Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(27) 2010

В 2005 году сердечно­сосудистые заболевания (ССЗ) явились причиной 17,5 млн смертельных исходов в мире. Ежегодно в России от ССЗ умирает более 1 млн человек, при этом на долю ишемической болезни сердца (ИБС), по данным статистики, приходится 47 % всех смертельных исходов [1].

Наиболее актуальная задача кардиологии — предотвращение сердечно­сосудистых осложнений (ССО). В соответствии с рекомендациями Американской ассоциации сердца и Коллегии кардиологов 2006 года основными компонентами профилактики являются: прекращение курения, контроль артериального давления, достижение целевых значений липидов, регулярная умеренная физическая активность, контроль массы тела и гликемии, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, блокаторов ренин­ангиотензин­альдостероновой системы, b­блокаторов, вакцинация против гриппа [2]. При первичной и вторичной профилактике атеросклероза назначение антиагрегантов (в первую очередь ацетилсалициловой кислоты — АСК) целесообразно и показано всем лицам с высоким риском ССО при отсутствии противопоказаний [2].

В основе развития сосудистой катастрофы любой локализации лежат избыточная активация и агрегация тромбоцитов, следствием чего и становится атеротромбоз. Активация тромбоцитов начинается с преходящего контакта с интактным эндотелием. Однако только при взаимодействии кровяных пластинок с атеросклеротически измененным эндотелием запускается каскад реакций, завершающийся тромботической окклюзией сосуда. На основе характеристики всех этапов и факторов, вовлеченных в активацию тромбоцитов, разрабатываются новые антитромботические средства [3].

Современное представление о патофизиологии процесса активации тромбоцитов следующее: в условиях артериального кровотока первичный контакт тромбоцитов с эндотелием опосредуется фактором фон Виллебранда (vWF) или мембранным гликопротеином P­селектином. После проникновения тромбоцитов в субэндотелиальное пространство происходит их дальнейшая активация также под влиянием фактора фон Виллебранда, которая через связывание с гликопротеиновым (ГП) IIb рецептором переходит в адгезию [4]. Это первичное обратимое взаимодействие может привести к дальнейшей аутоактивации и высвобождению тромбоцитарных факторов, таких как аденозин дифосфат (АДФ) или тромбоксан A2, а также других вазоактивных веществ — эпинефрина, серотонина, лиганда к CD40 и других. Наконец, в участках поврежденного эндотелия при контакте с коллагеновыми волокнами субэндотелиального матрикса увеличивается содержание внутриклеточного кальция, экспрессия ГП IIb/IIIa рецепторов, изменяется форма тромбоцитов, высвобождаются из их гранул упомянутые вазоактивные и аутоактиваторные субстанции, включая Р­селектин, способствующий взаимодействию тромбоцитов с другими клетками (лейкоцитами) [4].

Препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, являются ключевым компонентом профилактики и лечения проявлений атеротромбоза. У больных с хронической ИБС, стабильной стенокардией в схеме лечения обязательно присутствие антиагреганта. При непереносимости, аллергии или резистентности к АСК больным с различными формами ИБС назначают препарат из группы тиенопиридинов — клопидогрель (класс доказательности Ia) [2]. Клопидогрель селективно блокирует связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов, в результате чего подавляются активация комплекса ГП IIb/llla, связывание с фибриногеном и агрегация. Клопидогрель также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, путем блокады повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо связывается c АДФ­рецепторами тромбоцитов. Статистически значимое и зависящее от дозы торможение агрегации тромбоцитов отмечается через 2 часа после приема клопидогреля. При длительном назначении терапевтических доз клопидогреля (75 мг/сут) заметное ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается уже в первый день лечения, затем антиагрегантный эффект постепенно нарастает и достигает максимума на 3–7­й день регулярного приема препарата. При длительном приеме терапевтических доз средний уровень ингибирования агрегации тромбоцитов находится между 40 и 60 %. После окончания лечения эффект клопидогреля на агрегацию и время кровотечения обычно снижается в течение 5 дней.

В 2002 году был опубликован метаанализ Antithrombotic Trialists’ Collaboration, обобщивший результаты 287 рандомизированных исследований с участием 135 000 пациентов, перенесших какое­либо сердечно­сосудистое событие. В целом назначение антитромбоцитарной терапии привело к снижению общего количества сердечно­сосудистых исходов на четверть, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) — на треть, сосудистой смертности — на 1/6 (без негативного влияния на смертность от других причин). Абсолютное снижение риска всех серьезных сосудистых событий за 2 года терапии показано для пациентов с ИМ или инсультом в анамнезе и для больных со стабильной стенокардией (р = 0,0005), периферическим атеросклерозом (р = 0,004) и мерцательной аритмией (р = 0,01), а также за 3–4 недели терапии — у больных с острым ИМ или инсультом. Польза антиагрегантной терапии существенно перевешивает связанный с ней риск больших экстракраниальных кровотечений. Наиболее изученным антиагрегантом является АСК в суточной дозе 75– 150 мг, по крайней мере такой же эффективной, как и более высокая дозировка. Клопидогрель приводил к снижению частоты серьезных сосудистых событий на 10 % по сравнению с АСК [5].

Клиническая эффективность клопидогреля в виде монотерапии у больных хронической ИБС или ее эквивалентами была показана в многоцентровом исследовании CAPRIE (Сlopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events) [6]. В него были включены 19 185 больных с клиническими проявлениями атеросклероза: ИМ, ишемическим инсультом, поражением периферических артерий. Больные получали клопидогрель 75 мг или АСК 325 мг/сут в течение 1–3 лет. Клопидогрель приводил к значимому снижению частоты новых ишемических осложнений (ИМ, ишемического инсульта и сердечной смерти): отмечено 939 событий в основной и 1020 — в контрольной группе (снижение относительного риска — 8,7 %, p = 0,043). Максимальная польза достигнута в отношении снижения риска ИМ (на 19,2 %) [6]. Кроме того, было установлено достоверное снижение частоты повторных госпитализаций по поводу ишемических событий или кровотечений у больных, получавших клопидогрель, по сравнению с теми, кто принимал АСК: с 13,7 до 12,6 % (снижение относительного риска — 7,9 %) [7].

Последующий анализ исследования позволил выделить 5 групп больных высокого риска, у которых польза от применения клопидогреля наиболее значима: операция аортокоронарного шунтирования (АКШ), наличие более одного ишемического события в анамнезе; поражение нескольких сосудистых бассейнов; сахарный диабет и гиперхолестеринемия [8].

Данные по группам высокого риска, полученные в CAPRIE, представлены в табл. 1. В исследование были включены 1480 больных с операцией АКШ в анамнезе. У данной категории больных отмечается высокая частота поражения шунтов (особенно в течение первого года) и повторных ишемических событий. Суммарная частота ишемических событий или кровотечений составила 22,3 % на фоне приема АСК и 15,9 % — клопидогреля. Снижение относительного риска — 28,9 % (p < 0,001), что было более значимо, чем в общей когорте больных. Больные после АКШ имеют большую пользу от применения клопидогреля, чем АСК: абсолютное снижение риска составило 6,4 %, а количество больных, которых необходимо пролечить в течение 1 года клопидогрелем для предотвращения 1 осложнения, равно 16. Кроме того, у этой же категории больных отмечено достоверное снижение относительного риска сосудистой смертности на 42,8 %, р = 0,03 [9].

Таким образом, выделение групп высокого риска осложнений в исследовании CAPRIE показало, что по сравнению с общей когортой больных с наличием ИБС или ее эквивалентов существуют пациенты, у которых имеется несомненно более выраженный ответ на антиагрегантное действие клопидогреля [8].

Для больных после АКШ и с непереносимостью АСК рекомендуется назначение клопидогреля в дозе 300 мг через 6 ч после операции, затем 75 мг/день длительно (класс доказательности 1b).

Неуклонный рост чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) за последнее десятилетие высветил ряд таких проблем, как тромбоз и рестеноз стента. Когда врач направляет пациента на эндоваскулярное вмешательство, он преследует цель улучшить качество и увеличить продолжительность жизни; развитие же рестеноза и тромбоза стента может послужить серьезным препятствием в реализации намеченной цели. По данным различных исследований, частота рестеноза при обычном стентировании составляет от 20 до 38 % [10], внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием (ЛС) привело к снижению этого показателя до 5–8 % [11]. Однако со временем стало ясно, что у этого типа стентов ахиллесовой пятой является вероятность позднего тромбоза (от 30 дней до 24 и более месяцев после имплантации) [12]. В результате к 2 годам наблюдения количество коронарных осложнений у больных с разными типами стентов как в рандомизированных исследованиях [13], так и в реальной клинической практике (по данным регистров) выравнивается [14]. Лекарственное покрытие стентов приводит к замедлению их эндотелизации, которая может продолжаться до 2 лет. Кумулятивная частота тромбоза ЛС, по данным мета­анализа всех рандомизированных исследований, равна 1,2 % при покрытии сиролимусом и 1,3 % для стентов с нанесением паклитаксела [12].

Несмотря на редкую встречаемость, тромбоз стента является тяжелым осложнением с высоким уровнем заболеваемости (преимущественно ИМ) и смертности. Предикторы тромбоза стентов, покрытых антипролиферативными средствами, могут быть клиническими (сахарный диабет, почечная недостаточность), ангиографическими (бифуркационное поражение) и связанными с лечением (досрочное прекращение антиагрегантной терапии) [15].

В Универстите Дьюка (США) проанализировали состояние 4666 больных после ЧКВ (3165 — после имплантации металлического стента (МС), 1501 — ЛС), у которых не было серьезных событий через 6 и 12 месяцев. Они были разделены на 4 группы (табл. 2) в зависимости от типа стента и приема клопидогреля. Среди больных с МС применение клопидогреля не влияло на частоту смертельных исходов и ИМ спустя 24 месяца, тогда как при имплантации ЛС отмечено, что продолжение приема клопидогреля связано с более низкой частотой смертей и комбинированной суммарной точки (смерть + ИМ). В случае прекращения приема клопидогреля при имплантации ЛС частота неблагоприятных исходов сопоставима с таковой, если установлены МС [16].

В заключение необходимо подчеркнуть, что длительное применение клопидогреля является эффективным и безопасным методом вторичной профилактики сердечно­сосудистых осложнений у больных с различными формами ишемической болезни сердца (в том числе при операциях реваскуляризации миокарда).

Впервые опубликовано:
Русский медицинский журнал. — 2009, 19 августа. — Т. 17, № 18.