Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(28) 2010

Патология сердечно­сосудистой системы (ССС) уже более 50 лет занимает ведущее место в структуре общей заболеваемости и смертности (Grundy S.M., 2004). В большинстве развитых стран приняты национальные программы по их профилактике, что позволило Европе и США за последние 30 лет снизить смертность от болезней сердца более чем наполовину. В Украине смертность от заболеваний ССС по­прежнему остается высокой (Стан здоров’я народу України, 2004). В структуре кардиоваскулярной патологии ведущее место занимают ишемическая болезнь сердца (ИБС) (51 %) и инфаркт мозга (27 %), которые обусловлены атеросклеротическим поражением коронарных и мозговых артерий. В наиболее крупных эпидемиологических исследованиях (Фрамингемское, MRFIT и др.) была обнаружена отчетливая корреляция между концентрацией общего холестерина (ОХС), в большей степени — липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови, и уровнем смертности от заболеваний ССС (O’Donnell C.J., 2008, Psaty B.M., 2004). Также доказано, что снижение уровня ОХС на каждые 10 % уменьшает смертность от ИБС на 15 %, а общую смертность — на 11 % (Grundy S.M., 2004). Ретроспективный анализ результатов регрессионных исследований позволил заключить, что шансы на клинический и «ангиографический» успех гиполипидемической терапии прямо пропорциональны проценту снижения ЛПНП (Frisinghelli A., 2007).

Изолированная гипохолестеринемическая диета при нарушениях липидного обмена — недостаточно эффективное средство и должна применяться только совместно с медикаментозной терапией (Ho­well W.H., 1997), а именно статинами, ингибиторами абсорбции холестерина в кишечнике и секвестрантами желчных кислот. Другие липидснижающие препараты (никотиновая кислота, фибраты и компоненты рыбьего жира) снижают уровень преимущественно липопротеинов очень низкой плотности, а также триглицеридов (ТГ).

В настоящее время для коррекции нарушений липидного обмена наиболее эффективными препаратами являются ингибиторы 3­гидрокси­3­метилглутарил­коэнзим А­редуктазы — статины, которые не только эффективно снижают уровень ОХС и ЛПНП, но и повышают уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые, в свою очередь, обладают выраженным антиатеросклеротическим действием (Langslet G., 2008). Кроме того, описано много дополнительных, «нелипидных» эффектов статинов, которые могут иметь самостоятельное значение. Это, например, значимое антиишемическое действие при длительном приеме статинов, благоприятное их влияние на функцию эндотелия, маркеры и медиаторы воспалительных реакций (Сусе­ков А.В., 2006), показатели толерантности к глюкозе (Schwartz G.G., 2005), реологические свойства крови (Цrem C., 2004). Сахарный диабет рассматривается в качестве одного из веских самостоятельных показаний к постоянному приему статинов (Schwartz G.G., 2005).

Все статины быстро всасываются после приема внутрь (от 30 до 98 %), их концентрация в крови достигает максимума через 0,5–4 ч. Гипохолестеринемический эффект появляется уже через 3 дня после начала лечения. Максимальный эффект достигается через 4–6 нед. приема препарата. Уровень ОХС плазмы крови возвращается к исходному уровню через 1 мес. после отмены препарата. Статины назначаются в дозе от 5 до 80 мг в сутки однократно вечером в 19– 20 ч, во время ужина, или же в 2 приема (утром и вечером). В связи с тем что биосинтез ОХС осуществляется главным образом во время сна, вечерний прием препарата более эффективен, чем утренний.

Побочные эффекты на фоне монотерапии статинами встречаются редко (в 1–2 % случаев). Среди них — диспептические расстройства, кожная сыпь, зуд, расстройства сна, концентрации внимания. При лечении высокими дозами статинов может развиться лекарственный гепатит (у 1 % больных) с повышением аланиновой и аспарагиновой трансаминаз (АЛТ и АСТ) в сыворотке крови, что требует отмены препарата. Крайне редко статины вызывают миозит и миопатию, размягчение мышц (рабдомиолиз). Риск подобных осложнений выше у больных, получающих одновременно другие гиполипидемические препараты (фибраты, никотиновая кислота).

В конце 1980­х годов были запланированы и проведены широкомасштабные плацебо­контролируемые исследования со статинами. Основополагающим среди этих работ является исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) (Peder­sen T.R., 1998) с использованием симвастатина 20–40 мг/сут. По результатам исследования, снижение уровня ЛПНП за 5 лет наблюдения составило 36 %, что привело к снижению общей смертности на 30 % (p = 0,0003), количества больших коронарных событий — на 34 %, сердечно­сосудистой смертности — на 42 %, необходимости в операциях реваскуляризации миокарда — на 37 %. В исследовании HPS (Heart Protection Study) подтверждено положительное влияние длительного приема симвастатина на сердечно­сосудистую смертность больных ИБС, при этом не было отмечено достоверного увеличения количества смертей от несосудистых причин, включая злокачественные новообразования. Также доказано, что прием антиоксидантного коктейля (витамин Е (600 мг) + витамин С (250 мг) + b­каротин (20 мг)) не снижает сердечно­сосудистую смертность. Впервые в исследовании была убедительно показана клиническая польза применения статинов у больных с артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2­го типа, экстракоронарным атеросклерозом (Hamilton­Craig I.). Эти исследования во многом развеяли сомнения в необходимости гиполипидемической терапии у больных ИБС с целью профилактики ее осложнений, ответили на многие вопросы по без­опасности такого лечения.

Результаты широкомасштабных клинических исследований со статинами оказали большое влияние как на формирование стратегии по вторичной профилактике атеросклероза у больных ИБС, так и на расширение рынка применения статинов во всем мире. В июле 2004 г. в американском журнале Circulation были опубликованы поправки к 3­му сообщению Национальной образовательной программы США по ХС, в которых рекомендовано существенно ужесточить требования к нормальным значениям ЛПНП крови (Grundy S.M., 2004). Предложено выделить группы риска в отношении развития коронарной смерти в течение ближайших 10 лет и рекомендованы целевые уровни ЛПНП для каждой группы (табл. 1).

Аторвастатин является одним из наиболее назначаемых и эффективных статинов в отношении снижения ЛПНП. Он вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП­рецепторов, а также оказывает благоприятное действие на качество циркулирующих ЛПНП. В дозе 10–80 мг он снижает уровень ОХС на 3–46 %, ЛПНП — на 41–61 %, аполипопротеина В — на 34–50 %, триглицеридов — на 14–33 % и вызывает вариабельное повышение уровня ЛПВП на 5,1–8,7 % у пациентов с различными типами гиперлипидемий (Lamon­Fava S., 2007).

Редуцирующее влияние аторвастатина на сердечно­сосудистую и общую смертность показано во многих исследованиях. Так, в исследовании MIRACL, которое длилось 4 мес., отмечено снижение смерти, нефатального инфаркта миокарда и других кардиальных инцидентов на 16 %, фатальных и нефатальных инсультов — на 50 %, прогрессирующей стенокардии с госпитализацией — на 26 % (Schwartz G.G., 2005). Согласно исследованию GREACE, трехлетний прием аторвастатина снижал общую смертность на 43 %, количество нефатальных инсультов — на 47 % и нефатальных инфарктов миокарда — на 57 % (Athyros V.G., 2002). В исследовании PROVE IT, длившемся 2 года, отмечено снижение всех сердечно­сосудистых событий на 34 % (Scheen A.J., 2004).

Но средние терапевтические дозы статинов недостаточно снижают ЛПНП. Поэтому был проведен целый ряд исследований по использованию максимальных доз статинов. Так, в исследовании TNT (Treating to New Targets) показано, что агрессивная терапия аторвастатином (80 мг/сут) у больных ИБС снижает уровень ЛПНП вплоть до 2,0 ммоль/л, с чем связано дальнейшее уменьшение (на 22 %) сердечно­сосудистых событий. Однако это сопровождается увеличением осложнений со стороны печени: в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг/сут, частота повышения активности трансаминаз печени составила 1,2 %, при приеме 10 мг/сут — 0,2 % (p < 0,001) (La Rosa J.C., 2005). Преимущество агрессивной терапии аторвастатином показано в исследовании REVERSAL (REVERAL of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering), в котором сравнивали влияние режимов интенсивной (аторвастатин 80 мг) и умеренной (правастатин 40 мг) терапии на динамику атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвука коронарных артерий. Продолжительность исследования составила 18 мес. Уровень ЛПНП снизился до 2,85 ммоль/л в группе правастатина и до 2,05 ммоль/л — в группе аторвастатина (p < 0,001). Объем бляшки достоверно уменьшился лишь в группе агрессивной терапии (Scheen A.J., 2004). Сравнение указанных препаратов при остром коронарном синдроме проводилось в исследовании PROVE IT­TIMI 22 (PRavastatin Or AtorVastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22). В группе агрессивной терапии аторвастатином была достигнута очень низкая средняя концентрация ЛПНП — 1,6 ммоль/л. В группе обычного лечения правастатином средний уровень ЛПНП к концу лечения составил 2,46 ммоль/л (Ahmed S., 2006, Scheen A.J., 2004). По данным исследования IDEAL, интенсивная терапия аторвастатином в дозе 80 мг/сут в течение длительного времени наряду с более выраженным снижением уровня ЛПНП сопровождается меньшей частотой повторных событий, нежели симвастатином в дозе 40 мг (Pedersen T.R., 2004).

Но использование максимальных доз статинов не у всех больных приводит к снижению ЛПНП до целевого уровня. К тому же к агрессивной терапии статинами ввиду ее дороговизны и частого развития диспептических расстройств врачи относятся крайне настороженно. А увеличение дозы статина в 2 раза приводит к снижению ЛПНП только лишь на 6 % (так называемое правило шестерки).

Другой путь усиления гиполипидемической терапии — применение двух или более препаратов с разным механизмом действия. Здесь необходимо вспомнить, что именно комбинация гиполипидемических лекарств — ловастатина и никотиновой кислоты — позволила впервые (в испытании FATS) продемонстрировать возможность регрессии атеросклеротических стенозов коронарных артерий и получить первые данные о благоприятном клиническом эффекте снижения ЛПНП при ИБС (Brown G., 1990). Сочетанная терапия используется преимущественно при комбинированных гиперлипидемиях, когда для усиления влияния на ТГ и ЛПВП к статину добавляется (с осторожностью!) фибрат или, реже, никотиновая кислота, и при тяжелых наследственных гиперхолестеринемиях, когда оправданы любые сочетания для достижения большего гипохолестеринемического действия. Но применение никотиновой кислоты (3 г/сут) затрудняется реакциями, вызванными расширением сосудов (около 10 %), ощущением приливов, жара, покраснением лица. Возможны повышение уровня сахара крови и гепатотоксические реакции, повышение уровня трансаминаз, холестатическая желтуха, паренхиматозные некрозы. Фибраты используются преимущественно для лечения гиперлипидемий, сопровождающихся высоким уровнем ТГ. Побочными действиями фибратов являются боли в желудочно­кишечном тракте, астения, миалгия (иногда миопатия), увеличение печеночных ферментов. Фибраты способны вызывать образование желчных камней.

Один из механизмов незначительного увеличения эффективности статинов при удвоении дозы может быть связан с усилением абсорбции ХС из кишечника. Поэтому использование комбинации статина с веществами, блокирующими абсорбцию ХС в кишечнике, является весьма перспективным. Так, в качестве второго гиполипидемического средства для дополнительного снижения ОХС и ЛПНП довольно давно предлагались секвестранты желчных кислот, которые препятствуют всасыванию в тонком кишечнике желчных кислот, содержащих ХС. В результате увеличивается требующий ХС синтез новых желчных кислот, стимулируется экспрессия рецепторов к ЛПНП. Препараты секвестрантов желчных кислот сами по себе обладают умеренной гиполипидемической активностью. Недостатками секвестрантов желчных кислот являются неприятные желудочно­кишечные явления, во многих случаях препятствующие их использованию, и влияние на усвоение некоторых важных и распространенных лекарств, например варфарина, дигоксина.

Наиболее выгодным сочетанием для комбинированной терапии при необходимости дополнительного снижения ЛПНП является прием статинов и ингибиторов абсорбции холестерина в кишечнике. Наиболее изученным и хорошо зарекомендовавшим себя на рынке препаратом этого класса является эзетимиб (Cheng A.Y., 2003).

При поступлении в тонкий кишечник эзетимиб замедляет всасывание холестерина и фитостеролов, что приводит к уменьшению их поступления из кишечника в печень за счет блокирования интестинального транспортера холестерина NPC1L1. После применения эзетимиба в течение 2 нед. абсорбция холестерина в кишечнике снижается на 54 %. Вещество не повышает экскрецию желчных кислот и не ингибирует синтез холестерина в печени, не оказывает клинически значимого эффекта на концентрацию в плазме жирорастворимых витаминов A, D и Е, не повышает продукцию кортикостероидных гормонов. У пациентов с гиперхолестеринемией монотерапия эзeтимибом уменьшает уровень в плазме ЛПНП на 20 %, ТГ — на 8 % и повышает уровень ЛПВП на 5 % (Miura Shinichiro, 2008).

В клинических исследованиях доказано, что эзeтимиб и статины обладают взаимопотенцирующим действием (рис. 1) и при их одновременном применении гиполипидемический эффект существенно возрастает по сравнению с монотерапией статинами. Так, в исследовании EASE добавление 10 мг эзeтимиба в сутки к любому статину в течение 6 нед. приводило к снижению ТГ на 12,9 % (p < 0,001), не­ЛПВП — на 23,5 % (p < 0,001), АпоВ — на 19,4 % (p < 0,001), а также увеличивало концентрацию ЛПВП на 1,3 % (p < 0,001) (A Community­Based, Randomized Trial of Ezetimibe). C.M. Ballantyne с соавторами показали, что добавление 10 мг эзeтимиба к аторвастатину в дозе 10 мг усиливает снижение ЛПНП на 15 %, а при дозе аторвастатина 80 мг — на 11 %. Комбинированная терапия не увеличивала количество побочных эффектов (Effect of Ezetimibe Coadministered). По данным M.D. Blagden, прием аторвастатина 10 мг + эзeтимиба 10 мг в течение 6 нед. более эффективно снижает ЛПНП, нежели монотерапия аторвастатином 10 мг (–50,5 % vs –36,5 %; p < 0,0001) (Blagden M., 2007).

В исследовании с участием 200 больных с рефрактерной семейной гиперлипидемией или не переносящих статины, у которых при другой терапии не был достигнут уровень ЛПНП 3,0 ммоль/л, также показано, что эзетимиб может способствовать дальнейшему снижению ЛПНП (Wierzbicki A.S., 2005). Его добавление к статину сопровождалось уменьшением содержания ЛПНП в среднем на 11 %, но вариабельность реакции на препарат была очень большой. Наибольшей реакция была у больных, слабо отвечавших на применение статинов.

В исследование, в котором сравнивалась гиполипидемическая активность комбинации эзетимиба с симвастатином и аторвастатина, показано, что комбинация эзетимиб + симвастатин обеспечивала большее снижение ЛПНП при всех равных по величине (в миллиграммах) дозах статинов. Применение 10/40 и 10/80 мг эзетимиба + симвастатина по сравнению с 40 и 80 мг аторвастатина сопровождалось большим повышением ЛПВП. Среди принимавших эзетимиб и симвастатин большая доля пациентов достигла целевых уровней ЛПНП, указанных в докладе «Лечение взрослых» III Национальной образовательной программы по холестерину США (2,6 ммоль/л) (C.M. Ballantyne, 2005).

Произведена и попытка косвенного сравнения гиполипидемического действия комбинации эзетимиб + симвастатин с розувастатином по данным изучения каждого из этих вмешательств отдельно (Catapano A., 2005). Показано, что степень снижения ЛПНП в каждой сравниваемой паре (эзетимиб + симвастатин 10 мг и розувастатин 5 мг, эзетимиб + симвастатин 20 мг и розувастатин 10 мг, эзетимиб + симвастатин 40 мг и розувастатин 20 мг, эзетимиб + симвастатин 80 мг и розувастатин 40 мг) оказалась большей при применении эзетимиба + симвастатина (соответственно 46,2 и 41,8 %; 50,6 и 47,4 %; 55,9 и 52,1 %; 59,7 и 58,5 %).

Доказанное потенцированное эзетимибом снижение ЛПНП ставит вопрос о том, целесообразно ли использовать комбинацию статин в терапевтической дозе + эзетимиб вместо максимальных доз статинов. Хотя все, что известно о пользе существенного снижения уровней ЛПНП, было получено при применении статинов, существует точка зрения, что достигнутый с помощью статинов благоприятный клинический эффект полностью определяется достигнутым снижением ЛПНП (Davidson M.H., 2005) — отвергнуть предположение о важной роли «нелипидных» эффектов статинов нельзя. Соответственно считается, что для окончательного суждения о месте эзетимиба в системе массовой профилактики осложнений атеросклеротических заболеваний необходимы крупные рандомизированные контролированные испытания этого средства с клиническими конечными точками.

Существуют различные данные о так называемых плейотропных эффектах эзетимиба. Одним из основных таких эффектов принято считать противовоспалительное действие, выражающееся в уменьшении содержания в крови С­реактивного белка. В исследовании P.T. Sager с соавторами на протяжении 12 недель пациенты получали или плацебо, или монотерапию симвастатином (10, 20, 40, 80 мг), или каждую из доз симвастатина в сочетании с 10 мг эзетимиба. В среднем у получавших в дополнение к симвастатину эзетимиб уменьшение содержания С­реактивного белка в крови более чем вдвое превосходило его уменьшение у подвергнутых монотерапии симвастатином (соответственно 33,3 и 14,3 %, р < 0,01) (Sager P.T., 2005). В исследовании U. Landmeister и соавторов были сопоставлены различные характеристики функционального состояния эндотелия у больных сердечной недостаточностью, рандомизированных к приему на протяжении 4 недель 10 мг симвастатина или 10 мг эзетимиба. Снижение ЛПНП у получавших симвастатин и эзетимиб было одинаковым (соответственно 15,6 и 15,4 %). Через 5 недель признаки улучшения характеристик функционального состояния эндотелия отмечены у больных, у которых снижение уровня ЛПНП было достигнуто с помощью симвастатина, но не эзетимиба (Landmesser U., 2005). Этот результат имеет большое теоретическое значение, подтверждая «нелипидность» положительного действия статина на функцию эндотелия.

Фирмой Mili Healthcare Ltd. Great Britain на рынок Украины выведен препарат Статези, в состав которого входят аторвастатин (в дозе 10 мг) и эзетимиб (в дозе 10 мг). Прием одного препарата, содержащего несколько действующих веществ, существенно повышает приверженность больного к лечению, что является неоспоримым преимуществом Статези. Анализ работ по исследованию влияния аторвастатина в качестве монотерапии и в комбинации с эзетимибом на показатели липидного обмена продемонстрировал, что совместный прием аторвастатина и эзетимиба по 10 мг сопоставим с липидкорригирующим действием аторвастатина в дозе 80 мг (табл. 2). К тому же эзетимиб + аторвастатин (по 10 мг) более эффективно повышают ЛПВП, нежели максимальные дозы аторвастатина.

Конечно же, сопоставимое по эффективности лечение комбинацией аторвастатина с эзетимибом ставит вопрос о сравнении ее безопасности с использованием монотерапии максимальными дозами статинов. Как показано выше, частота возникновения нежелательных явлений во время приема эзетимиба + статина и монотерапии статином была сопоставима. Частота изменений мышц в клинических испытаниях, о которой можно судить по частоте превышения уровня креатинфосфокиназы в 10 раз и более по сравнению с верхней границей нормы, достоверно не отличалась от эффектов при применении комбинации эзетимиб + статин и монотерапии статином (табл. 3).

В приведенных в доступной литературе данных по исследованию Ballantyne отдельно не описаны побочные эффекты при приеме аторвастатина в дозах 10 и 20 мг в комбинации с эзетимибом и аторвастатина в максимальных дозах. Но результаты других исследований по действию аторвастатина в дозе 80 мг свидетельствуют о более безопасном использовании комбинированной терапии (La Rosa J.C., 2005).

Таким образом, применение препарата Статези компании Mili Healthcare Ltd. Great Britain перспективно как средство длительного поддержания оптимальных уровней ЛПНП с целью предупреждения атеросклеротических заболеваний сосудов и их осложнений. Удачное сочетание компонентов препарата позволяет широко использовать Статези при лечении больных с патологией сердечно­сосудистой системы.