Журнал «Медицина неотложных состояний» 3(28) 2010

Фторхинолоны (ФХ) являются одним из важнейших классов антимикробных препаратов (АМП), чрезвычайно востребованных в современной клинической практике. Эволюция поколений ФХ сопровождается расширением спектра их активности в отношении некоторых грамположительных возбудителей (важнейшим из которых является S.pneumoniae), а впоследствии и анаэробных микроорганизмов, в том числе группы Bacteroides fragilis, имеющих клиническое значение при полимикробных инфекциях. Изначально узковостребованные для терапии грамотрицательных инфекций, ФХ стали активно использовать для терапии инфекций дыхательных путей (ИДП), инфекций кожи и мягких тканей (ИКМТ), а теперь и в случае тяжелых инфекционных заболеваний, часто имеющих изначально полимикробную этиологию.

Результаты ряда клинических исследований демонстрируют высокую эффективность новых ФХ для терапии вышеуказанных инфекций, а фармакокинетические характеристики, заключающиеся в высокой биодоступности и относительно длительном периоде полувыведения (Т1/2), выражаются в возможности проведения экономически более выгодной пероральной или, в случае тяжелых инфекций, ступенчатой терапии, а также высокой комплайентности в связи с возможностью однократного приема препаратов.

Отсутствие механизмов развития перекрестной резистентности с другими классами АМП делает возможным применение новых ФХ для терапии инфекций, вызванных резистентными возбудителями, например ИДП, вызванных пневмококками, резистентными к пенициллинам и макролидам, или инфекций мочевых путей (ИМП), вызванных резистентными к бета­лактамам энтеробактериями. Важным фактором является и хороший профиль безопасности новых ФХ (обусловленный низким уровнем метаболизма), не уступающий в целом таковому у препаратов предыдущих поколений, что делает возможным применение первых у широкой группы пациентов, в том числе с наличием сопутствующих заболеваний.

Важно отметить, что схожая химическая структура и одинаковый механизм действия делают возможной некую унификацию результатов отдельных клинических исследований и эпидемиологических наблюдений за антибактериальной резистентностью возбудителей и экстраполяцию данных на всех представителей респираторных ФХ (левофлоксацин) и респираторных ФХ с антианаэробной активностью (моксифлоксацин, гатифлоксацин).

Инфекции дыхательных путей

Несмотря на известную анатомическую и этиологическую общность инфекционной патологии дыхательных путей, спектр возбудителей последних имеет определенные различия и особенности, исключающие возможность обобщенного подхода к вопросу выбора антибактериальной терапии (АБТ). Высокая социальная значимость респираторных инфекций, обусловленная их повсеместной распространенностью, частотой и тяжестью, предъявляет высокие требования к эффективности и безопасности АМП, назначаемых при риносинусите, тонзиллите/фарингите, внебольничной пневмонии (ВП) и инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Риносинусит

Острый риносинусит является пятым по частоте инфекционным заболеванием, требующим назначения АМП. При неадекватной стартовой терапии данное заболевание может принимать хроническое течение. Помимо этого, необходимо учитывать нередкую возможность развития серьезных орбитальных и внутричерепных осложнений [1]. Согласно данным, полученным НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Научно­методическим центром по мониторингу антибиотикорезистентности Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию в многоцентровом исследовании SSSR, к наиболее частым возбудителям острого риносинусита относятся S.pneumoniae, H.influenzae, b­гемолитические стрептококки не группы А, S.pyogenes, а также S.aureus. Частота их выделения из максиллярного синуса у взрослых пациентов составила 47,0; 23,8; 12,9; 4,8 и 4,8 % соответственно (суммарно — 93,3 %). Указанные микроорганизмы наиболее часто выявляли в монокультуре, а также в относительно редких ассоциациях [2].

Нами была определена чувствительность к антибиотикам пневмококков и гемофил как наиболее частых (70,8 %) возбудителей риносинусита. Общей тенденцией являлось сохранение сравнительно высокой in vitro активности аминопенициллинов (амоксициллин, амоксициллин/клавуланат), макролидов (кларитромицин, азитромицин) и респираторных ФХ (например, гатифлоксацина) в отношении пневмококков. На фоне практически 100% чувствительности к вышеуказанным препаратам S.pneumoniae продемонстрировал резистентность к тетрациклину и ко­тримоксазолу на уровне 28,2 и 41,6 % соответственно. Следует отметить, что респираторные ФХ были активны в 100 % случаев независимо от устойчивости к другим классам препаратов.

Картина чувствительности H.influenzae к АМП оказалась не столь благоприятна. Так, резистентность к амоксициллину вследствие возможной продукции микроорганизмом бета­лактамаз составила 9,0 %. Высокую активность в отношении гемофильной палочки продемонстрировали ингибиторозащищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат), современные макролиды (кларитромицин, азитромицин), а также респираторные ФХ, причем активность последних составляла 100 %. Устойчивость гемофильной палочки к ко­тримоксазолу достигла уровня 25,4 %.

По данным систематического обзора и метаанализа, эффективность всех респираторных ФХ в лечении риносинусита примерно одинакова между собой и препаратами сравнения (цефуроксимом, кларитромицином, амоксициллином/клавуланатом), последнее обусловлено дизайном исследований, направленных на демонстрацию эквивалентности. Клиническая эффективность гатифлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина в терапии риносинусита достигала 93,0; 92,7 и 90,1 % соответственно [3–7].

Внебольничная пневмония

По некоторым данным, ежегодное число пациентов с ВП в России превышает 1,5 млн человек, а смертность от этого инфекционного заболевания в 2003 г. составила 31,0 на 100 000 населения, причем наибольшие ее показатели регистрируются у мужчин трудоспособного возраста [8, 9].

Несомненным лидером в этиологической структуре ВП следует считать S.pneunoniae, на долю которого приходится 30–50 % всех случаев заболевания. Существенное значение у лиц моложе 60 лет без сопутствующей патологии имеют также «атипичные» возбудители (хламидии, микоплазмы и легионеллы), суммарно являющиеся этиологически значимыми в 8–30 % случаев. У амбулаторных пациентов старше 60 лет и/или имеющих сопутствующую патологию существенную роль могут играть H.influenzae, S.aureus и представители семейства Enterobacteriaceae. Последний круг возбудителей характерен и для пациентов с пневмонией нетяжелого течения, госпитализированных в отделения общего профиля. Тяжелое течение ВП наряду с другими патогенами могут обусловливать легионеллы или синегнойная палочка [10].

В 1999–2009 гг. установленная нами в исследовании ПеГАС устойчивость пневмококков в России к пенициллину составляла 8,1–14,5 % при сравнительно высокой активности аминопенициллинов. В последнем периоде исследования (2006–2009 гг.) показатель резистентности S.pneumoniae к макролидам превысил 7 % для современных макролидов (азитромицин, кларитромицин).

В целом динамика резистентности пневмококков к пенициллинам и макролидам в России представляется медленно прогрессирующей с некоторым «скачком» роста устойчивости в период исследования ПеГАС III по сравнению с периодом исследования ПеГАС II. Так, чувствительность пневмококков в отношении пенициллина в указанные временные промежутки снизилась на 1,1 % [12, 13].

Интересно, что наибольшая частота выделения нечувствительных к макролидам штаммов была отмечена в Центральном федеральном округе. Практически все выделенные за 10 лет исследования пневмококки (96,1–100 %), в том числе и полирезистентные штаммы (только в период 2006–2009 гг. 133 штамма — 17,9 %), были чувствительны к респираторным ФХ (например, гатифлоксацину).

На таком фоне резистентность возбудителя к тетрациклину и ко­тримоксазолу, составлявшая в разные годы исследования до 29,6 и 41,4 % соответственно, является, несомненно, более значимой и обоснованно лимитирующей объем использования этих препаратов (табл. 1).

Необходимо отметить, что единственным классом АМП, перекрывающим всех значимых возбудителей ВП у любой категории пациентов (амбулаторных и госпитализированных), являются респираторные ФХ, обладающие высокой активностью по отношению к классическим и «атипичным» возбудителям заболевания вне зависимости от наличия или отсутствия устойчивости к другим классам препаратов.

Активность респираторных ФХ, в том числе и гатифлоксацина, по отношению к пневмококкам, резистентным к пенициллинам и макролидам, бета­лактамазопродуцирующей гемофильной палочке и «атипичным» внутриклеточным патогенам не раз была продемонстрирована и в зарубежных исследованиях in vito [14–17]. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие о способности гатифлоксацина сохранять активность по отношению к H.influenzae, находящейся в биопленке, независимо от толщины последней [18, 19].

Наиболее важными представляются результаты рандомизированных сравнительных исследований гати­флоксацина и кларитромицина (± цефтриаксон) в терапии ВП, а также ступенчатой терапии гатифлоксацином или цефтриаксоном (± макролид) в терапии ВП, требующей госпитализации. В первом случае на фоне сходной клинической эффективности, частоты и длительности госпитализации стоимость монотерапии гатифлоксацином была в ~2,5 раза дешевле режима сравнения [20]. Во втором — эффективность режимов составила 92,0 и 88,0 % соответственно [21].

Высокая эффективность респираторных ФХ (по данным метаанализа для гатифлоксацина, левофлоксацина и моксифлоксацина соответственно 95,0; 94,0 и 93,9 %) была показана для терапии ВП в амбулаторных условиях и в стационаре [3].

Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких

ХОБЛ является одной из важнейших причин заболеваемости и смертности в мире, общий экономический ущерб от которой измеряется колоссальными даже для бюджета развитых государств миллиардными суммами. Известно, что обострения ХОБЛ служат основной причиной обращений таких пациентов за медицинской помощью, а инфекционная природа обострений, требующая проведения АБТ, наблюдается в 75–80 % случаев [22, 23].

Этиологическая структура инфекционных обострений ХОБЛ в некотором роде зависит от степени тяжести/стадии заболевания. К наиболее важным возбудителям обострений ХОБЛ относятся H.influenzae, S.pneumoniae и M.catarrhalis, на долю которых может приходиться до 46, 26 и 20 % обострений соответственно. Кроме того, достоверно установлено снижение доли грамположительных кокков (пневмококки, S.aureus) и возрастание значимости грамотрицательных возбудителей (энтеробактерии и синегнойная палочка) в соответствии с повышением тяжести заболевания, коррелирующим, в свою очередь, с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) [24–26].

Согласно вышеупомянутым данным чувствительности возбудителей ИДП, обоснованным и этиологически направленным может считаться назначение аминопенициллинов, макролидов с улучшенной фармакокинетикой (азитромицин, кларитромицин). Респираторные ФХ (например, гатифлоксацин) в случае неосложненного инфекционного обострения ХОБЛ рассматриваются как альтернативные препараты.

С учетом возможной роли энтеробактерий для терапии осложненного обострения ХОБЛ (снижение ОФВ1 до 35–50 %, возраст > 65 лет, наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, а также госпитализации по поводу обострения в предшествующие 12 месяцев и анамнез использования АМП или системных глюкокортикостероидов в предшествовавшие 3 мес.) рекомендуется использование ингибиторозащищенных пенициллинов (амоксициллин/клавуланат) или респираторных ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин).

Принимая во внимание высокий риск наличия синегнойной палочки как возбудителя инфекционного обострения ХОБЛ у пациентов с выраженными функциональными изменениями (ОФВ1 < 35 %), хроническим отделением гнойной мокроты, бронхоэктазами, а также предшествующим выделением P.aeruginosa из мокроты, назначение АМП, обладающих антисинегнойной активностью, считается абсолютно необходимым. В данной клинической ситуации препаратами выбора становятся цефалоспорины (ЦС) III–IV поколения (цефтазидим, цефепим), карбапенемы (имипенем, меропенем) или ФХ (левофлоксацин, ципрофлоксацин) [10].

В клинических исследованиях было показано, что эффективность респираторных ФХ в терапии инфекционных осложнений ХОБЛ составляет для гатифлоксацина и левофлоксацина соответственно 89,0 и 84,8 % [3, 27].

Важной особенностью инфекционных заболеваний является отсутствие стабильной картины чувствительности патогенов к АМП, вследствие чего антибиотики относятся к уникальному классу лекарственных средств, эффективность которых может динамически меняться с течением времени. Прямым отражением резистентности возбудителей к эмпирически назначенным АМП является возможная клиническая неэффективность АБТ, влекущая известные социальные последствия и экономические потери.

Представленные выше самые новые национальные и международные данные по чувствительности бактериальных возбудителей ИДП констатируют существующий высокий уровень устойчивости микроорганизмов к ко­тримоксазолу и тетрациклину. Последнее не удивительно, так как рост устойчивости прежде всего находится в прямой зависимости от объемов использования той или иной группы АМП. Как показывают результаты наших и зарубежных исследований, минимальный или нулевой уровень устойчивости респираторных возбудителей к показанным для назначения группам АМП отмечается сегодня только в отношении респираторных ФХ [28]. В подтверждение этого большое количество сравнительных исследований демонстрируют как минимум эквивалентную эффективность данного класса АМП с b­лактамами и макролидами в терапии инфекций верхних и нижних отделов дыхательных путей.

Длительное время использование ФХ при респираторных инфекциях лимитировалось их природной невысокой активностью в отношении основного «виновника» инфекций дыхательных путей — пневмококка. Открытие так называемых респираторных ФХ III–IV поколений (левофлоксацин, моксифлоксацин, гати­флоксацин) сняло эту проблему, решив попутно еще несколько насущных задач выбора адекватной АБТ. Высокая активность респираторных ФХ в отношении «атипичных» возбудителей, все возрастающая этиологическая роль грамотрицательных и полирезистентных микроорганизмов сделали данный класс АМП уникальным в смысле наличия достаточного спектра активности для успешной монотерапии практически любой внебольничной инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей. Вышеперечисленные свойства респираторных ФХ наряду с хорошим профилем безопасности и преимуществами высокой комплайентности предрасполагают к прогнозированию усиления позиций данного класса АМП в ряду препаратов выбора для терапии инфекций дыхательных путей.

Инфекции мочевых путей

Инфекции нижних (цистит) и верхних (пиелонефрит) отделов мочевых путей относятся к группе наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека, требующих проведения адекватной АБТ. Известно, что представители семейства Enterobacteriaceae вообще и E.coli в частности, являясь зачастую единственным этиологическим агентом, вызывают подавляющее большинство подобных инфекций [29]. Согласно нашим данным, в России чувствительность кишечной палочки, выделенной при неосложненных ИМП, к ФХ достаточно высока и составляет 95,7 %. В то же время резистентность основного уропатогена к ко­тримоксазолу и ампициллину при неосложненных ИМП составляет 21,0 и 37,1 % соответственно, что не позволяет рекомендовать данные препараты в качестве выбора для АБТ. Таким образом, ФХ наряду с ингибиторозащищенными аминопенициллинами, цефуроксимом, нитрофурантоином и фосфомицином могут быть с успехом использованы для терапии ИМП, что и нашло свое отражение в национальных рекомендациях по выбору АМП при ИМП внебольничного происхождения [30].

Множество сравнительных исследований эффективности «классических» ФХ и других классов АМП для терапии ИМП выявили равенство или превосходство первых в той или иной мере. Учитывая возможность проведения коротких 3­дневных курсов терапии инфекций нижних отделов мочевых путей, не отличающихся по эффективности от 5–7­дневных, но безусловно вы­игрывающих в фармакоэкономических аспектах и вопросах безопасности, ФХ являются признанными препаратами выбора для терапии неосложненных инфекций ИМП во всем мире [31–33].

Респираторные ФХ также обладают способностью создавать высокие бактерицидные концентрации в тканях мочевых путей и экскретируются практически полностью с мочой в неизмененном виде, что наряду с природной высокой активностью в отношении грам­отрицательных возбудителей ИМП делает их выбор для терапии последних абсолютно обоснованным [34].

Бактериальный простатит

Бактериальный простатит относится к инфекциям репродуктивной системы мужчин. Необходимость длительной АБТ (4–12 недель), определенное ограничение трудовой и социальной активности мужчин, беспрецедентная значимость адекватной стартовой терапии обусловливают еще большую необходимость рационального подхода к вопросу выбора АМП. Кишечная палочка, в меньшей степени другие энтеробактерии являются возбудителями данной патологии. Этиологическая роль грамположительных микроорганизмов, как и «атипичных» патогенов (хламидий, микоплазм, уреаплазм), до сих пор остается неясной и является предметом дискуссий [33].

Острый и хронический бактериальный простатит, воспалительный синдром хронической тазовой боли (СХТБ) являются показаниями для проведения АБТ. По нашим данным, в популяции мужчин с диагнозом «хронический простатит» пациенты с хроническим бактериальным простатитом и воспалительным СХТБ составляют 8,2 и 45,3 % соответственно [35]. Фактически это означает, что, несмотря на непрекращающиеся дискуссии о необходимости АБТ при «хроническом простатите», в случае надлежащей диагностики в назначении антибиотиков нуждается каждый второй пациент.

Помимо этиологической направленности терапии необходимо учитывать наличие гематопростатического барьера и способность патогенов, вызывающих простатит, к образованию биопленки, что практически ограничивает выбор АМП группой ФХ. Тетрациклин и ко­тримоксазол являются альтернативными и менее предпочтительными препаратами [36–38].

Инфекции кожи и мягких тканей

Данная группа заболеваний является, пожалуй, наиболее обширной и включает наряду с банальными пиодермиями также вторичные и некротизирующие ИКМТ, зачастую представляющие очень серьезную проблему с непосредственной угрозой для жизни пациента. Круг возбудителей пиодермий ограничен главным образом S.aureus и S.pyogenes, в то же время в качестве этиологически значимых возбудителей вторичных и некротизирующих ИКМТ также могут выступать энтерококки, представители семейства Enterobacteriaceae, P.aeruginosa. В составе микробных ассоциаций, выделяемых от пациентов, страдающих этими инфекциями, также обнаруживаются анаэробы, такие как Clostridium spp. и B.fragilis [39, 40].

Важно, что прерогативой выбора терапии наиболее тяжелых форм ИКМТ обладает врач­хирург, а своевременная и качественно выполненная хирургическая обработка очага инфекции является основополагающим моментом лечения.

АБТ пиодермий как инфекций, вызванных одним возбудителем, может включать один АМП, выбор которого основан на данных локальной резистентности стафилококка и стрептококков к антибиотикам, особую проблему здесь может составлять лишь метициллинорезистентный S.aureus (MRSA), так как пиогенный стрептококк по­прежнему сохраняет свою 100% чувствительность к пенициллинам [41–43]. Терапия вторичных и некротизирующих ИКМТ, часто имеющих полимикробную этиологию, представляет более сложную задачу, для решения которой следует использовать препараты, активные в отношении как аэробных, так и анаэробных микроорганизмов, т.е. необходимо использовать комбинации антибиотиков либо отдавать предпочтение последним, обладающим сверхшироким спектром активности (респираторные ФХ с анаэробной активностью, карбапенемы) [39, 44–46].

Согласно нашим данным, в России картина резистентности золотистого стафилококка и пиогенного стрептококка, выделенных при внебольничных инфекциях, является относительно благоприятной [43]. Так, общая частота выявления MRSA, в том числе и от пациентов с ИКМТ, составляет 3,8 %, а чувствительность S.aureus к ФХ составляет 93,3 % [47].

Для терапии вторичных и некротизирующих ИКМТ внебольничного происхождения подходят ингибиторозащищенные пенициллины, комбинации ЦС II–III поколений без антисинегнойной активности с метронидазолом, а также комбинации «классических» ФХ с последним или монотерапия респираторными ФХ с анаэробной активностью (моксифлоксацин и гати­флоксацин). Тяжесть состояния пациентов может обусловливать необходимость парентерального пути введения АМП, в данном случае использование ФХ является предпочтительным с точки зрения возможности экономически более выгодной ступенчатой терапии и перехода на пероральный прием препаратов при нормализации состояния больного.

Интересны данные рандомизированного сравнительного исследования эффективности левофлоксацина и гатифлоксацина для терапии пациентов с фолликулитом, раневой инфекцией, целлюлитом и абсцессами мягких тканей. Эффективность препаратов была достаточно высока и составила 84,0 и 91,0 % соответственно [48].

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Отличительной особенностью ИАИ, как и других хирургических инфекций, является то, что АБТ — важнейший компонент комплексной терапии, основу которой составляет оперативное лечение. Установлено, что неадекватная АБТ перитонита даже на фоне успешно выполненного хирургического вмешательства повышает вероятность летального исхода с 6 до 71 % [49]. Необходимость АБТ при ИАИ диктуется фактом распространения инфекции за пределы первичного очага, т.е. наличием перитонита. Подобного рода ИАИ относятся к осложненным и требуют адекватной АБТ до или после проведенного вмешательства, направленного на удаление источника инфекции или установление контроля над ним. В случае полной резектабельности очага, отсутствия признаков перитонита и стихания симптомов системного воспалительного ответа (в первую очередь — лихорадки и лейкоцитоза) в раннем послеоперационном периоде назначение АМП носит характер антибактериальной профилактики, длительность которой не должна превышать 24 ч [50].

В большинстве своем ИАИ имеют полимикробную этиологию, что обусловлено богатым разнообразием микрофлоры, населяющей желудочно­кишечный тракт, с характерной особенностью увеличения количества родов и видов возбудителей за счет анаэробов при вовлечении в инфекционный процесс разных отделов кишечника «сверху вниз». Среднее количество родов/видов микроорганизмов при этом увеличивается с 5 при локализации инфекции в гастродуоденальной зоне до 9 при вовлечении толстой или прямой кишок [51, 52]. Кроме того, количественные и качественные характеристики микробного пейзажа перитонита находятся в прямой зависимости от того, является ли инфекция внебольничной или имеет нозокомиальное происхождение. Известно, что представители семейства Enterobacteriaceae в ассоциации с анаэробами (главным образом E.coli и группа B.fragilis) являются наиболее частыми возбудителями внебольничных ИАИ, менее часто выявляют ассоциации аэробов. При нозокомиальной природе перитонита, несмотря на сохранение ведущей роли вышеуказанных возбудителей, их спектр является менее предсказуемым и расширен за счет грамотрицательных неферментирующих бактерий (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), энтерококков, а также других видов энтеробактерий (Proteus spp., K.pneumoniae) [50, 53].

Антибактериальный спектр доступных в настоящий момент респираторных ФХ с анаэробной активностью (моксифлоксацин и гатифлоксацин) абсолютно идентичен [55, 56]. Интересны данные об активности гатифлоксацина в отношении редко встречающихся (в сумме — до 13 %) в качестве возбудителей серьезных инфекций грамотрицательных возбудителей, за исключением представителей семейства энтеробактерий, Acinetobacrter spp. и P.aeruginosa. Так, среди более чем 30 тестируемых АМП гатифлоксацин оказался одним из наиболее активных (суммарно — 84,1 %) в отношении S.maltophilia, Aeromonas spp. и ряда других [57].

Согласно нашим данным, при ИАИ резистентность энтеробактерий к ампициллину и гентамицину (в недавнем прошлом наиболее часто использовавшемуся комбинированному режиму АБТ) составляет соответственно 71 и 43 %. Неспорообразующие анаэробы демонстрируют резистентность к цефокситину (ЦС II поколения с антианаэробной активностью) и клиндамицину в 32– 40 % случаев, а спорообразующие — в 31–38 % соответственно [58]. Именно поэтому для эмпирического выбора адекватного режима АБТ перитонитов наибольшее значение имеет вероятная этиология и предполагаемая резистентность возбудителей к АМП. К факторам риска неэффективности эмпирической АБТ относятся также отсутствие контроля над очагом инфекции и, по некоторым данным, тяжелое общее состояние больного (> 12 баллов по шкале APACHE II).

Таким образом, общим принципом выбора режима АБТ при отсутствии факторов риска является активность препарата или их комбинации против энтеробактерий и анаэробов [50, 53]. На сегодняшний день в качестве АМП для монотерапии ИАИ рекомендуются ингибиторозащищенные пенициллины, карбапенемы без антисинегнойной активности, а также респираторные ФХ с антианаэробной активностью (моксифлоксацин, гатифлоксацин). Для комбинированной АБТ подходят классические варианты сочетания цефалоспоринов III поколения или хинолонов II–III поколения с метронидазолом. Полагают, что рутинное культуральное исследование материала из брюшной полости в подобных случаях не показано и АБТ носит эмпирический характер.

Правилом эмпирического выбора АМП при нозокомиальном перитоните является знание локальной этиологии и эпидемиологии резистентности, а также возможной роли синегнойной палочки. Круг выбора АМП для монотерапии представлен карбапенемами с антисинегнойной активностью и ингибиторозащищенными ЦС III поколения с антисинегнойной активностью. Комбинированная АБТ представлена сочетанием ЦС III–IV поколения или ФХ с антисинегнойной активностью (ципрофлоксацина или левофлоксацина) с метронидазолом.

Необходимо заметить, что при развитии нозокомиального перитонита настоятельно рекомендуется проведение микробиологического исследования материала из брюшной полости с идентификацией возбудителей и последующим определением их чувствительности к антибиотикам, что позволит вовремя скорректировать режим АБТ в случае выделения резистентных штаммов.

Вопрос о необходимости дополнительного назначения АМП, активных против энтерококков, остается открытым и не имеет однозначного ответа, что обусловлено отсутствием достоверных данных об этиологической значимости этих микроорганизмов, обладающих низкой инвазивностью, и влиянии терапии с включением антиэнтерококковых препаратов на летальность пациентов с ИАИ. Так, в сравнительном исследовании эртапенема (карбапенема, лишенного активности против энтерококков) и пиперациллина/тазобактама (обладающего активностью в отношении этих микроорганизмов) при осложненных ИАИ не выявлено достоверных различий как в клинической эффективности данных режимов, так и в летальности пациентов [54].

Рутинное назначение противогрибкового АМП (флуконазола, амфотерицина В) также не рекомендуется. Показания к их назначению появляются при выделении грибов из более чем 2 стерильных в норме локусов, например из перитонеального экссудата и крови/мочи [50].

Исходя из вышесказанного, адекватный выбор режима АБТ перитонитов представляется весьма сложной задачей, для решения которой мало учитывать предполагаемую этиологию заболевания, но в большей степени необходимо обладать данными по локальной резистентности возбудителей к АМП.

Интересно, что из­за особенностей дизайна сравнительных исследований различных АМП и их комбинаций при ИАИ показана относительно равная и высокая их эффективность при отсутствии факторов риска, и наоборот, в реальных условиях терапии пациентов с абдоминальным сепсисом нозокомиальной природы одинаково часто наблюдается невысокая вероятность удовлетворительных исходов [50]. Логично, что в такой ситуации адекватный выбор АМП основывается, кроме всего прочего, и на оценке стоимости терапии, удобстве предложенного режима, доступности препарата, частоте и выраженности нежелательных лекарственных явлений (НЛЯ).

Возможность однократного назначения в сутки обеспечивает респираторным ФХ с анаэробной активностью неоспоримое преимущество комплайентности, экономии расходных материалов (системы для инфузии/шприцы, перчатки, антисептики, растворители и т.д.), а также временных и трудозатрат персонала, что составляет немалую статью расходов стационара.

Перспективным и рациональным вариантом АБТ тяжелых инфекций любой локализации является на сегодняшний день ступенчатая терапия, подразумевающая переход от парентерального пути введения АМП к пероральному после стабилизации состояния пациента и возобновления энтерального питания [59]. Данный вид терапии имеет известные экономические и иные преимущества перед парентеральными режимами.

Безопасность использования ФХ

Огромное значение сегодня придается безопасности фармакотерапии, в том числе и при использовании антибиотиков. Старение населения и, как следствие, снижение функциональной активности жизненно важных органов и систем, а также значительное увеличение частоты сопутствующих заболеваний накладывают дополнительную ответственность за выбор высокоэффективного и в то же время безопасного препарата [60].

В целом ФХ являются одним из самых изученных классов АМП и отличаются хорошим профилем безопасности. Имеющиеся на рынке препараты хорошо переносятся, а НЛЯ являются нетяжелыми, носят преходящий характер и не требуют приостановки лечения. Суммарно НЛЯ со стороны ЖКТ (тошнота, рвота) наблюдаются при лечении ФХ в 0,8–6,8 % случаев, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль) — в 0,9–11 %, со стороны кожи (сыпь), крови, ССС (нарушения ритма), костно­мышечной системы — в 0,4–2,1, 0,5–5,3, 0,5–2, 0,5–2 % соответственно. Фототоксичность встречается в 0,5–2 % случаев, а серьезные НЛЯ, включая гемолитико­уремический синдром или синдром Стивенса — Джонса — менее чем в 0,5 % случаев. Безопасность респираторных ФХ (например, гатифлоксацина) обусловлена низким уровнем метаболизма (подавляющее количество препарата экскретируется почками в неизмененном виде), а также низкой способностью к связыванию с белками плазмы (до 20 %) [61].

Специфическими НЛЯ для препаратов фторхинолонового ряда являются реакции фоточувствительности, хондротоксичности (актуально только для развивающейся хрящевой ткани), повышение риска разрыва крупных сухожилий, реакции со стороны ЦНС, удлинение интервала QT и риск развития фатальной аритмии, а также нарушения углеводного обмена [62].

Очень редкими, но особенно тяжелыми, обусловливающими тщательную селекцию пациентов, являются именно два последних вида НЛЯ. По причине увеличения риска развития сердечных аритмий были прекращены разработки ряда перспективных молекул, а некоторые готовые препараты отозваны с рынка (спарфлоксацин, грепафлоксацин) [63]. В связи с этим необходимо избегать назначения или подходить с особой осторожностью к назначению ФХ пациентам, имеющим нарушения ритма сердца и/или принимающим противоаритмические препараты.

В ряду новых ФХ степень влияния на пролонгацию интервала QT также не одинакова. Самым изученным в этом отношении является моксифлоксацин со средним увеличением интервала в 6 мс, за ним следуют геми­флоксацин, левофлоксацин и гатифлоксацин с показателями 5,1; 4,3 и 2,9 мс. При анализе данных отдельных исследований определено, что при лечении гатифлоксацином его пришлось отменить в 2,9 % случаев, в то время как при использовании гемифлоксацина, мокси­флоксацина и левофлоксацина — в 3,2; 3,3 и 3,7 % случаев соответственно [62].

Самой редкой реакцией на прием ФХ может являться нарушение углеводного обмена у предрасположенных к этому пациентов пожилого возраста (> 60–65 лет) с сопутствующим сахарным диабетом [64, 65]. Механизм подобного дозозависимого явления полностью неясен, а частота развития оправдывает отсутствие информации по нему еще в самом недавнем прошлом [62, 66]. Систематизация спорадических сообщений о развитии гипо­ или гипергликемии при лечении респираторными ФХ произошла в 2004–2006 гг., что привело к четкому обозначению данного вида НЛЯ в инструкциях по применению новых ФХ [67–69].

Важно отметить, что оба НЛЯ (риски развития аритмии и дисгликемии) являются обратимыми при отмене препаратов, поэтому применение респираторных ФХ, имеющихся на рынке (например, гатифлоксацина), не противопоказано у больных с нарушениями ритма сердца или сахарным диабетом. При подобных сопутствующих заболеваниях все же рекомендуется подходить к выбору ФХ более ответственно или отдать предпочтение имеющимся альтернативным АМП.

Прекращение дальнейшей разработки или отзыв с рынка отдельных АМП (грепафлоксацина и трова­флоксацина) никоим образом не должны дискредитировать весь класс АМП. Настороженность к новым ФХ, обусловленная отзывом с рынка вышеуказанных препаратов, играет, к сожалению, отрицательную роль в отношении хорошо себя зарекомендовавших в клинической практике представителей ФХ, как в случае, например, с моксифлоксацином, к которому в Европе сформировалось предвзятое отношение и чрезмерно пристальное внимание со стороны надзорных органов.

Интересной особенностью рынка респираторных ФХ является наличие или отсутствие отдельных антибиотиков в различных странах. Маркетинговая политика производителей препаратов является очень специфичным аспектом активности и зависит от множества объективных и субъективных факторов фармацевтического рынка. Отсутствие регистрации и/или продаж препарата в одном государстве вовсе не означает, что данное ЛС является опасным, скорее всего это вопрос времени либо тактика производителя по продвижению своего продукта на менее «занятых» рынках в отдельных нишах международного непатентованного наименования (МНП). Именно так обстоит дело с одним из респираторных ФХ — гатифлоксацином. Несмотря на решение производителя оригинального препарата не продвигать его более на мировых рынках, авторы из США и Канады продолжают рекомендовать его в качестве препарата выбора, например, для терапии ИДП [70, 71]. Необходимо добавить, что препарат никогда не отзывался ни с одного рынка, т.е. не лишался регистрационной лицензии (действительно важный факт, свидетельствующий о проблемах с безопасностью), а приостановление производства и продвижения оригинального или генерического препарата является внутренним делом разработчика или производителя. Последнее обстоятельство никоим образом не мешает другим компаниям регистрировать и активно продвигать свой продукт на свободных рынках, считая данное мероприятие экономически целесообразным.

Заключение

Подводя итог вышесказанному, можно отметить, что современные респираторные ФХ с анаэробной активностью являются эффективными препаратами выбора или альтернативными средствами при самом широком круге инфекционных заболеваний человека, что обусловлено соответствующим спектром активности [72].

Благоприятные фармакокинетические показатели наделяют данный класс АМП дополнительными преимуществами высокой комплайентности амбулаторной терапии и экономически выгодной ступенчатой терапии тяжелых инфекций. Эффективность и безопасность доступных на рынке респираторных ФХ подтверждена результатами множества качественных клинических исследований, а наличие или отсутствие того или иного препарата на конкретном рынке является лишь отражением маркетинговой политики производителей лекарственных средств.