирования оказался наиболее оптимальным у больных с ночной БА.

Имеются и некоторые другие терапевтические подходы при лечении ночной БА:

а) использование комбинированных препаратов, которые сочетают ингаляционный кортикостероид и пролонгированный β2-агонист в одной лекарственной форме. Такое сочетание (комбинация) является с фармакокинетической и терапевтической точек зрения более эффективным, чем использование этих компонентов в отдельности, из-за эквивалентного и одновременного распределения (экспрессии) двух лекарственных продуктов на рецепторах клеток, а также исключения приоритетной коррекции лечения самим больным;

б) лечение ночной симптоматики БА оральными (системными) кортикостероидами имеет целью прием суточной дозы препарата утром после еды, что показывает невысокую эффективность, связанную с возникновением побочных явлений [9];

в) при лечении БА ингаляционными кортикостероидами с целью профилактики ночной симптоматики суточную дозу ингаляционного кортикопрепарата можно принимать в 15:00 до еды, что показывает ту же эффективность, а при наличии побочных эффектов рекомендуется суточную дозу распределить на двукратный прием в различное время дня [10];

г) целью вечерней дозы теофиллинов медленного высвобождения (18–19 ч) является предупреждение ночной симптоматики; контроль в остальные дневные часы достигается двукратным приемом комбинации ингаляционного кортикостероида с β2-агонистом длительного действия [11].

Итак, ночная БА может быть определена как довольно частое клинико-морфологическое и патофизиологическое состояние, в основе которого лежит гиперчувствительность бронхов. Это обусловлено различными механизмами, включающими как повышение активности физиологических циркадных ритмов (ритмические изменения просвета дыхательных путей, изменение симпатической, парасимпатической, неадренергической, нехолинергической иннервации), так и снижение уровня циркуляции кортизола, адреналина и эпинефрина, обладающих бронходилатирующим и противовоспалительным действием. Нарушение функционирования в данной системе ведет к повышению проницаемости капилляров, развитию отека слизистой оболочки дыхательных путей, спазму гладкой мускулатуры бронхов и как результат — к бронхиальной обструкции в ночное время [12].

Взвешивая весь собранный материал, некоторые авторы предлагают выделить ночную БА в отдельную форму, так как считают, что пробуждение от дыхательного дискомфорта в ночное время является степенью выраженности симптоматики, превышающей патофизиологический порог. Они считают достаточно обоснованным рассмотрение ее как самостоятельной клинической формы, поскольку она регистрируется у части больных как особенно выразительное течение непрерывного варианта и, более того, рассматривается ими как тяжелое течение болезни. Таким примером является история 5-го Национального конгресса по заболеваниям органов дыхания (Москва, 1995), на котором ночная БА консенсуально введена как критерий тяжести заболевания. При этом ночную астму расценили как пробуждение от дыхательного дискомфорта в ночное время. С другой стороны, существуют сформированные представления о «синдроме перекреста» (OVERLAP), который определяется как сочетание явлений остановок дыхания во время сна и необязательно в течение ночи, так как спать можно и в течение дня. Этот синдром известен как обструктивное апноэ — гипопноэ сна на фоне, в частности, хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) и БА [11], хотя роль данного синдрома не всегда ясна. Так, в работе [13] показано, что апноэ входит в триггерный механизм возникновения ночной астмы вследствие развивающейся окклюзии верхних дыхательных путей.

Необходимо помнить и о других причинах ночного удушья и кашля, а именно — о характеристике сна (стадия и паттерн), гастроэзофагеальном рефлюксе, ХОЗЛ, сердечной недостаточности и др. Например, при попытке исследования связи стадий сна с астматическими атаками выявлено, что количество приступов «разбросано» по всему периоду сна [14] и остается неясной роль какой-либо стадии в возникновении астматических приступов.

Другим примером может служить горизонтальное положение во время сна, когда высок риск аспирации или заброса содержимого (рефлюкс), который может вызвать стимуляцию вагусных рецепторов, находящихся в нижних отделах пищевода, индуцируя бронхоконстрикторный эффект (т.е. астму). В исследовании J. Mossberg (1956) было показано, что горизонтальное положение во время сна снижает мукоцилиарный клиренс и кашлевой рефлекс, что способствует нарушению дренажной функции бронхов и как следствие — возникновению обтурации/обструкции. Однако этот механизм отсутствует у больных с незначительным количеством мокроты [15]. Хотя где тот мукоцилиарный, количественный, воспалительный или нейрогуморальный порог, способствующий возникновению ночной БА? Поэтому можно предположить, что роль положения тела в возникновении ночных приступов астмы следует рассматривать с точки зрения гипотезы.

Значительную роль в возникновении ночных приступов удушья играют аллергены, вдыхаемые больными в течение дня (замедленная реакция) или в постели (пух, перо, пыль). Данная гипотеза была подтверждена экспериментальной работой, в которой больным атопической астмой в течение нескольких дней проводились ингаляции пыли, что вызвало ночное ухудшение бронхиальной проходимости и индуцирование приступов ночного удушья [16]. В то же время предположение о роли аллергенов в возникновении ночной астмы ставится под сомнение исследованиями [13], показавшими существование ночной астмы при отсутствии аллергенной атаки.

Развитие бронхообструкции при вдыхании сухого и холодного воздуха хорошо известно и доказано в эксперименте [17].

В заключение следует отметить, что найденные провоцирующие и предрасполагающие факторы подвергаются частому пересмотру и подход к ним может быть весьма неоднозначен.