Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(27) 2010

Сочетанная травма является основной причиной смерти в возрастной группе от 20 до 60 лет, превышая летальность от сердечно­сосудистых и онкологических заболеваний вместе взятых в два раза. У пострадавших с сочетанной травмой, сопровождающейся тяжелым шоком, более половины летальных исходов наступает в остром периоде травматической болезни [1–3]. Значимым осложнением сочетанной травмы является развитие посттравматической энцефалопатии, что может определять ухудшение качества жизни после перенесенной травмы [4].

Энцефалопатии как осложнение травматической болезни при активном подходе к их диагностике выявляются не реже чем в 20 % наблюдений пострадавших, перенесших травматический шок. При тяжелой сочетанной травме ведущим патогенетическим звеном развития энцефалопатии является соотношение первичного воздействия факторов травмы и шока и эффектов вторичных повреждающих механизмов (эндотоксинемия, системный воспалительный ответ, инфекция локальная и генерализованная). Первичные факторы запускают множество патофизиологических механизмов, включая глутамат­индуцированную цитотоксичность, высвобождение воспалительных цитокинов из клеток микроглии, нейронов и астроцитов, нарушение кортикального кровотока, оксидативный и нитрозативный стресс и в конечном итоге — клеточную смерть через апоптоз либо некроз [5–8].

Одним из ведущих факторов вторичного повреждения мозга является нарушение церебральной гемодинамики, приводящее как к геморрагическим, так и к ишемическим осложнениям, которые определяют развитие гипоксии [10, 11]. У пострадавших с наиболее тяжелыми травмами и отрицательным прогнозом степень гипоксии такова, что преодолевает все защитные механизмы и непосредственно повреждает клетки головного мозга. Таким образом, уже в первые сутки после травмы развивается острая энцефалопатия вследствие длительной гипоксии.

Повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при гипоксии доказано многочисленными клиническими и экспериментальными исследованиями. Основным защитным механизмом в ЦНС при шокогенной травме является централизация кровообращения, не действующего непосредственно на церебральный кровоток. Однако централизация кровообращения создает предпосылки для развития вторичной гипоксии за счет увеличения доли анаэробного окисления в условиях энергетического дефицита, синдрома бактериальной транслокации, что отражается на тяжести течения реперфузионного периода.

Развитие вторичной гипоксии мозга обусловлено также нарушениями кровообращения и дыхания. В патогенезе гипоксии существенную роль играют изменения микроциркуляции крови и процессов транскапиллярного обмена, поддерживающих метаболический и гемодинамический гомеостаз. Микроциркуляторное русло быстро реагирует на различные факторы внешней и внутренней среды, а изменения в микрососудах оказываются ранними и стойкими. При критических состояниях практически у всех больных развиваются выраженные микроциркуляторные расстройства, возникают волемические нарушения, которые усугубляют вторичное поражение головного мозга и вызывают гибель других систем и органов — синдром полиорганной недостаточности. Прогрессирование этого комплекса приводит к недостаточности кровообращения и дыхания и, следовательно, к развитию соответствующих форм гипоксии.

Длительная гипоксия органов и тканей обусловливает дисфункцию клеточных мембран, агрегацию клеток крови в просвете микрососудов, а также стаз и агглютинацию в обменных капиллярах и венулах. Одновременно на уровне всего организма персистирует констрикция микрососудов. Нарушения микроциркуляции, распространенные в пределах всего организма, вызывают повреждения клеток и служат начальным звеном патогенеза множественной системной недостаточности [12]. Механизм постепенного повреждения клеток в зоне ишемии был изучен сравнительно недавно. Поскольку при ишемии прежде всего нарушается доставка кислорода, глюкоза начинает расщепляться путем анаэробного гликолиза до молочной кислоты и возникает ацидоз. Избыточное высвобождение и недостаточный обратный захват астроцитами возбуждающего медиатора глутамата приводит к тому, что последний начинает оказывать нейротоксическое действие. Вследствие активации глутаматных NMDA­peцепторов в нейронах накапливается кальций. Это приводит к активации протеаз, липаз и других веществ, повреждающих клетку. Кроме того, развивается деполяризация мембран нейронов и возникает распространяющаяся депрессия. В результате возрастают потребности нейронов в энергии и накопление глутамата во внеклеточном пространстве. Образуются свободные радикалы кислорода, повреждающие ДНК, белки и жирные кислоты. Возможно, что повреждение клеток отчасти происходит и по механизму апоптоза.

Гипоксия инициирует запуск целого каскада патологических процессов, развитие которых в течение определенного промежутка времени приводит к гибели нервных клеток. Некоторые из этих процессов становятся причинами быстрого некроза клетки (нарушение ионных соотношений, внутриклеточный отек с последующим лизисом), другие — ведут к усилению апоптоза. К их числу можно отнести активацию фагоцитарных реакций, изменения в системе нейромодуляторов — накопление возбуждающих аминокислот (например, глутаминовой кислоты), активацию свободнорадикальных реакций. Одновременно индуцируется образование эндогенных нейропротекторов (NGF, IGF­1, FGF, CGRP) и формируются восстановительные механизмы [13, 14].

Огромное значение в развитии процессов ишемического повреждения ткани мозга имеет недостаточность трофического обеспечения, уровень которого определяет альтернативный выбор между генетическими программами апоптоза и антиапоптозной защиты, влияет на механизмы некротических и репаративных процессов. Естественной защитной реакцией мозга в первые минуты ишемии является синтез трофических факторов и рецепторов к ним. При быстрой и активной экспрессии генов, кодирующих нейротрофины (факторы роста), ишемия мозга может длительно не приводить к инфарктным изменениям. В случае же формирования ишемического повреждения высокий уровень трофических факторов обеспечивает регрессирование неврологического дефицита даже при сохранении морфологического дефекта, вызвавшего его.

В современных представлениях о патогенезе хронической ишемии мозга значимую роль отводят эндотелиальной дисфункции церебральных артерий [15, 16], приводящей в конечном счете к нарушению гематоэнцефалического барьера и запуску нейроиммунной ауто­агрессии [17–21].

На ранних стадиях хронической ишемии мозга имеют место иммунопатологические нарушения в виде повышения содержания нейротропных аутоантител. Уже на начальных стадиях хронической ишемии мозга при относительно минимальных клинических и инструментальных симптомах развивается генерализованная аутоиммунизация к структурным компонентам нервной ткани. Степень повреждения вещества мозга прямо коррелирует с выраженностью эндотелиальной дисфункции [22].

В результате гибели клеток мозга образуются нейротрофические факторы — вещества белковой природы, обеспечивающие нормальную жизнедеятельность нейронов и глиальных клеток [23]. Наиболее изучены нейротрофины, близкие друг к другу по структуре: фактор роста нервов (NGF), фактор роста, выделенный из головного мозга (BDNF), и нейротрофин­3 (NT­3), а также NT­6 и NT­4/5 (у разных видов просто NT­4 или NT­5) [24–26]. В развивающемся организме они синтезируются клеткой­мишенью (например, мышечным веретеном), диффундируют по направлению к нейрону, связываются с молекулами рецепторов на его поверхности, что приводит к активному росту аксона. В результате аксон достигает клетки­мишени, устанавливая с ней синаптический контакт. Факторы роста поддерживают жизнь нейронов, которые в их отсутствие не могут существовать.

Среди нейронспецифических белков наиболее изученными в биохимическом и иммунологическом плане являются глиофибриллярный кислый протеин (GFAP) — белок глиальных филаментов дифференцированных астроцитов и нейронспецифическая енолаза (NSE) — белок, специфичный для «зрелых» нейронов.

Глиофибриллярный кислый протеин — маркер повреждения ткани головного мозга. Этот нейронспецифический белок является структурным компонентом дифференцированных клеток астроцитарной глии. В свою очередь, глиальные астроциты являются неотъемлемой частью сложной динамической системы, именуемой ГЭБ. Известно, что астроциты выполнят функцию клеток­сателлитов по отношению к нейронам. Их основной биологической задачей является создание оптимальной микросреды вокруг конкретного нейроцита. Интимная связь астроцитарных глиоцитов, с одной стороны, с церебральными капиллярами, а с другой — с нейронами позволяет им до определенной степени контролировать интенсивность газообмена, водно­ионный баланс, аминокислотный и энергетический состав околонейронального перицеллюлярного пространства. Таким образом, нарушение целостности мембран астроцитарных клеток, регистрируемое по наличию повышенных концентраций нейронспецифического глиального фибриллярного кислого белка в сыворотке крови, свидетельствует, с одной стороны, о нарушении целостности ГЭБ, а с другой — является предиктором гибели нейрональных клеток. Динамическое определение концентрации данного белка в крови позволяет оценивать тяжесть повреждения головного мозга при развитии гипоксически­ишемических поражений [27].

Основным маркером повреждения нервной ткани является нейронспецифическая енолаза. Нейронспецифическая енолаза — внутриклеточный фермент центральной нервной системы, присутствующий в клетках нейроэктодермального происхождения (в нейронах головного мозга и периферической нервной ткани). NSE является нейрон­специфическим маркером. NSE — это единственный известный в настоящее время общий маркер всех дифференцированных нейронов. При заболеваниях, сопряженных с непосредственным вовлечением нервной ткани в патологический процесс, качественные и количественные определения этого белка в спинномозговой жидкости или сыворотке крови дают ценную информацию о степени выраженности повреждений нейронов и нарушениях общей целостности гематоэнцефалического барьера. Также NSE характеризует степень постишемического повреждения мозга.

Нейроглиальный белок S­100b, белок, связывающий кальций, впервые описанный Б.В. Моором в 1965 г. [28], вырабатывается и выделяется главным образом глиальными клетками и клетками Шванна центральной нервной системы [29–31]. Было установлено, что он является специфическим биохимическим маркером при травматических повреждениях головного мозга [32–35], даже незначительных [36], играющим также важную роль в прогнозировании исхода. Кроме того, повышенный уровень сыворотки S­100b был также обнаружен при гипоксическом повреждении головного мозга после остановки сердца [37, 38], при хирургических операциях на сердце во время [39] и после сердечно­легочного шунтирования, при инсультах и при субарахноидальном кровотечении [40].

Нейроглиальный белок S­100 является специфическим белком астроцитарной глии, способным связывать кальций. Свое название белок получил благодаря свойству оставаться в растворенном состоянии в насыщенном растворе сульфата аммония. Семейство белков S­100 состоит из 17 тканеспецифичных мономеров, два из которых — a и b — образуют гомо­ и гетеродимеры, присутствующие в высокой концентрации в клетках нервной системы. S­100(bb) присутствует в высоких концентрациях в глиальных и шванновских клетках, гетеродимер S­100(ab) находится в глиальных клетках, гомодимер S­100(aa) — в поперечнополосатых мышцах, печени и почках. Белок метаболизируется почками, его время полураспада составляет 2 часа. Астроглиальные клетки — это наиболее многочисленные клетки в мозговой ткани. Они образуют трехмерную сеть, которая является опорным каркасом для нейронов. Увеличение концентрации S­100(ab) и S­100(bb) в СМЖ и плазме является маркером повреждения головного мозга. При раннем определении содержания S­100 у пациентов с повреждениями мозга концентрация белка отражает степень повреждения мозга.

S­100b — кальцийсвязывающий протеин, специфичный для нервной ткани. Впервые S­100 был выделен из тканей мозга человека и считался белком, специфичным для глиальных клеток. Глиальные клетки — это наиболее многочисленные клетки мозговой ткани, служащие опорным каркасом для нейронов. Повышение белка S­100b в крови происходит при нарушении мозгового кровообращения, его уровень отражает размеры зоны инфаркта мозга и является маркером повреждения головного мозга. Исследования показали, что измерения концентрации белка S­100b могут давать полезную информацию при ведении пациентов с повреждениями тканей головного мозга, например, при травмах головы, перинатальной асфиксии, остановке сердца, инсульте и кардиохирургии.

Результаты исследования S­100 можно использовать для предсказания возможного развития различных симптомов при черепно­мозговых травмах, состояниях после ушибов и сотрясений головного мозга. Следует учитывать, что концентрация белка S­100 значительно увеличивается с возрастом, причем у мужчин в большей степени, чем у женщин.

Некоторые зарубежные авторы [41–45] указывают на то, что характерный анализ кривой показателей S­100 одинаково точен для предсказания смертности через 24, 48 и 72 часа после травмы и является самым точным к 84‑му часу после травмы. Чувствительность для предсказания смертности более точна в случае с травмой головного мозга без множественной травмы, чем с травмой головного мозга в сочетании с множественной травмой. Увеличение показателей S­100 может быть надежным маркером повреждения головного мозга у больных с травмой головного мозга без множественной травмы через 24 часа после травмы и менее надежно — с травмой головного мозга в сочетании с множественной травмой. Все пациенты вне зависимости от исхода демонстрировали заметное увеличение S­100 первоначально. Все оставшиеся в живых возвратились к нормальному или умеренно увеличенному уровню S­100 в пределах первых 48 ч после травмы. Напротив, у всех умерших больных S­100 оставался увеличенным или пониженным и затем увеличивался снова через 48 ч после начального увеличения после травмы.

Было доказано, что белок S­100b и нейронспецифическая енолаза являются надежными маркерами травм головного мозга с различной степенью достоверности результата при травмах головы [46, 47], инсультах, остановках сердца [48] и хирургических операциях по шунтированию [49]. По сравнению с S­100b у нейронспецифической енолазы отсутствует специфичность, позволяющая оценить повреждение головного мозга при травматическом повреждении головы, но ее использование одинаково достоверно для оценки повреждений и прогнозирования исхода при инсульте [50] или после сердечной реанимации [51]. Исследование показывает, что при тяжелой клинической картине регистрация именно уровня нейронспецифической енолазы, а не уровня S­100b может предсказать летальный исход [52].

Постановка диагноза все еще главным образом осуществляется на основании использования шкалы комы Глазго [53]. Показатели по данной шкале могут быть хуже вследствие ацидоза, лихорадки или гиперкапнии [54], причем худшие показатели по шкале не всегда будут связаны с летальным исходом для пациента [55, 56]. Полагают, что показатели по шкале комы Глазго остаются неизменными или в пределах нормы у пациентов, длительное время находящихся на седации, что исключает, таким образом, любую возможность оценить дисфункцию мозга и обнаружить структурное повреждение, возникающее в тяжелых случаях [57, 58].

Nguyen с соавт. сравнили использование шкалы комы Глазго с использованием биомаркеров травм головного мозга в качестве способа предсказания исхода при тяжелом клиническом повреждении и обнаружили, что смертность была связана с уровнями S­100b, а не с баллами по шкале комы Глазго и не с уровнем НSЕ. В отличие от показателей по шкале комы Глазго, которые, как предположили, остаются неизменными в процессе развития сепсиса, оба биомаркера связаны с развитием дисфункции органа и максимальным количеством баллов по балльной системе определения органной недостаточности. Кроме того, высокие уровни S­100b, а не уровни по шкале комы Глазго были обнаружены у пациентов группы высокого риска с худшим количеством баллов по балльной системе определения и последовательной оценки органной недостаточности [59].

M.A. Weigand и др. сообщают, что регистрация уровней НSЕ помогает предсказать летальный исход (девятикратное увеличение риска смерти в течение первых 4 дней после травмы), но они не релевантны в случае поздней смертности. Таким образом, уровни S­100b на момент поступления в отделение лучше соотносятся с клинической тяжестью и представляют собой более надежный независимый показатель вероятности выживания пациента, чем баллы по шкале комы Глазго и уровни НSЕ.

Однако появляется все больше подтверждений того, что выделение S­100b также вызывается другими причинами или даже происходит из тканей, расположенных вне головного мозга. Повышенный уровень S­100b в сыворотке был обнаружен у пациентов сразу же после получения множественных травм без повреждения головного мозга и также на моделях животных с переломом кости без каких­либо других травм. Наиболее важно, по результатам последних экспериментальных исследований, что повышение уровня S­100b было вызвано геморрагическим шоком и было связано с тяжестью шока. Вызывает сомнение, что прямое повреждение тканей центральной нервной системы является единственным источником выделения S­100b.

C. Routsi с соавт. после первоначального наблюдения повышенного уровня белка S­100b у пациентов с тяжелой органной недостаточностью, но без травмы головного мозга выдвинули гипотезу, что гипоксия или любое другое нарушение в снабжении кислородом и/или перфузия тканей могут оказывать влияние на выделение белка S­100b [60]. Низкий показатель среднего артериального давления, низкий гемоглобин, низкое содержание кислорода в артериальной крови (CaO2) связаны с высоким уровнем S­100b. Эти результаты совпадают с результатами последних исследований, демонстрирующими выделение белка S­100b в отсутствие прямого повреждения тканей мозга.

По некоторым данным зарубежных авторов, в ходе проведенных экспериментов на животных после искусственно созданных ишемии печени, почек, геморрагического шока, травм наблюдали повышение уровня NSE. С клинической точки зрения, как считают авторы, эти результаты указывают, что NSE нельзя считать надежным маркером травмы головного мозга, поскольку системная NSE увеличивается до подобных степеней в случаях с травмой головного мозга и без нее.

Клиническая картина и данные традиционных методов исследования не всегда отражают истинную тяжесть состояния, степень поражения ЦНС и дальнейший прогноз развития заболевания. Это обосновывает потребность в поиске новых маркеров ранней и постадийной диагностики хронической ишемии мозга с целью патогенетически обоснованного вмешательства в патологический процесс, восстановления нормальной деятельности нервной системы и снижения инвалидизирующих последствий.