Журнал «Здоровье ребенка» 3 (24) 2010

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — системное заболевание аутоиммунного генеза, неизвестной этио­логии, возникающее у детей до 16 лет, с явлениями прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и нередким вовлечением в процесс жизненно важных органов и систем. ЮРА относится к числу наиболее распространенных ревматических болезней детского возраста, который существенно влияет на качество жизни ребенка и часто приводит к ранней инвалидизации.

Установлено, что ЮРА является многофакторным заболеванием, патогенез которого весьма сложен и во многом недостаточно изучен. По современным представлениям, одним из ключевых звеньев развития патологического процесса при ревматоидном артрите является дисфункция иммунной системы. Вместе с тем иммунная система тесно сопряжена с нейроэндокринной [3, 4, 8]. Все звенья эндокринной системы функционируют в тесном взаимодействии, поэтому нарушение функции какой-нибудь одной эндокринной железы неизбежно приводит к цепной реакции гормональных сдвигов, а гормонам принадлежит ведущая роль в регуляции гомеостаза организма, как в норме, так и в качестве основных звеньев адаптации при различных патологических состояниях [1].

Роль гормональных нарушений в патогенезе ЮРА изучена недостаточно и единого мнения не достигнуто [2, 5]. В связи с этим целью настоящего исследования явилось изучение состояния эпифизарно-гипофизарно-надпочечниковой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-гонадной систем у больных ЮРА.

Материалы и методы исследования

Обследовано 133 ребенка (69 мальчиков и 64 девочки) с ЮРА в возрасте от 4 до 16 лет, поступивших на лечение в санаторий «Здравница» (г. Евпатория). Суставно-висцеральную форму заболевания наблюдали у 24 детей, преимущественно суставную — у 109 больных. На период обследования у 26 больных преобладала умеренная степень активности процесса, у 71 она была минимальной и 36 детей находились в стадии ремиссии. По длительности течения ЮРА больные распределились следующим образом: у 56 детей стаж болезни составил от 1 до 3 лет, у 29 — от 3 до 6 лет и у 48 — более 6 лет.

Всем детям проводили общеклинические и лабораторные исследования. Кровь брали натощак с 7.30 до 8.00, сыворотку хранили при –20 °С. Определение уровня гормонов адренокортикотропного (АКТГ), кортизола, тиреотропного (ТТГ), тироксина (Т 4 ), три­йодтиронина (Т 3 ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеотропного (ЛГ), пролактина, прогестерона, тестостерона, эстрадиола в сыворотке крови проводили с использованием метода иммуноферментного анализа с помощью стандартных наборов тест-систем ООО «Хема-Медика» (г. Москва) и ООО «Компания Алкор Био» (г. Санкт-Петербург). Об уровне мелатонина в организме судили по концентрации его основного метаболита 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ) в дневной (с 8.00 до 20.00 часов) и ночной (с 20.00 до 8.00 часов) порциях мочи. Методом иммуноферментного анализа (тест-система IBL, Hamburg, Germany) определяли содержание 6-СОМТ. Пробирки с мочой хранились в замороженном состоянии при температуре –20 °С.

Статистический анализ полученных результатов проведен при помощи компьютерного пакета обработки данных Statistiсa v6 для работы в среде Windows. Определялись основные статистические характеристики: среднее (М), ошибка среднего (m) и стандартное отклонение, достоверными считались результаты при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

Известно, что защитная реакция развивается в ответ на действие различных агрессивных факторов внешней среды, таких как бактериальные, вирусные, температурные, болевые, психоэмоциональные и др. В результате такого воздействия активизируется гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система (ГГНС): в паравентрикулярном ядре гипоталамуса повышается секреция кортиколиберина, как следствие этого в передней доле гипофиза активизируется продукция адренокортикотропного гормона, что приводит к повышению секреции глюкокортикоидов в коре надпочечников. Таким образом, развивается адренокортикальный механизм, способствующий элиминации патогенного фактора и ограничению воспалительной реакции [1]. В условиях ревматоидного воспаления происходит трансформация острой защитной воспалительной реакции в хронический неконтролируемый патологический процесс, затрагивающий все органы и системы человека [6].

Проведенное исследование уровней гормонов гипофизарно-надпочечниковой системы у больных ЮРА выявило снижение концентрации АКТГ до 21,38 ± 1,55 пг/мл (p < 0,001) и повышение уровня кортизола до 661,94 ± 19,10 нмоль/л (p < 0,001) по сравнению с контрольной группой. В зависимости от клинической формы заболевания было выявлено, что при системном варианте отмечались снижение уровня кортизола и незначительное повышение уровня АКТГ по сравнению с суставным вариантом ЮРА (рис. 1). При изучении уровней гормонов в зависимости от активности воспалительной реакции выявлены следующие изменения: концентрация АКТГ и кортизола прогрессивно снижались при повышении степени активности заболевания, но наиболее низкие показатели содержания АКТГ наблюдались при умеренном ревматоидном процессе, а наименьшее значение кортизола выявлено при низкой активности заболевания. При рассмотрении состояния гипофизарно-надпочечниковой оси в зависимости от давности ЮРА были получены наиболее высокие уровни гормонов в начальный период заболевания с последующим снижением их содержания при увеличении сроков болезни.

Полученные результаты свидетельствовали о том, что при ЮРА происходит активация ГГНС, но она является недостаточной в условиях усиленной антигенной стимуляции организма. С увеличением активности ЮРА наблюдается понижение уровня кортизола, возможно, за счет повышенной его утилизации. В то же время более низкое содержание гормона оказывается менее эффективным в противодействии провоспалительным стимулам. Снижение продукции кортизола зависит от тяжести и продолжительности патологического процесса, что, вероятно, связано с уменьшением функциональной активности коры надпочечников. Подавление секреции АКТГ может быть связано с длительным ингибирующим действием кортизола .

При ЮРА наблюдается четко выраженная суточная периодичность клинических проявлений. Этот факт дает основания полагать, что в формировании симптомов заболевания важную роль играют изменения активности эпифиза [7]. При определении 6-сульфатоксимелато­нина в моче, содержание которого позволяет косвенно судить о продукции мелатонина эпифизом, мы выявили его снижение и нарушение циркадианного ритма секреции за счет повышения дневного и снижения ночного уровней.

В норме функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Мелатонин ингибирует выброс АКТГ, уменьшая таким образом концентрацию кортизола. Полученные результаты низкого содержания мелатонина имели место при пониженной активности гипофиза и повышенной активности надпочечников, что свидетельствовало о нарушении взаимодействия между железами внутренней секреции (рис. 2) .

При рассмотрении содержания мелатонина в зависимости от формы заболевания было выявлено, что у больных с суставным вариантом ЮРА отмечена та же закономерность в разбросе уровней гормона, что и у детей, страдающих системной формой болезни, однако размах колебаний уровней гормона был заметно ниже, что свидетельствовало об ослаблении контроля со стороны эпифиза при более тяжелом течении болезни .

С увеличением степени активности ревматоидного процесса прослеживаются изменения как ночного, так и дневного уровня мелатонина (в сторону снижения данных показателей) с наиболее низкими уровнями у больных с умеренным воспалением, что дает возможность предположить, что более высокое содержание мелатонина препятствует развитию тяжелого ревматоидного поражения . При увеличении длительности заболевания наблюдались достоверные отличия всех изучаемых параметров от показателей контрольной группы, а именно: прогрессивное снижение суточной концентрации мелатонина с минимальным значением у больных с давностью ЮРА более 6 лет; монотонно сниженные уровни ночной секреции мелатонина и уменьшение его дневного содержания по сравнению с начальным периодом болезни .

Изменение уровней тиреотропного гормона, три­йодтиронина и тироксина у детей, страдающих ревматоидным артритом, представлены на рис. 3.

Проведенное исследование уровней гормонов гипофизарно-тиреоидной системы у детей с ЮРА выявило достоверное снижение уровня ТТГ до 1,5 ±  ± 0,06 мМЕ/л (p < 0,05), повышение содержания Т 4 до 91,9 ± 2,57 нмоль/л (p < 0,001), что практически в 2 раза выше, чем у здоровых детей, и увеличение содержание Т 3 до 2,53 ± 0,13 нмоль/л (p > 0,05). В физиологических условиях синтез этих гормонов подчиняется механизму обратной связи: тиреолиберин гипоталамуса стимулирует синтез ТТГ, что, в свою очередь, приводит к увеличению продукции Т 3 и Т 4 . Таким образом, имеет место своеобразный взаимоконтроль, устанавливающий гормональное равновесие. Полученные результаты свидетельствовали о наличии у больных ЮРА рассогласованности между центральными и периферическими звеньями данной системы.

При анализе показателей гормонов в зависимости от клинической формы заболевания были выявлены: уменьшение концентрации ТТГ с более выраженным снижением при системном варианте ЮРА, достоверное повышение содержания Т 4 с наибольшими показателями при суставно-висцеральной форме. При этом уровень Т 3 был несколько выше при суставной форме. Эти данные свидетельствуют о том, что более выраженные изменения секреции гормонов наблюдались при системном, более тяжелом варианте заболевания.

В состоянии оси «гипофиз — щитовидная железа» у детей с различной активностью заболевания выявлено четкое влияние степени активности воспалительного процесса на уровень изучаемых гормонов. Содержание ТТГ прогрессивно снижалось, самые низкие показатели отмечались у больных с умеренной степенью активности. В то же время концентрация Т 3 и Т 4 в сыворотке крови увеличивалась. Таким образом, при нарастании активности патологического процесса наблюдаются снижение тропной функции гипофиза и повышение функциональной активности щитовидной железы .

При изучении уровней исследуемых гормонов в зависимости от давности ЮРА были выявлены следующие изменения. Самый низкий уровень ТТГ выявлен у детей с длительностью заболевания от 3 до 6 лет. Содержание Т 3 и Т 4 хотя и было выше, чем у здоровых детей, но с увеличением давности заболевания наметилась тенденция к его снижению. У больных с длительностью ЮРА более 6 лет уровни исследуемых гормонов имели наиболее низкие показатели .

С целью оценки состояния гипофизарно-гонад­ной оси у детей с ревматоидным артритом изучались показатели центральных и периферических половых гормонов. В возрастной группе 12–16 лет у девочек и у мальчиков отмечалось снижение уровней периферических половых гормонов (прогестерона, тестостерона и эстрадиола), среди гипофизарных — пролактин повышался, а содержание ФСГ и ЛГ снижалось (рис. 4, 5).

У мальчиков и девочек 7–11 лет определялась та же закономерность в разбросе уровней гормонов, что и у детей старшего возраста, однако размах колебаний был несколько выше.

При анализе уровней половых гормонов в зависимости от формы заболевания в старшей возрастной группе у девочек выявлены более низкие показатели содержания ФСГ, ЛГ и периферических половых гормонов при системной форме ЮРА .

В младшей возрастной группе уровни исследуемых гормонов также имели более низкие показатели при системном варианте заболевания.

У мальчиков 12–16 лет содержание половых гормонов, как центральных, так и периферических, не имело существенных отличий в зависимости от формы ЮРА (рис. 5).

Содержание пролактина при системном варианте ЮРА увеличивалось во всех исследуемых группах . В старшей возрастной группе у мальчиков с повышением активности патологического процесса уровни половых гормонов, как центральных, так и периферических, снижались. У девочек отмечались повышение ФСГ, ЛГ и снижение пролактина и периферических гормонов.

В младшей возрастной группе у мальчиков содержание половых гормонов снижалось по мере нарастания активности заболевания. В группе девочек с увеличением степени воспаления наблюдались повышение гипофизарных гормонов и уменьшение концентрации периферических .

У мальчиков 12–16 лет только пролактин снижался, а содержание остальных гормонов хотя и было ниже, чем у здоровых детей, но уровни их несколько повышалось с увеличением давности болезни. У девочек этой же возрастной группы наблюдалось повышение тропных гормонов, прогестерона и тестостерона в период болезни от 3 до 6 лет с последующим снижением их концентрации при увеличении длительности ЮРА. Эстрадиол оказался сниженным во всех исследуемых группах, что, по-видимому, связано с истощением секреции и с нарушением его образования из андрогенов. В младшей возрастной группе у мальчиков и девочек наиболее низкие уровни гормонов выявлены при длительности болезни более 6 лет, хотя в период давности ЮРА от 3 до 6 лет отмечался некоторый подъем уровней пролактина и периферических гормонов относительно начального периода болезни.

Учитывая вышеизложенное, можно заключить, что при длительно и тяжело протекающем заболевании происходит угнетение стероидогенеза в результате воздействия либо инфекционного фактора, либо аутоиммунной реакции. Нельзя не учитывать ингибирующего влияния на выработку половых гормонов повышенного уровня кортизола, а также истощения функциональных возможностей организма при прогрессировании заболевания.

Для выяснения взаимного влияния исследуемых гормонов был проведен корреляционный анализ, который выявил отсутствие связи между показателями адренокортикотропного гормона и кортизола. Данный факт свидетельствует о нарушении механизма регуляции в системе «гипофиз — кора надпочечников». Выявлены: статистически значимая положительная связь между активностью воспалительного процесса и содержанием тироксина (r = 0,44; р < 0,001), отрицательная корреляционная связь между давностью заболевания и уровнем трийодтиронина (r = –0,70; р < 0,001) и кортизола (r = –0,40; р < 0,001), отрицательная корреляционная связь между продолжительностью утренней скованности и дневным уровнем мелатонина (r = –0,81; р < 0,001). Ночной уровень мелатонина обратно коррелировал с активностью заболевания (r = –0,42; р < 0,001).

Выводы

Суммируя вышеизложенное, можно заключить, что у детей с ЮРА наблюдается десинхронизация в работе эндокринной системы, которая проявляется в усилении секреции кортизола, гормонов щитовидной железы, пролактина, угнетении продукции тропных и половых гормонов, нарушении ритма секреции мелатонина и снижении его суточной концентрации. Наиболее выраженные нарушения в осях «эпифиз — гипофиз — кора надпочечников», «гипофиз — щитовидная железа» и «гипофиз — гонады» наблюдаются у больных с системной формой заболевания, при выраженной активности патологического процесса и у длительно болеющих. Возможно, эти изменения связаны в активной фазе болезни с яркой защитной реакцией организма, а при длительной антигенной стимуляции — с истощением функциональной активности желез внутренней секреции.