Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(27) 2010

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) известна чело­вечеству около двух тысяч лет. Еще в I веке н.э. Плиний в своей книге «История природы» описал случаи внезапной смерти, сочетавшиеся с интенсивными болями за грудиной. У. Гарвей зарегистрировал симптоматику разрыва сердца вследствие инфаркта миокарда. В 1772 г. английский врач У. Геберден в своем докладе Лондонскому королевскому обществу подробно и точно охарактеризовал клиническую картину «грудной жабы» («геберденова грудная жаба»). В 1909 г. на Первом съезде российских терапевтов было дано классическое описание клинической картины инфаркта миокарда в основополагающем труде В.П. Образцова и Н.Д. Стражеско «К симптоматологии и диагностике тромбоза коронарных артерий».

В настоящее время тромботические осложнения атеросклероза (ИБС, инфаркт миокарда, инсульт) являются основными заболеваниями, характеризующими фенотип современного больного и занимающими ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран [1–3]. Медицинская и социальная значимость проблемы все более возрастает в связи с тем, что ИБС часто развивается у трудоспособных, творчески активных лиц, существенно ограничивая их социальную и трудовую активность, причем в течение последних лет наблюдается стойкая тенденция к «омоложению» данной патологии. Каждый пятый американец имеет ту или иную форму сердечно­сосудистых заболеваний (ССЗ), которые объявлены «убийцей нации номер один». В России ситуация выглядит особенно неблагоприятно: на долю ССЗ приходится большинство случаев смерти — 55,4 %, при этом атеротромбоз является причиной смерти в 30 % случаев [1–3]. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма — ИБС (включая острый коронарный синдром), ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений крово­снабжения органов и тканей ведущее место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, регионарные и системные изменения коагуляционного потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, истощение активности антикоагулянтных ком­понентов крови и угнетение процесса фибринолиза.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что в конечном итоге сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Предполагается, что эти препараты восстанавливают в условиях стенозирования коронарных артерий баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного. Антиангинальная терапия осуществляется нитратами короткого и пролонгированного действия, b­адреноблокаторами, блокаторами кальциевых каналов. В настоящее время общепризнано, что назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза, и прежде всего ИБС, при атеросклеротическом стенозе коронарных артерий. В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, применяемых в терапии ИБС. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности, включает сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb­рецепторов тромбоцитов для приема внутрь. Так, в настоящее время не получено доказательств пользы от назначения дипиридамола как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК или тиенопиридинами у больных ИБС. Считается, что он характеризуется относительно низкой антитромбоцитарной активностью и риском развития синдрома «обкрадывания» с возможным ухудшением клинической симптоматики стенокардии.

Вторая группа составляет основу современной антитромбоцитарной терапии: непрямые антикоагулянты, ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) — ацетилсалициловая кислота, блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) (клопидогрель — лопирел, тиклопидин) и блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIIa/IIb для внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [3]. В 2002 г. были опубликованы результаты крупного метаанализа по оценке эффективности антитромбоцитарных препаратов, охватившего 287 исследований более чем 200 тыс. пациентов с высоким риском развития сосудистых осложнений [5, 6]. Показано, что назначение антиагрегантов снижает суммарный риск развития сосудистых событий примерно на 1/4, нефатального инфаркта миокарда — на 1/3, нефатального инсульта — на 1/4, острой сосудистой смерти — на 1/6. Снижение абсолютного риска развития сосудистых осложнений на фоне лечения антитромбоцитарными препаратами на протяжении 2 лет среди лиц, перенесших инфаркт миокарда, составило 36 на 1000 пациентов; у больных острым инфарктом миокарда, получавших лечение в течение 1 мес., — 38 на 1000; у пациентов, перенесших инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения и лечившихся в течение 2 лет, — 36 на 1000; у лиц с острым инсультом, получавших лечение в течение 3 нед., — 9 на 1000. Применение непрямых антикоагулянтов оправданно у пациентов высокого риска сосудистых осложнений (с перенесенным крупноочаговым инфарктом миокарда передней локализации, при наличии сердечной недостаточности, признаков внутрисердечного тромбоза, эпизодов тромбоэмболических осложнений в анамнезе, мерцательной аритмии, тромбоза глубоких вен голеней), а также в других клинических ситуациях.

АСК — наиболее старый и известный антиагрегант — является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП — группа производных салициловой кислоты), используется в медицинской практике более 100 лет. Его дезагрегационные свойства обнаружены в 1950 году. Механизм его действия связан с блокадой циклооксигеназы тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА2 — мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию. Блокируя лишь один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием циклооксигеназы и образованием тромбоксана А2, АСК, безусловно, не может решить все проблемы антитромботической терапии больных с острым коронарным синдромом [7]. Начиная с 1980­х гг. АСК активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития инфаркта миокарда. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS­2), которые убедительно продемонстрировали способность АСК снижать риск развития ОИМ и острой коронарной смерти на 41–70 % [4]. Однако в ряде независимых исследований острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST на ЭКГ (ESSENCE, PISM PLUS) было установлено, что ближайший прогноз зависит от приема АСК до развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUS при применении АСК при остром коронарном синдроме частота развития инфаркта миокарда, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7­му дню наблюдения составила 12,1 % среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5 % — среди лиц, принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый парадокс», что послужило поводом для D.L. Bhatt и E.J. Topol (2003) отнести АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [7, 8]. Нельзя также забывать и тот факт, что, по мнению различных авторов, число резистентных к АСК лиц колеблется от 5 до 40 %, при этом оно наиболее велико среди больных с обострениями ИБС, развившимися на фоне постоянного применения АСК. Имеются основания полагать, что количество резистентных к АСК больных возрастает по мере увеличения длительности ее применения.

Кроме того, одной из проблем, связанных с длительным применением АСК, является повреждение ЖКТ, особенно желудка. АСК подавляет активность фермента циклооксигеназы, защищающего слизистую желудка путем синтеза простагландина PgE2, что приводит к таким побочным эффектам, как формирование язв слизистой оболочки желудка и кровотечение. Достаточно длительное время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие клиницисты считали применение кишечнорастворимых форм АСК. Однако, согласно результатам последних исследований, отмечено образование эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, которые рубцевались в 90 % наблюдений при применении циметидина и антацидов только после отмены этих форм АСК.

Наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидогрель. Оба этих препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в сутки во время еды. Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные эффекты: со стороны ЖКТ (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,4 % больных, тяжелая в 0,8 % случаев), в редких случаях тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). При назначении тиклопидина рекомендуют производить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед. в первые 3 мес. лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1–3 нед. после отмены препарата, при ТТП требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. В настоящее время специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность клопидогреля делают этот препарат в настоящее время ведущим антитромботическим средством.

Клопидогрель — наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12­рецепторов к аденозиндифосфату, расположенных на мембране тромбоцитов. Лопирел, как и другие представители данной группы — тиклопидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрель в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300–600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрель выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [11]. Прасугрель — новый представитель данной группы — пока еще мало изучен. В исследовании TRITON у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме, с запланированными процедурами чрескожных коронарных вмешательств терапия прасугрелем в сравнении с клопидогрелем ассоциировалась с меньшим числом сердечно­сосудистых событий, но с большим риском возникновения больших кровотечений, включая фатальные [12].

С конца 1990­х годов в США и других странах клопидогрель назначается «для снижения риска атеросклеротических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, смерть по причине сосудистого заболевания) у больных атеросклерозом, которые недавно перенесли инсульт, инфаркт миокарда или которые страдают диагностированным заболеванием периферических артерий». Клопидогрель является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Клопидогрель уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию высвобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы. Необратимо связывается с АДФ­рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4–7 дней постоянного приема в дозе 50–100 мг/сут. Антиагрегантный эффект клопидогреля сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7–10 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Основной метаболит — неактивное производное карбоксиловой кислоты, TCmax которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (Cmax — около 3 мг/л). Выводится почками 50 %, через кишечник — 46 % (в течение 120 ч после введения). T1/2 основного метаболита после разового и повторного приема — 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов — 50 %. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5–15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрель был одобрен к широкому применению исходя из результатов исследования CAPRIE (клопидогрель по сравнению с АСК у пациентов с повышенным риском ишемических событий) [9]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогреля (прием дозы один раз в день) с АСК (325 мг один раз в сутки). Всего было рандомизировано 19 185 пациентов, а период наблюдения составил от 1 года до 3 лет (в среднем 1,91 года). В исследование включали три группы пациентов: недавно перенесших инфаркт миокарда (за последние 35 дней), недавно перенесших ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 месяцев после диагностирования) и пациентов с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты данного исследования показали, что частота развития одного события составной конечной точки или более (инфаркт миокарда, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83 % в год, а в группе клопидогреля — только 5,32 % в год. Эта разница была статистически достоверной: p < 0,05 (p = 0,043), и снижение относительного риска при использовании клопидогреля составило 8,7 % [9]. Опираясь на данные исследований CАPRIE, в 1997 году FDA одобрило применение клопидогреля в США (в отличие от АСК и тиклопидина) в качестве средства вторичной профилактики у пациентов с атеросклеротическими заболеваниями.

Показаниями к применению клопидогреля являются профилактика атеротромбоза у больных, перенесших инфаркт миокарда, ишемический инсульт, или с диагностированным заболеванием периферических артерий; у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с АСК. Противопоказаниями к назначению клопидогреля являются гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, геморрагический синдром, острое кровотечение (в т.ч. внутричерепное кровоизлияние) и заболевания, предрасполагающие к его развитию (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, неспецифический язвенный колит, туберкулез, опухоли легких, гиперфибринолиз); беременность, период лактации, неонатальный период, возраст моложе 18 лет, непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или мальабсорбция глюкозы­галактозы (так как в состав препарата входит лактоза). С осторожностью клопидогрель применяется при умеренной печеночной и/или почечной недостаточности, травмах, предоперационном состоянии, одновременном приеме АСК, нестероидных противовоспалительных препаратов (включая ингибиторы ЦОГ­2), варфарина, тромболитических средств, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрель применяется внутрь по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Лечение следует начинать в сроки от нескольких дней до 35 дней у больных после инфаркта миокарда и от 7 дней до 6 месяцев — у больных после ишемического инсульта. Больным с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с АСК в дозе 75–325 мг/сут). Эффективно применение схемы лечения длительностью до 12 мес., максимальный эффект отмечают через 3 мес. после начала лечения.

Также доказана возможность совместного применения двух антиагрегантов разного механизма действия (клопидогреля и АСК) в исследовании СURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events), в которое были включены 12 562 больных ОКС без подъема сегмента ST на ЭКГ; длительность наблюдения составила от 3 до 12 мес. (в среднем 9 мес.) [10]. Клопидогрель применялся однократно в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут в дополнение к 75–325 мг АСК. Установлено, что доказательное снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти, эпизодов выраженной ишемии миокарда в группе комбинированной терапии к концу первых суток составило 34 %. В целом к концу периода наблюдения снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта, сосудистой смерти составило 20 % (р = 0,001) при комбинации клопидогреля с АСК в сравнении с монотерапией АСК. Следует отметить, что преимущество комбинированной терапии клопидогрелем с АСК наблюдалось во всех группах коронарного риска и не зависело от сопутствующего назначения гепарина или ингибиторов IIb/IIIa­рецепторов. Исследование COMMIT является крупнейшим из проведенных в последние годы клинических испытаний в области фармакотерапии у больных инфарктом миокарда. Его целью была оценка эффективности терапии клопидогрелем и метопрололом [11]. В исследование были включены 45 852 пациента, поступивших в 1250 госпиталей Китая с клинической картиной острого инфаркта миокарда, возникшей в пределах 24 ч от начала симптомов заболевания, и подъемом сегмента ST/блокадой левой ножки пучка Гиса (93 %) или депрессией сегмента ST (7 %) на ЭКГ. В группу приема АСК рандомизированы 22 891 больной, АСК и клопидогреля — 22 961. Клопидогрель не назначался в нагрузочной дозе, все пациенты получали препарат по 75 мг/сут до дня выписки и не более 4 нед. Назначение комбинированной терапии приводило к достоверному снижению риска смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 9 %, общей смертности — на 7 % в сравнении с АСК. В переводе на абсолютные величины польза от комбинированной терапии составила 9 предотвращенных сосудистых событий на 1000 пациентов, пролеченных в течение 2 нед. Следует отметить, что, несмотря на отсутствие первой нагрузочной дозы, эффект от добавления клопидогреля проявлялся уже с первых суток лечения (снижение риска сосудистых событий на 11 %, главным образом за счет снижения общей смертности). Применение комбинированной терапии не приводило к увеличению числа жизнеугрожающих кровотечений у пациентов, включенных в исследование. В 2005 году выпущены рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца по чрескожным коронарным инвазивным вмешательствам [16] (затем без существенных изменений они вошли в Дополнение к указанным рекомендациям 2007 года [17]), а также рекомендации Европейского кардиологического общества [18]. В соответствии с этими рекомендациями клопидогрель в нагрузочной дозе 300 мг должен быть принят за 24 часа до ангиопластики. После инвазивной процедуры следует продолжать прием клопидогреля и АСК в течение месяца (если был имплантирован металлический стент) или в течение 12 месяцев (в случае имплантации стента с лекарственным покрытием). Вместе с тем ряд аспектов применения клопидогреля при инвазивных вмешательствах требует дальнейшего изучения. Так, до настоящего времени окончательно не определено, какой должна быть эффективная нагрузочная доза клопидогреля перед экстренной и плановой реваскуляризацией у лиц, ранее не получавших этот препарат. Всероссийское научное общество кардиологов в 2007 г. рекомендовало использовать комбинацию АСК и клопидогреля всем больным с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST на ЭКГ независимо от проведения реперфузионной терапии (за исключением случаев, когда необходима срочная операция аортокоронарного шунтирования) [12]. Годовые результаты исследования CREDO подтвердили преимущества комбинированной антитромбоцитарной терапии: частота смерти, инфаркта миокарда, инсульта достоверно снизилась на 27 % [13].

Побочными эффектами со стороны центральной нервной системы при применении клопидогреля являются: головная боль, головокружение, парестезия, крайне редко спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкусовых ощущений; со стороны ЖКТ — диспепсия, боль в животе, диарея, редко гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, колит, панкреатит; со стороны системы крови — лейкопения, уменьшение количества нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, увеличение времени кровотечения и снижение количества тромбоцитов, редко ТТП (1 случай на 200 тыс. больных), тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов £ 30 ´ 109/л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения различной локализации и интенсивности. Редко возможны также бронхоспазм, гепатит, артралгия, гломерулонефрит.

Взаимодействие клопидогреля с другими лекарственными препаратами. Совместное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с клопидогрелем требует осторожности. АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогреля на АДФ­индуцированную агрегацию тромбоцитов, однако клопидогрель потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее одновременное применение АСК в дозе 500 мг 2 раза в сутки не вызывало никакого значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Одновременное применение клопидогреля и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие клопидогреля, однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Комбинированное применение НПВП и клопидогреля требует осторожности. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля совместно с атенололом и/или нифедипином не выявлено. Фармакодинамическая активность клопидогреля практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с клопидогрелем. Результаты исследования CAPRIЕ свидетельствуют о безопасности применения фенитоина и толбутамида совместно с клопидогрелем. Подобно другим антитромботическим препаратам, клопидогрель следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения клопидогреля с АСК, НПВП, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками.

Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактике развития инфаркта миокарда является рациональное назначение дезагрегантов [14, 15], и прежде всего клопидогреля. Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты, что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их эффективности с позиций доказательной медицины.

Впервые опубликовано:
Русский медицинский журнал. — 2009. — Т. 17, № 18 (Кардиология)