Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (328) 2010 (тематический номер)

Фармакологические свойства ацеклофенака

В настоящее время известно, что асептическое воспаление, как правило, сопровождается повышением уровня простагландинов (особенно PGE2) в очаге воспаления, спинном мозге и гипоталамусе. В очаге воспаления простагландины раздражают ноцицепторы, способствуя формированию ощущения боли, и стимулируют хемотаксис нейтрофилов и макрофагов, усиливая течение воспалительной реакции. В спинном мозге простагландины облегчают проведение боли. В гипоталамусе простагландины воздействуют на терморегуляторный центр, способствуя повышению температуры тела [4, 5].

В очаге воспаления ацеклофенак и один из его основных метаболитов — 4-гидроксиацеклофенак — попадают внутрь нейтрофилов и макрофагов, где в ходе гидролиза превращаются в другие метаболиты — диклофенак и 4-гидроксидиклофенак. Последние связываются с циклооксигеназой 2-го типа (ЦОГ-2) и ингибируют ее активность, тем самым уменьшая синтез и высвобождение PGE2 из нейтрофилов и макрофагов (рис. 1А). Поскольку концентрация простагландинов в очаге воспаления снижается, то уменьшается выраженность болевого синдрома и интенсивность воспалительной реакции [6–8].

Кроме того, было показано, что ацеклофенак снижает экспрессию и функцию некоторых молекул клеточной адгезии в нейтрофилах, например L-селектина, CD43, ICAM-3. Это ведет к торможению миграции нейтрофилов в очаг воспаления и, как следствие, к уменьшению воспаления (рис. 1Б) [8, 9].

В дополнение к вышеперечисленным эффектам ацеклофенак подавляет синтез провоспалительного цитокина IL-1β, стимулирует синтез антагониста рецепторов IL-1, снижает продукцию оксида азота (NO), что также вносит большой вклад в его противовоспалительную эффективность [10–12].

В спинном мозге и гипоталамусе ацеклофенак ингибирует активность циклооксигеназы 1-го типа (ЦОГ-1) также, по-видимому, за счет образования диклофенака и 4-гидроксиди­клофенака. Вследствие того что в этих отделах ЦНС снижается содержание простагландинов, наблюдаются уменьшение проведения боли и снижение исходно повышенной температуры тела (жаропонижающее действие) соответственно [7, 13].

В настоящее время НПВС принято делить на неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и селективные ингибиторы ЦОГ-2 [14]. В соответствии с этой классификацией ацеклофенак должен быть отнесен к препаратам, преимущественно ингибирующим ЦОГ-2 и в меньшей степени влияющим на ЦОГ-1. Для сравнения, отношение половины максимальной ингибиторной концентрации для ЦОГ-2 и ЦОГ-1 (IC50 для ЦОГ-2 : IC50 для ЦОГ-1) у ацеклофенака составляет 0,26, в то время как у целекоксиба — 0,7, рофекоксиба — 0,12 [15].

К отличительным свойствам ацеклофенака относят удобство приема (по 100 мг утром и вечером); 4-часовой период полувыведения, что существенно снижает вероятность его кумуляции; отсутствие возрастных изменений фармакокинетики, что облегчает назначение данного препарата пожилым людям; отсутствие снижения биодоступности при приеме препарата одновременно с пищей; отсутствие взаимодействий со многими другими лекарственными средствами, например диуретиками, антикоагулянтами [12].

Применение ацеклофенака при болях в нижней части спины

Боль в нижней части спины — довольно распространенный клинический синдром. В зависимости от таких факторов, как масса тела, характер и регулярность физических нагрузок, возраст, он возникает у 70–90 % взрослых. Боль в нижней части спины может носить неспецифический и специфический характер. Неспецифическая боль в спине может наблюдаться при остеохондрозе, остеоартрозе, изменениях периартикулярных тканей. Наиболее частой ее причиной являются компрессии корешка вследствие формирования грыжи межпозвоночного диска. Специфическая боль в спине может наблюдаться при анкилозирующем спондилите, компрессионных переломах, опухолях и ряде других заболеваний [16].

В рамках одного из международных исследований [17, 18] в наблюдение были включены 23 407 пациентов из Австрии, Бельгии, Германии и Греции, страдающих от воспалительной боли разных типов, включая боль в нижней части спины. Последний синдром встречался достаточно часто — в общей сложности у 44,3 % больных. При этом в изолированной форме он наблюдался у 13,3 % пациентов (рис. 2А).

Всем пациентам в качестве средства терапии был назначен ацеклофенак в дозе 100 мг 2 раза в день. Поводом для этого послужило то, что прием предыдущего НПВС был неэффективен, плохо переносился либо наблюдалась комбинация этих причин. Поскольку патологические состояния, наблюдавшиеся у больных, широко варьировали, было принято решение не устанавливать в ходе исследования каких-либо ограничений по количеству визитов к врачу и временным интервалам между ними. Регулирование этих вопросов оставили в компетенции лечащего врача. Однако при каждом визите, когда бы он ни осуществлялся, пациентов просили оценивать выраженность боли по четырехбалльной шкале («отсутствующая», «легкая», «умеренная» и «сильная»), лечебный эффект — по четырехбалльной шкале (1 — «ухудшение», 4 — «значительное улучшение») и уровень удовлетворенности от получаемой терапии («удовлетворен», «не удовлетворен»). Кроме того, врач также оценивал лечебный эффект по четырехбалльной шкале (1 — «ухудшение», 4 — «значительное улучшение») и оценивал в баллах уровень комплайентности пациента («хорошая со времени последнего визита» или «плохая со времени последнего визита»).

В результате по оценке как самих пациентов, так и врачей терапия ацеклофенаком значительно улучшала состояние больных (рис. 2Б). Во время второго визита пациенты с болью в нижней части спины оценили свое состояние как «улучшенное» или «значительно улучшенное» в 82 % случаев; соответствующая оценка была выставлена врачами в 86 % случаев. Аналогично во время третьего визита пациенты оценили свое состояние как «улучшенное» или «значительно улучшенное» в 83 % случаев, врачи — в 83 % случаев. Полученные данные неоспоримо свидетельствуют об эффективности проводимого лечения.

Удовлетворенность от лечения аце­клофенаком оценили у всех пациентов, включенных в исследование, независимо от вида наблюдавшейся у них боли (боль в нижней части спины, боль при остеоартрите, боль при ревматоидном артрите и т.д.). Было установлено, что ко второму визиту проводимой терапией были удовлетворены 87 % пациентов, к третьему визиту — 90 % пациентов.

Анализ комплайентности показал, что рекомендуемая дозировка 100 мг 2 раза в день соблюдалась всеми пациентами независимо от страны исследования и имевшегося заболевания. Хороший уровень комплайенса сохранялся при всех повторных визитах.

В другом исследовании, в рамках которого сравнивали эффективность ацеклофенака и диклофенака, было обнаружено, что ацеклофенак проявляет большую обезболивающую активность при острой неосложненной люмбосакральной боли [19, 20].

В обзоре, посвященном использованию НПВС при острой и хронической боли в нижней части спины, автор приходит к выводу, что ацеклофенак является более предпочтительным средством для лечения данной патологии по сравнению с ибупрофеном, кетопрофеном и диклофенаком [21].

В ряде рандомизированных клинических исследований была продемонстрирована эффективность ацеклофенака при анкилозирующем спондилоартрите (табл. 1) [22].

В ходе одного из исследований провели оценку сравнительной эффективности ацеклофенака 200 мг/день и индометацина 100 мг/день при анкилозирующем спондилоартрите. Было обнаружено, что оба режима терапии улучшают течение всех оцениваемых симптомов: уменьшается интенсивность боли по визуальной аналоговой шкале, сокращается время утренней скованности, улучшается сгибание вперед в поясничном отделе позвоночника (тест Шобера) и боковое сгибание позвоночника, уменьшается расстояние от затылка до стены. Несмотря на столь выраженное улучшение состояния здоровья пациентов по сравнению с исходным уровнем, между самими препаратами достоверных различий обнаружено не было [23].

Сходные данные были получены и в двух других исследованиях [24, 25]. В работе [24] была показана одинаковая эффективность и безопасность ацеклофенака 100 мг 2 раза в день и напроксена 500 мг 2 раза в день при лечении анкилозирующего спондилоартрита. При этом отмечалось уменьшение интенсивности боли по визуальной аналоговой шкале, сократилось время утренней скованности, уменьшилось расстояние от затылка до стены. В работе [25] одинаковая эффективность и безопасность была продемонстрирована для ацеклофенака и теноксикама, с улучшением всех изученных показателей.

Результаты обзорной работы также подтверждают вышеприведенные данные о сходной эффективности ацеклофенака, индометацина, напроксена и теноксикама при лечении анкилозирующего спондилоартрита [26].

Безопасность и переносимость ацеклофенака

В исследование SAMM (Safety Assessment of Marketed Medicines) были включены в общей сложности 10 142 пациента с ревматоидным артритом, остеоартрозом и анкилозирующим спондилоартритом. В качестве терапии больным назначали ацеклофенак или диклофенак. Средняя длительность терапии составила около полугода. В результате исследования было выяснено, что ацеклофенак превосходит по своей безопасности препарат сравнения: суммарное число осложнений составило соответственно 22,4 и 27,1 % (р < 0,001). Преждевременная отмена терапии наблюдалась в 14,1 и 18,7 % случаев (р < 0,001). Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) наблюдались в 10,6 и 15,2 % случаев (р < 0,001), причем на фоне приема ацеклофенака была снижена частота развития каждого из возможных симптомов: диспепсии, болей в животе, диареи и тошноты (рис. 4).

Угрожающие жизни осложнения со стороны ЖКТ (кровотечения, перфорации) возникли у малого числа пациентов: у 7 при приеме ацеклофенака и 4 при использовании диклофенака (различия недостоверны) [27, 28].

Еще в одном исследовании были обобщены данные о 180 995 пациентах за 4-летний период наблюдения относительно частоты развития желудочно-кишечных кровотечений при приеме различных НПВС. Было установлено, что из десяти изученных средств наименее опасным в этом отношении является ацеклофенак (рис. 5) [28, 29].

Выводы

1. Ацеклофенак — производное фенилуксусной кислоты, для которого характерно преимущественное ингибирование активности ЦОГ-2.

2. Ацеклофенак может применяться для лечения специфической и неспецифической боли в нижней части спины. При этом его эффективность сравнима с таковой у других НПВС.

3. По сравнению с другими НПВС ацеклофенак оказывает меньшее по­вреждающее воздействие на желудочно-кишечный тракт и способствует большему комплайенсу пациентов к проводимому лечению.