Журнал «» 2(10) 2010

Сьогодні мозковим інсультом називають гостру появу центрального неврологічного дефіциту судинної етіології. Інсульт — друга за частотою причина смерті в світі та в Україні. Частота інсульту в нашій країні більше ніж удвічі перевищує частоту інфаркту міокарда. Щороку в Україні реєструється близько 105 000 випадків мозкових інсультів і 50 000 випадків інфаркту міокарда. Як видно з цього, кожні 5 хвилин в Україні виникає інсульт і лише кожні 10,5 хвилини — інфаркт міокарда. Крім того, протягом року понад 40 % хворих на інсульт помирає, а половина з тих, хто вижив, залишаються інвалідами, які залежать від допомоги інших людей.

Метою цієї лекції є доведення до практичного лікаря (дільничного терапевта, кардіолога, невропатолога) того, як за допомогою існуючих лікувальних стратегій запобігти інсульту у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ). Не розглядаючи спеціальних груп хворих (вади серця, стенози високих градацій у басейні сонної артерії, цукровий діабет та інші) та їх специфічного лікування, ми вважали за доцільне зосередити увагу на трьох напрямках фармакотерапії, які слід визначати при лікуванні кожного хворого на АГ, у тому числі для профілактики інсульту, — антигіпертензивних, антитромбоцитарних/антикоагулянтних та антигіперхолестеринемічних засобах.

Патогенез і типи інсульту у хворих на артеріальну гіпертензію

При АГ можуть виникати різні клінічні прояви ураження мозку. Це традиційно відомі типи інсульту: ішемічний і геморагічний, транзиторна ішемічна атака (ТІА), гостра гіпертензивна енцефалопатія і так звані німі ураження мозку (німі інсульти, мікрокрововиливи, ураження білої речовини). Виявлення останніх стало можливим завдяки впровадженню в практику сучасних технологій нейровізуалізації: багатошарової комп’ютерної томографії (КТ) та магнітно­резонансної томографії (МРТ). Важливим для сучасної старіючої популяції в індустріалізованих країнах є виявлення та профілактика когнітивних порушень, що так само є наслідком ураження мозку при АГ. Унаслідок множинних уражень мозку (у тому числі німих) поступово розвиваються когнітивні порушення, прогресування яких призводить до тяжкої інвалідизації та залежності хворих від оточуючих. Наявність німих зон ураження мозку збільшує ризик виникнення інсульту в 2–10 разів протягом наступних 2–4 років (C. Bernick із співавт.). Фактори ризику виникнення німих уражень мозку є такими ж, як і фактори виникнення інсульту.

Механізми, що лежать в основі розвитку інсульту, принципово відрізняються від коронарних ускладнень і більшою мірою пов’язані з існуванням АГ. Артеріальна гіпертензія прямо пов’язана з розвитком двох типів інсульту: лакунарного та геморагічного, але при цьому сприяє прогресуванню атеросклерозу (оклюзивне ураження великих артерій, стаз), ураженню серця (емболії, у тому числі при фібриляції передсердь). Найбільш частою формою інсульту є ішемічний інсульт — 80 %. Частка геморагічного інсульту становить близько 20 %, при цьому на субарахноїдальний крововилив припадає 3–5 %.

За патофізіологічними механізмами виділяють такі типи ішемічного інсульту: оклюзивний (оклюзія судин великого діаметра, крововилив у бляшку, оклюзія судин малого діаметра — лакунарний), емболічний (артеріально­артеріальний ембол, кардіогенний ембол, парадоксальна емболія, незвичайна емболія — жир, амніотична, повітряна), внаслідок стазу (гіпогідратація, коагулопатія, порушення вмісту компонентів крові, венозний інсульт), васкуліт (гігантоклітинний, сифілітичний тощо). За патофізіологічними механізмами геморагічний інсульт розподіляють на внутрішньомозковий крововилив (унаслідок АГ, амілоїдної ангіопатії, артеріовенозної мальформації, кавернозної ангіоми) та субарахноїдальний крововилив.

На рис. 1 наведено частоту основних підтипів ішемічного інсульту в американській популяції на початку XXI століття. Слід зазначити, що точність діагностики типу інсульту значною мірою залежить від точності та якості методів нейровізуалізації, якими ми користуємося. Безумовно, подальший розвиток технологій буде супроводжуватися зниженням частоти так званого невідомого (криптогенного) інсульту. Як видно з рис. 1, найбільш частими типами інсульту є кардіоемболічний (внаслідок ураження великих та малих артерій), а також невідомий. Кожен з них зустрічається у 20–25 % пацієнтів з інсультом. Як уже зазначалося, при АГ найбільш типовим є ураження артеріол (судин опору) у мозку з розвитком ліпогіалінозу та фібриноїдного некрозу в їх стінках. Наслідком цього є їх оклюзія й лакунарний інсульт або розрив та геморагічний інсульт.

Фактори ризику та стратегічні напрямки профілактики інсульту

У табл. 1 наведено фактори ризику інсульту за даними Американської асоціації серця. Фактори ризику поділяють на ті, що модифікуються, й ті, що не модифікуються. Зростання віку (> 60 років), сімейний анамнез інсульту, чоловіча стать, а також TIA або інсульт є факторами ризику, що не можуть бути кореговані за сучасних умов. Після 55 років ймовірність виникнення інсульту зростає з віком на кожні 10 років майже вдвічі. Пацієнти, які мали в анамнезі сімейну історію інсульту, мають удвічі більшу ймовірність розвитку інсульту, ніж без сімейного анамнезу. Чоловіча стать є фактором виникнення інсульту. В той же час останні дані доводять, що частота розвитку інсульту є майже однаково поширеною як у чоловіків, так і в жінок. В осіб, які мають одну або більше TIA, ризик розвитку інсульту приблизно у 10 разів більший, ніж в осіб того ж віку, статі, хто не має TIA. TIA є найсильнішим фактором ризику виникнення інсульту. Перенесений інсульт так само збільшує ступінь ризику щодо виникнення повторного інсульту.

АГ, діабет, гіперліпідемія, ожиріння, куріння, а також фібриляція (тріпотіння) передсердь належать до факторів ризику, що підлягають корекції. Те, що ризик інсульту безпосередньо пов’язаний із рівнем АТ, дає підстави вважати АГ найголовнішим фактором ризику виникнення інсульту. В усьому світі близько 65 % інсультів виникає через АГ. Також доведено, що лікування АГ майже на 40 % зменшує ризик інсульту. Поширеність АГ у загальній популяції становить близько 1/3, і, відповідно, стратегія, що направлена на найбільшу кількість пацієнтів, має бути найбільш ефективною порівняно з іншими стратегіями у популяції.

Діабет також є незалежним фактором ризику інсульту і дуже сильно корелює з високим рівнем АТ. У той же час немає доказів, що застосування гіпоглікемічних засобів може зменшити ризик виникнення інсульту. Гіперліпідемія, ожиріння і низька фізична активність — вторинні фактори ризику інсульту. Ці фактори збільшують ризик серцево­судинних захворювань, що вторинно впливають на ризик інсульту. Нікотин та інгаляції окису вуглецю ушкоджують серцево­судинну систему через різні патогенетичні механізми, що призводить до зростання ризику, в тому числі інсульту. Захворювання серця, зокрема фібриляція (тріпотіння) передсердь, збільшує ризик інсульту більше ніж удвічі порівняно з особами з інтактним серцем. Але це окрема категорія пацієнтів, щодо яких розроблено чіткі лікувальні підходи, і вони не є темою цієї лекції.

У табл. 2 наведено відомості щодо поширеності основних факторів ризику, які підлягають лікуванню (корекції), в американській популяції, а також можли­вості сучасних терапевтичних стратегій впливати на ризик інсульту. Як видно з наведених даних, з урахуванням поширеності факторів у популяції найбільший потенціал для втручання несуть куріння та АГ: зменшення ризику інсульту на 50 і 40 % відповідно.

Слід відзначити високу ефективність ендартеректомії (близько 50 %) при стенозах сонних артерій. У той же час її ефективність обмежена відносно невисокою поширеністю цієї патології в популяції (порівняно з АГ, курінням і дисліпідемією), діяльністю спеціалізованих відділень з відповідним рівнем та досвідом проведення операцій та низькою кількістю інтра­ та післяопераційних ускладнень.

Якщо спроектувати ці дані на українську популяцію, то активне впровадження методів профілактики може дати значно більше, ніж у країнах, де профілактичні програми вже діють протягом десятиліть. Так, стандартизований показник поширеності АГ становив 29,3 % для міського та 32,5 % для сільського населення. За результатами проведених епідеміологічних досліджень, у міській популяції України курять 44,5 % чоловіків і 16,3 % жінок. Стандартизований за віком показник поширеності надмірної маси тіла становить 33,3 % серед чоловіків і 26,6 % серед жінок. Одним із найпоширеніших факторів ризику в українській популяції є низька фізична активність. Малорухомий спосіб життя ведуть 37,2 % чоловіків і 48,0 % жінок. Стандартизований за віком показник поширеності гіперхолестеринемії в міській популяції становить 36,8 % серед чоловіків і 50,1 % серед жінок, причому у 17,1 % чоловіків і 31,2 % жінок рівень загального холестерину в крові коливається в межах від 5,2 до 6,2 ммоль/л, а у кожного п’ятого городянина незалежно від статі (19,7 % чоловіків і 18,9 % жінок) визначається високий його вміст (³ 6,2 ммоль/л).

Існує Фремінгемська шкала оцінки ризику виникнення первинного інсульту (додаток), згідно з якою можна визначити вірогідність виникнення інсульту протягом наступних 10 років.

Отже, надзвичайно висока поширеність основних факторів ризику свідчить про несприятливий щодо серцево­судинних захворювань та інсульту профіль ризику популяції України. Наявність такого профілю ризику дозволяє сподіватись на помітне зниження смертності населення за умов більш активного впровадження відомих форм профілактики на популяційному рівні.

У табл. 3 наведено основні напрямки попередження інсульту. Як первинна, так і вторинна профілактика повинна включати заходи щодо модифікації способу життя та контроль факторів ризику (антигіпертензивна, ліпідзнижуюча терапія). Вторинна профілактика додатково включає застосування антикоагулянтних/антитромбоцитарних засобів, а також ендоваскулярної або хірургічної реваскуляризації. Частково методи первинної та вторинної профілактики інсульту збігаються: модифікація способу життя, антигіпертензивна та ліпідзнижуюча терапія. Це, безумовно, пов’язано з тим, що в обох випадках ми намагаємося контролювати артеріальний тиск (АТ), а також зупинити або загальмувати процеси, пов’язані з прогресуванням атеросклерозу, і наші терапевтичні підходи є ідентичними.

У нашій країні традиційно увагу медичного персоналу привернуто до хворих високого ризику. На них витрачається левова частка часу та майже увесь бюджет охорони здоров’я. Лікування вже розвинених форм серцево­судинних хвороб не знизить числа інвалідів і на зменшить соціальні витрати: для більшості з цих осіб лікування буде застосовано надто пізно, його доступність та об’єм будуть значно обмеженими. Майже половина всіх серцево­судинних та цереброваскулярних катастроф виникає в осіб, молодших за 60 років. Слід наголосити, що артеріальна гіпертензія та атеросклероз є домінуючими причинами розвитку серцево­судинних катастроф та інсульту. Потрібно змінити політику «лікування хвороб серцево­судинної системи» на політику «охорони здоров’я населення».

Для вирішення цього напрямку недостатньо зусиль тільки галузі охорони здоров’я: необхідне широке залучення спеціалістів із суміжних галузей (освіта, фізкультура і спорт, культура, виробництво продуктів харчування, мас­медіа тощо), а також широких громадських структур. Профілактику серцево­судинних та цереброваскулярних захворювань слід починати з дитинства. Треба впровадити в життя українського суспільства постулат «усі люди можуть зробити три прості речі для ефективного зниження ризику розвитку серцево­судинних катастроф та інсульту — правильно харчуватися, припинити куріння та збільшити свою фізичну активність».

Слід також докорінно змінити традиційну для нашого менталітету приказку «усі ми помремо». Низький рівень ризику в середньому віці означає більш тривале життя без серцево­судинних ускладнень, скорочення захворюваності, поліпшення якості життя, менші витрати на лікування. Таким чином, нам необхідно зосередитися на первинній профілактиці в осіб молодого та середнього віку, коли її можливості максимальні.

В останні роки в світі набула чинності концепція досягнення низького ризику у хворих із певним підвищеним рівнем початкового ризику. Лікуванню підлягають усі фактори, що можуть бути модифікованими: підвищений АТ, холестерин, тригліцериди, глюкоза сироватки, куріння, низька фізична активність тощо. Усвідомлення того, що ми всі помремо, не повинно нас зупиняти щодо досягнення цільових рівнів АТ, холестерину, глюкози у крові тощо. Нам необхідно зосере­дитися на первинній профілактиці в осіб молодого та середнього віку, що дозволить попередити виникнення серйозних серцево­судинних ускладнень, у тому числі інсульту. Застосування профілактичних заходів є особливо ефективним у хворих з низьким рівнем ризику. Оскільки увага лікарів в основному прикута до тяжких хворих, то ми повинні реально «звернути» лікування зазначених груп пацієнтів низького ризику.

Модифікація способу життя як фактор профілактики інсульту

Куріння. Як було зазначено вище, куріння є незалежним від віку, статі, раси фактором виникнення порушення мозкового кровообігу. За даними метааналізу, куріння збільшує ризик виникнення інсульту в 2 рази. Патологічними механізмами, через які реалізується зв’язок між курінням та виникненням інсульту, є зміни гемодинаміки та розвиток стенозів артерій. У дослідженнях з тривалого спостереження було виявлено, що припинення куріння призводить до зниження ризику виникнення інсульту, а через 5 років після припинення ризик нівелюється зовсім. При цьому спостерігалося зниження частоти госпіталізацій з приводу інсульту.

Існують також дані, які вказують на те, що пасивне куріння супроводжується збільшенням ризику виникнення інсульту. Тому в профілактиці необхідно враховувати усунення пасивного куріння.

Для подолання нікотинової залежності необхідно застосовувати всі способи: замісну терапію, соціальні програми, спеціальні тренувальні програми.

Алкоголь. Вплив алкоголю на частоту виникнення інсульту не є однозначним. З одного боку, існують переконливі докази, що хронічний алкоголізм є фактором ризику виникнення усіх типів інсульту. З іншого — для ішемічного інсульту в декількох дослідженнях продемонстровано відсутність асоціації із вживанням алкоголю. Хоча в більшості досліджень вказується на наявність J­подібного зв’язку між інсультом та вживанням алкоголю: зменшення ризику при помірному та незначному вживанні та збільшення ризику при надмірному вживанні. В одному з останніх метааналізів вказується, що при порівнянні з тими, хто не вживав алкоголь взагалі, особи, які вживали більше ніж 5 доз (одна доза = 12 г, або 15 мл, або 0,5 унції алкоголю, що відповідає 1 пляшці пива, або 1 стакану вина, або 1 алкогольному коктейлю) алкоголю на добу, мали на 69 % більший ризик виникнення інсульту. Ті, які вживали менше 1 дози, навпаки, мали на 20 %, а ті, які вживали 1–2 дози кожен день, — на 28 % менший ризик виникнення інсульту. При цьому немає досліджень, які б указували на те, що зниження вживання алкоголю зменшує ризик виникнення інсульту.

Механізм зниження ризику виникнення ішемічного інсульту при помірному та незначному вживанні алкоголю вірогідно пов’язаний із підвищенням рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності, зменшенням агрегації тромбоцитів, зменшенням концентрації фібриногену. Механізм збільшення ризику при надмірному вживанні алкоголю вірогідно пов’язаний зі збільшенням рівня АТ, гіперкоагуляцією, зменшенням церебрального кровотоку, фібриляцією передсердь. Окрім того, через розвиток атрофії при хронічному алкоголізмі мозок стає більш уразливим.

Таким чином, пацієнтам, які вживають більше 5 доз алкоголю на день, для попередження інсульту (особливо повторного) необхідно рекомендувати відмовитися або значно зменшити вживання алкоголю. Вживання 1–2 доз алкоголю на день (чоловіки — 2 і менше, жінки — 1 і менше) або менше може обговорюватися.

Ожиріння. Відомо, що ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) > 30 кг/м2) є незалежним фактором ризику виникнення ІХС та смерті. У США 63 % чоловіків та 55 % жінок мають надмірну масу тіла, 30 % — страждають від ожиріння. Ожиріння дуже тісно пов’язане з іншими­ факторами ризику АГ, дисліпідемієй, цукровим діабетом. Згідно з даними дослідження PHS (Physician’s Health Study), ІМТ у чоловіків асоціюється зі збільшенням частоти ішемічного інсульту незалежно від наявності АГ, цукрового діабету, дисліпідемії. У жінок такої асоціації виявлено не було.

У деяких дослідженнях було показано, що абдомінальне ожиріння має більший зв’язок із виникненням інсульту, ніж загальне ожиріння. У дослідженні NMS (Northern Manhattan Study) пацієнти були розподілені на групи залежно від величини співвідношення окружність талії/окружність стегон. Виявилося, що перша група з найменшою величиною мала у 2,4 та 3,0 раза менший ризик виникнення ішемічного інсульту, ніж третя та четверта групи відповідно. Цей зв’язок зберігався після стандартизації за іншими факторами ризику та ІМТ.

Не було проведено жодного дослідження, яке б показало, що зменшення маси тіла знижує ризик виникнення інсульту. Проте зниження маси тіла значно покращує контроль АТ, рівень глюкози та ліпідів, що сприяє попередженню виникнення інсульту. Дієта, що багата на фрукти та овочі, може допомогти знизити масу тіла.

Таким чином, зниження маси тіла повинно бути рекомендоване усім пацієнтам для первинної та вторинної профілактики інсульту. Цільовим ІМТ має бути 18,5–24,9 кг/м2, а окружність талії — менше 102 см для чоловіків та 88 см для жінок.

Фізична активність. Існують докази того, що фізична активність впливає на фактори ризику серцево­судинних захворювань, у тому числі інсульту. В останніх дослідженнях помірна та висока фізична активність зменшувала ризик виникнення інсульту та смерті порівняно з малою фізичною активністю. Особи з помірною фізичною активністю мають на 20 % менший ризик, з високою активністю — на 27 %. В основі механізмів такого позитивного впливу фізичної активності вірогідно лежить зниження АТ, маси тіла, покращення вазодилатації, чутливості до інсуліну. Окрім того, фізична активність мінімізує необхідність інтенсивних медичних та фармакологічних утручань.

Після перенесеного інсульту пацієнти часто мають значні обмеження у виконанні фізичних навантажень, і для лікарів є дуже значною проблемою розробити програму фізичної реабілітації цих пацієнтів. Однак дані багатьох досліджень свідчать про те, що заохочування пацієнтів до виконання фізичних навантажень (у тому числі аеробних, статичних) може сприяти зниженню ризику виникнення повторного порушення мозкового кровообігу. Тривалість навантаження має становити не менше ніж 30 хв упродовж більшості днів тижня.

Первинна профілактика інсульту при АГ: медикаментозне лікування

Метою лікування хворих на АГ є максимальне зниження ризику розвитку серцево­судинних ускладнень. Відповідно до сучасних рекомендацій лікуванню підлягають усі фактори ризику, що коригуються; асоційовані клінічні стани (цукровий діабет, серцева недостатність, ураження нирок тощо), а також підвищений АТ per se.

Роль антигіпертензивної терапії

Як уже зазначалося, ризик інсульту прямо пов’язаний з рівнем АТ. Ефективне зниження АТ є найбільш простим та таким, що легко контролюється, способом попередження виникнення інсульту та інших серцево­судинних ускладнень.

Найбільш обгрунтованим доказом цього є результати метааналізу, що включав 120 000 смертельних випадків від серцево­судинних причин серед більше як 1 мільйона­ ­хворих, які брали участь у 61 дослідженні. За результатами цих досліджень, смертність від інсульту (рис. 2) та ІХС прямо залежить від рівня АТ. Починаючи з рівня систолічного АТ 115 мм рт.ст. зі зростанням АТ на кожні 20 мм рт.ст. смертність зростає вдвічі. Така залежність справедлива для всіх вікових категорій (рис. 2А). Для діастолічного АТ залежність має аналогічний характер: починаючи з рівня 75 мм рт.ст. його зростання на кожні 10 мм рт.ст. збільшує рівень смерті в 2 рази (рис. 2Б).

Зниження АТ є найважливішим фактором, що визначає зменшення ризику розвитку інсульту, причому більше зниження АТ забезпечує ще більше зменшення ризику розвитку ускладнень. За даними різних метааналізів, рандомізованих багатоцентрових досліджень (їх підсумок подано в табл. 4), проведених у середині 90­х років, застосування антигіпертензивної терапії сприяло зниженню ризику виникнення інсульту на 35–56 % (у середньому на 40 %). Отримані результати є однаковими для фатального і нефатального інсульту. Зменшення ризику виникнення інсульту спостерігається у хворих із будь­яким ступенем підвищення АТ, а також в усіх вікових категоріях, у тому числі у пацієнтів похилого віку.

В іншому метааналізі Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (2000) було продемонстровано, що більш жорсткий контроль АТ порівняно зі звичайним додатково зменшує ризик виникнення інсульту на 20 % (рис. 3). Значною мірою висновки цього аналізу зумовлені результатами досліджень ABCD та UKPDS, що проводилися у хворих на цукровий діабет, проте існуюча доказова база дозволяє стверджувати саме такий результат.

Таким чином, усі препарати першого ряду можуть застосовуватися як початкові, так і підтримуючі засоби у вигляді монотерапії та у комбінації між собою. Кожен із класів має свої переваги та обмеження в тих або інших категорій хворих. Переваги деяких з них для профілактики інсульту будуть розглянуті далі.

Дослідження LIFE стало першим дослідженням, в якому було виявлено певні переваги одного антигіпертензивного препарату над іншим у плані попередження інсульту. В дослідженні взяли участь понад 9000 хворих на АГ з ознаками гіпертрофії лівого шлуночка. Стратегія лікування включала призначення атенололу або лозартану в дозах від 50 до 100 мг. Тривалість спостереження — близько 5 років. При недосягненні цільового рівня АТ додатково призначався гідрохлортіазид. Цільовий рівень АТ становив нижче 140/90 мм рт.ст. і був досягнутий у 49 % хворих у групі лозартану і 46 % у групі атенололу. З даних рис. 4 видно, що зниження АТ в обох групах було еквівалентним і становило 30,2/16,6 мм рт.ст. у групі лозартану і 29,1/16,8 мм рт.ст. у групі атенололу. Частота застосування гідрохлортіазиду в обох групах не відрізнялася. На рис. 4 показано позитивний вплив терапії лозартаном на частоту розвитку інсульту. При еквівалентному зниженні рівня АТ частота виникнення інсульту (фатального і нефатального) була достовірно на 25 % меншою в групі лозартану. Криві частоти розвитку інсульту розійшлися практично з самого початку спостереження, і впродовж терміну дослідження різниця тільки збільшувалася.

За даними дослідження LIFE, застосування лозартану порівняно з атенололом у хворих на АГ віком понад 55 років за наявності гіпертрофії лівого шлуночка у підгрупі хворих з ізольованою систолічною АГ приводило до зниження ризику фатального і нефатального інсульту на 41 %. Враховуючи вищенаведені результати цього дослідження, експерти Американської адміністрації з ліків та харчових продуктів (FDA) рекомендували застосування лозартану як засобу для профілактики інсульту у хворих на АГ з гіпертрофією лівого шлуночка.

Безумовно, великі клінічні дослідження не можуть відповісти на патофізіологічне запитання: які саме механізми дії лозартану дозволили так принципово знизити ризик виникнення інсульту? Серед можливих із них — більш виражене зменшення гіпертрофії лівого шлуночка, більш значне зниження мікроальбумінурії, менша частота виникнення фібриляції передсердь, менша частота розвитку нових випадків цукрового діабету, зниження вмісту сечової кислоти у крові, які було виявлено при застосуванні лозартану в цьому дослі­дженні. Неможливо виключити вплив через інші, невідомі до цих пір механізми. Зрозуміло, що найбільш імовірним поясненням буде поєднання усіх указаних факторів.

Наступним кроком стало дослідження ASCOT, результати якого мали важливе значення для попере­дження інсульту антигіпертензивними засобами. У цьому дослідженні у 19 342 хворих на АГ високого ризику але без ІХС порівнювали ефективність двох комбінованих режимів: «атенолол ± тіазидний діуретик» та «амлодипін ± периндоприл». Первинною кінцевою точкою були фатальні та нефатальні коронарні події. Вторинною кінцевою точкою були інсульти, серцево­судинна смертність, смерть від усіх причин та серцева недостатність. При майже однаковому зниженні рівня АТ упродовж більше 5 років достовірної різниці щодо первинної точки не виявлено. Але дослідження було зупинено передчасно через значну достовірну різницю щодо деяких вторинних точок на користь комбінації «амлодипін ± периндоприл». На рис. 5 наведено частоту розвитку інсультів при лікуванні різними комбінаціями. З цього виходить, що застосування комбінації «амлодипін ± периндоприл» достовірно зменшувало ризик виникнення інсульту на 23 % порівняно з комбінацією «атенолол ± тіазидний діуретик».

Серед причин такої значної різниці принциповими вважають такі: впродовж дослідження різниця між групами в рівні АТ становила 2,7/1,9 мм рт.ст. на користь комбінації «амлодипін ± периндоприл». На думку дослідників, таку різницю в рівні досягнутого АТ можна було б пояснити меншою часткою того зниження частоти розвитку інсульту, що спостерігалося. Більш важливим, імовірно, є ефективне зниження центрального аортального АТ при застосуванні цієї комбінації, менше число нових випадків цукрового діабету. Більш ефективне зниження центрального тиску в аорті при застосування комбінації порівняно з комбінацією «атенолол ± тіазид» доведене у спеціально запланованому піддослідженні CAFE­ASCOT. Крім цього, експерти не виключають, що така комбінація (антагоніст кальцію + інгібітор АПФ) може мати додаткові вазо­ та церебропротекторні властивості, що не проявляються при монотерапії та не залежать від зниження АТ.

Таким чином, для первинної профілактики інсульту має значення зниження АТ як такого та застосування антигіпертензивних засобів, що мають переваги (доведено у багатоцентрових дослідженнях) щодо зниження ризику виникнення інсульту перед іншими антигіпертензивними засобами.

Роль статинів

Ще одним напрямком попередження інсульту є застосування ліпідзнижуючих препаратів, і в першу чергу статинів. Уже в початкових дослідженнях ефектив­ності статинів (CARE, 4S) для вторинної профілактики у хворих на ІХС було відзначено не тільки зниження ризику повторних коронарних подій, а також достовірне зменшення частоти виникнення інсультів. У той же час у дослідженні ALLHAT, проведеному у хворих на АГ, показники загальної смертності при застосуванні правастатину та звичайного лікування (14,9 і 15,3 %) та частоти розвитку ускладнень ІХС (9,3 та 10,4 % відповідно) достовірно не відрізнялися, притому що рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності знизився на 17 та 8 % відповідно. Неефективність правастатину щодо зменшення частоти розвитку ІХС та загальної смертності у цього контингенту хворих автори пояснюють відносно незначним зниженням рівня холестерину ліпопротеїдів низької щільності.

Найбільш важливими в цьому плані стали результати дослідження HPS (2002), в якому більше як в 20 000 хворих на ІХС без попередньої цереброваскулярної патології застосування симвастатину приводило до зменшення ризику виникнення інсульту всіх типів на 30 % (рис. 6). Особливістю цього дослідження стало те, що симвастатин у дозі 40 мг на добу призначали хворим на ІХС, які не мали «підвищеного» вмісту холестерину в сироватці крові. Слід зазначити, що це дослідження не було власне дослідженням антигіпертензивного ефекту або у хворих на АГ, але понад 60 % пацієнтів, включених у це дослідження, початково мали АГ. Аналіз підгрупи хворих на АГ і без неї показав еквівалентну ефективність статину в них щодо попередження інсульту.

До «ліпідної» гілки дослідження ASCOT були відібрані 10 305 хворих із рівнем загального холестерину менше 6,5 ммоль/л, 5168 із них отримували 10 мг аторвастатину, 5137 — плацебо. Первинна кінцева точка дослідження включала нефатальний інфаркт міокарда та смерть від ІХС. Вторинними точками були загальна та серцево­судинна смертність, фатальний та нефатальний інсульт, фатальна та нефатальна СН та всі кардіальні події. Запланована тривалість спостереження становила 5 років, але «ліпідну» гілку дослідження було зупинено передчасно через 3,3 року внаслідок значної різниці в результаті.

У групі аторвастатину розвинулося 100 первинних точок, тоді як у групі плацебо — 154 (RR = 0,64; p = 0,0005). Появу різниці в ефективності лікування відмічено вже через 1 рік після його початку. Частота розвитку фатального та нефатального інсульту (рис. 7) при застосуванні аторвастатину була на 27 % меншою (р =0,024), усіх серцево­судинних ускладнень — на 21 % (р = 0,0005), коронарних подій — на 29 % (р = 0,0005).

Таким чином, дані досліджень HPS та ASСOT на відміну від дослідження ALHAT довели можливості терапії статинами у попередженні інсульту: частота первинних інсультів знижується приблизно на 30 % додатково до антигіпертензивної терапії. Схематично додатковий ефект статинів відображений на рис. 8, де наведено дані щодо ефективності власне антигіпертензивної терапії для попередження інсульту порівняно з плацебо, отримані у дослідженнях SHEP Syst­EUR, а також додатковий до стандартної антигіпертензивної терапії ефект статинів щодо попередження інсульту (рис. 8). Доведено, що власне антигіпертензивний ефект per se зменшував ризик на 30–40 %, додавання статинів дозволило ще на 30 % знизити ризик, що загалом зменшило ризик виникнення первинного інсульту більше ніж наполовину.

Отже, додавання статинів до схеми лікування АГ має сприяти попередженню виникнення інсульту.

 Роль антитромбоцитарних засобів

Доцільність призначення антитромбоцитарних засобів при цереброваскулярних захворюваннях обгрунтована високою частотою ішемічної форми інсульту (85 % і більше), доведеною роллю гіперагрегації тромбоцитів у формуванні артеріального тромбозу, високим ризиком розвитку серцево­судинних ускладнень у таких хворих, а також позитивними результатами деяких багатоцентрових досліджень.

Рекомендації щодо застосування антитромбоцитарних засобів для первинної профілактики інсульту базуються на результатах дослідження НОТ, в якому було проведено пряму оцінку впливу додаткового призначення ацетилсаліцилової кислоти (АСК) до ефективної антигіпертензивної терапії (антагоніст кальцію, бета­адреноблокатор та інгібітор АПФ, часто в комбінації). У цьому дослідженні, що включало понад 18 000 хворих на АГ, було продемонстровано, що додавання низьких доз АСК (100 мг на добу) до антигіпертен­зивної терапії достовірно зменшувало ризик виникнення інфаркту міокарда (на 36 %), усіх серцево­судинних ускладнень (на 15 %), але не впливало на ризик виникнення першого інсульту. Не виявлено достовірної різниці у частоті виникнення інсульту в групі лікування та плацебо. Частота фатальних геморагічних ускладнень була також однаковою. На рис. 9 подано результати дослідження НОТ щодо застосування АСК для первинної профілактики серцево­судинних та судинно­мозкових ускладнень.

На підставі цих результатів експертами ВООЗ і Міжнародного товариства гіпертензії (1999) сформульовано рекомендації щодо застосування ацетилсаліцилової кислоти. Вважають, що препарат у малих дозах (75–100 мг на добу) доцільно застосовувати у хворих на АГ, у яких АТ добре контролюється медикаментозно  і в яких є високий ризик ІХС, але при цьому немає ризику виникнення кровотечі із шлунково­кишкового тракту або інших місць. Застосовувати ацетилсаліцилову кислоту або інші антитромбоцитарні засоби для первинної профілактики інсульту доцільно тільки у хворих з доведеними проявами атеросклерозу сонних або інших артерій. Таким чином, наведені дані не дають підстав рекомендувати рутинне призначення АСК для первинної профілактики інсульту.

Вторинна профілактика інсульту при АГ: медикаментозне лікування

Антигіпертензивна терапія

Виявлення ознак цереброваскулярних уражень у хворих на АГ означає жорстку необхідність призначення антигіпертензивного лікування. При геморагічному інсульті зниження АТ буде сприяти припиненню внутрішньомозкової кровотечі. Однак у перші години після розвитку ішемічного інсульту відповідне антигіпертензивне лікування призначається з обережністю. Призначенню терапії при цьому стані повинне передувати точне встановлення діагнозу. Не рекомендують відразу знижувати АТ, тому що гіпотензія може посилити симптоми ішемії мозку і збільшити розміри інфаркту мозку. У більшості пацієнтів рівень середнього гемодинамічного тиску 130 мм рт.ст. (середній тиск дорівнює сумі діастолічного і 1/3 пульсового) знаходиться на плато кривої залежності мозкової перфузії від рівня АТ. Цей рівень середнього АТ може бути використаний як цільовий для таких хворих. У хворих на ішемічний інсульт зниження АТ необхідне тільки в таких випадках: розшаровуюча аневризма аорти з ураженням сонної артерії, симптоми ішемії та інфаркту міокарда, гостра серцева недостатність, аневризми мозкових судин. Для інших хворих у гострій фазі інсульту бажано підтримувати підвищений рівень АТ — 160–189/90–100 мм рт.ст., у подальшому зниження АТ проводять повільно. Для зниження АТ рекомендують препарати короткої дії, оскільки при їх застосуванні можна бути певними щодо запобігання тривалій гіпотензії. При подальшому лікуванні слід намагатися поступово досягти цільового рівня АТ. Доведено, що з часом авторегуляторні механізми, що підтримують мозковий кровообіг, добре адаптують його до більш низького рівня АТ.

В останні роки з’явилися дані про безпечність призначення з першої доби ішемічного інсульту блокатора рецепторів ангіотензину ІІ кандесартану (дослідження ACCESS). Окрім того, у дослідженні CHHIPS (Controling Hypertension and Hypotension Immediately PostStroke) було продемонстровано, що контроль АТ знижує смертність від інсульту. В це дослідження включалися хворі (n = 179) з гострим ішемічним та геморагічним інсультом (n = 25) та рівнем систолічного АТ більше 160 мм рт.ст., які були рандомізовані отримувати або лабеталол, або лізиноприл, або плацебо в межах 36 годин від виникнення симптомів інсульту. Призначали препарати per os та внутрішньовенно (за необхідності). Дози препаратів збільшували до досягнення цільового систолічного АТ 145–155 мм рт.ст. або його зниження на 15 мм рт.ст. У пацієнтів, які отримували активне лікування, в середньому систолічний АТ знизився на 21 мм рт.ст., у групі плацебо — на 11 мм рт.ст. На етапі 2 тижні після інсульту 61 % пацієнтів у групі активного лікування та 59 % у групі плацебо або померли, або були значно інвалідизовані. На етапі 3 місяці після інсульту ймовірність смерті в групі активного лікування становила 9,7 %, у групі плацебо — 20,3 %. Дослідники зробили висновок, що зниження АТ при гострому інсульті є безпечним, але потребує ще додаткових доказів. Можливо, підвищений ризик смерті, який асоціюється з підвищеним АТ, при гострому інсульті можна модифікувати. І, можливо, пацієнти під час інсульту повинні продовжувати приймати антигіпертензивні препарати, які вони приймали вдома. Дослідження COSSACS, що проводиться, дає нам надію отримати відповідь на це питання.

Після гострого інсульту зниження АТ є рекомендованим. Результати досліджень останніх років демонструють, що зниження діастолічного АТ на 5–6 мм рт.ст. та систолічного на 10–12 мм рт.ст. у хворих з АГ, які перенесли інсульт, зменшує ризик виникнення повторного інсульту з 7 до 4,8 %.

У метааналізі, що включав результати 7 досліджень за участю 15 527 пацієнтів після ТІА або ішемічного інсульту та зі строком спостереження від 2 до 5 років, було показано, що призначення антигіпертензивної терапії асоціюється зі зниженням частоти виникнення повторного порушення мозкового кровообігу, інфаркту міокарда, всіх судинних подій та смерті. Крім того, в цьому метааналізі продемонстровано, що частота виникнення інсульту знижується при застосуванні діуретиків або комбінації діуретиків з інгібіторами АПФ, але не при застосуванні монотерапії бета­адреноблокаторами або інгібіторами АПФ.

Уперше можливості антигіпертензивної терапії для вторинної профілактики інсульту було продемонстровано у дослідженні PATS, до якого увійшли понад 5,5 тисячі хворих після інсульту або ТІА. Активне лікування включало призначення індапаміду в дозі 2,5 мг. Ризик повторного інсульту при активному лікуванні був на 29 % меншим, ніж у групі плацебо. Також активне лікування достовірно зменшувало загальну смертність на 9 %.

Дуже важливими для практичної медицини стали оприлюднені в 2001 році результати дослідження PROGRESS. Було показано, що лікування хворих, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку, комбінацією препаратів периндоприл/індапамід достовірно знижувало ризик розвитку повторного інсульту на 28 % (рис. 10). Зниження частоти виникнення інсульту було показане незалежно від тяжкості та підтипу попереднього інсульту, а найбільш значним було зниження частоти виникнення геморагічних інсультів — на 50 %. Крім того, на фоні такої терапії виявлено зниження частоти розвитку серцево­судинних ускладнень, інфарктів міокарда та смертності сумарно на 26 %. Достовірним було зниження частоти нефатального інфаркту міокарда — на 38 %. У підгрупі пацієнтів, які не отримували діуретик, ризик розвитку інсульту знизився всього на 5 %. Питання ефективності монотерапії периндоприлом (без діуретика індапаміду) у таких хворих залишилося відкритим. Аналіз відповідної підгрупи хворих у дослідженні HOPE підтвердив можливість успішного лікування пацієнтів після інсульту інгібітором АПФ раміприлом. Результати цих досліджень чітко продемонстрували необхідність призначення комбінації інгібітору АПФ та діуретика у хворих після перенесеного інсульту для його вторинної профілактики.

У дослідженні НОРЕ призначення раміприлу пацієнтам високого ризику (з ІХС, або після інсульту, або з ураженням периферичних артерій) сприяло зниженню ризику смерті від серцево­судинних захворювань на 23 %, інфаркту міокарда — на 20 %, інсульту — на 32 %. Таким чином, дослідження PROGRESS та НОРЕ продемонстрували, що інгібітори АПФ можуть бути препаратами першого вибору для зниження АТ у хворих після перенесеного інсульту.

Результати дослідження MOSES у хворих після інсульту або ТІА показали, що при еквівалентному контролі АТ у групі епросартану порівняно з нітрендипіном частота розвитку повторного інсульту та серцево­судинних ускладнень на 21 % є нижчою при застосуванні БРА. У додатковому аналізі результатів дослідження SCOPE підтверджено, що застосування кандесартану порівняно з плацебо у хворих після перенесеного інсульту супроводжується зниженням ризику виникнення повторного інсульту та основних серцево­судинних подій.

Результати досліджень ефективності БРА телмісартану (ONTARGET, TRANSCEND, PROFESS) не додали оптимізму та доказів щодо переваг БРА як класу для вторинної профілактики інсульту перед іншими препаратами першого ряду. Тож на сьогодні найбільш виваженими рекомендаціями залишаються положення Європейських рекомендацій 2007 року щодо антигіпертензивної терапії при цереброваскулярних захворюваннях:

— Антигіпертензивна терапія значно зменшує ризик повторного інсульту, а також асоційований високий ризик серцевих ускладнень.

— Антигіпертензивна терапія корисна як при підвищеному рівні АТ, так і у високому нормальному діапазоні.

— Цільовий рівень АТ < 130/80 мм рт.ст.

— Доведено, що користь від лікування переважно залежить від зниження АТ як такого, і тому можуть призначатися всі доступні антигіпертензивні препарати та їх раціональні комбінації.

Для підтримуючої терапії можна застосовувати дигідропіридинові антагоністи кальцію через їх сприятливий вплив на мозковий кровообіг та попередження прогресування когнітивних розладів (дослідження Syst­Euro з нітрендипіном), а також уповільнення прогресування атеросклеротичного ураження сонних артерій (дослідження ELSA з лацидипіном).

Якщо ефективність попередження повторного інсульту за допомогою антигіпертензивної терапії сьогодні вже не викликає жодних сумнівів, то попередження виникнення та прогресування когнітивних порушень залишається достатньо проблемним. Так, за даними аналізу підгруп у дослідженні PROGRESS було виявлено зменшення частоти розвитку нових уражень білої речовини. Метааналіз також показав, що деякі з ко­гнітивних функцій поліпшуються при зниженні АТ на фоні терапії. У той же час деякі функції (навчання) залишалися на рівні групи плацебо. У рекомендаціях Європейських товариств гіпертензії та кардіологів (2007) підкреслено, що на поточний момент немає достатніх доказів того, що один клас антигіпертензивних засобів має переваги перед іншим щодо впливу на когнітивні функції.

Роль статинів

Тривалий час використання статинів після інсульту не мало відповідної доказової бази. Більше того, дослідження демонстрували слабкий зв’язок між рівнем холестерину в плазмі та частотою виникнення інсульту. Результати досліджень останніх років показали, що частота виникнення інсульту знижується при призначенні статинів пацієнтам з ІХС. Проте роль статинів у вторинній профілактиці інсульту в пацієнтів без ІХС була невідома, аж доки не з’явилися результати дослідження SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholestero Levels).

У дослідження SPARCL було включено понад 4,5 тисячі хворих після інсульту або ТІА, термін спостереження — 4,9 року. Показано, що прийом аторвастатину у високій дозі (80 мг) достовірно (на 16 %) знижує ризик повторного інсульту, в першу чергу фатального (на 43 %), а також інших серцево­судинних ускладнень. У дослідженні не проводилася індивідуалізація дози препарату відповідно до початкового або досягнутого рівня холестерину в сироватці крові. Також не було визначено цільового рівня холестерину для зниження його вмісту. У дослідженні також доведено, що в підгрупі хворих, які початково мали стенози сонних артерій, виявилася більша користь від застосування статину порівняно з пацієнтами без стенозів.

На сьогодні рекомендації щодо застосування статинів для вторинної профілактики інсульту такі:

— пацієнти після ішемічного інсульту або ТІА з підвищеним рівнем холестерину, або з супутньою ІХС, або з клінічно вираженим атеросклеротичним ураженням периферичних судин повинні приймати статини, нарівні з модифікацією способу життя. Цільовий рівень холестерину низької щільності має бути меншим за 100 мг/дл (у пацієнтів дуже високого ризику з багатьма факторами ризику — з цукровим діабетом, ті, які продовжують курити, з метаболічним синдромом, після гострого коронарного синдрому — менше 70 мг/дл);

— пацієнтам після ішемічного інсульту або ТІА без ІХС рекомендованою є інтенсивна ліпідзнижуюча терапія;

— пацієнтам після ішемічного інсульту або ТІА та низьким вмістом холестерину високої щільності може бути рекомендована терапія ніацином або гемфіброзилом.

Аналіз даних неконтрольованих досліджень показав, що використання статинів до інсульту зменшувало тяжкість перебігу захворювання та покращувало результати лікування. Цей ефект був більш вираженим у хворих на ішемічний та лакунарний інсульти. Відміна статинів у гострому періоді асоціювалася з погіршенням виживання протягом року.

Таким чином, статини є обов’язковим компонентом також і для вторинної профілактики інсульту. Вважають, що терапія статинами в таких пацієнтів повинна бути довічною.

Антикоагулянти та антитромбоцитарна терапія

Згідно з існуючими рекомендаціями, хворі, які перенесли ішемічний інсульт, додатково до антигіпертензивної терапії повинні отримувати антиагреганти (аспірин, тиклопідин, клопідогрель, дипіридамол), або антикоагулянти (варфарин), або їх комбінацію.

Доцільність призначення антитромбоцитарних засобів при цереброваскулярних захворюваннях обгрунтована високою частотою ішемічної форми інсульту (80 % і більше), доведеною роллю гіперагрегації тромбоцитів у формуванні артеріального тромбозу, високим ризиком розвитку серцево­судинних ускладнень у таких хворих, а також позитивними результатами деяких багатоцентрових досліджень. За даними метааналізу Antiplatelet Trialists’ Collaboration (1994), призначення антитромбоцитарної терапії протягом 33 місяців може попередити 37 судинних подій, 20 інсультів на 1000 пролікованих пацієнтів, які вже мали цереброваскулярне захворювання. За даними більш пізнього метааналізу, до якого увійшли 18 270 пацієнтів після інсульту, застосування антитромбоцитарної терапії асоціювалося зі зменшенням ризику нефатального інсульту на 28 %, фатального — на 16 %. Сьогодні терапія антитромбоцитарними засобами може бути ефективною щодо вторинної профілактики інсульту у хворих на АГ. Найбільший ефект лікування спостерігається у групах хворих високого ризику.

Найперше дослідження (АІТІА), в якому вивчали вплив АСК на частоту виникнення несприятливих подій у хворих після перенесеного транзиторного порушення мозкового кровообігу або малого інсульту, було проведено ще у 1972 році в США. Виявилося, що призначення АСК асоціювалося зі зменшенням ризику смерті на 30 %. У подальшому позитивний вплив АСК на ризик виникнення інсульту та смерті було доведено в дослідженнях АІСLА (Accidents Ischemiques Cerebraux Lies a l’Atherosclerose), DCS (Danish Cooperative Study). У дослідженні ESPS (European Stroke Prevention Study) було продемонстровано, що комбінація АСК та дипіридамолу достовірно порівняно з плацебо зменшувала ризик смерті та повторного порушення мозкового кровообігу на 33 %. Проте у цих дослідженнях АСК застосовувалася у високих дозах. Лише після проведення дослідження SALT (Swedish ASA Low­dose Trial) було зроблено висновок, що немає потреби призначати великі дози АКС, ефективною є доза 75 мг на добу щодо вторинної профілактики у пацієнтів із цереброваскулярними захворюваннями.

Дуже багато досліджень було присвячено вивченню ефективності комбінації аспірину з дипіридамолом. У дослідженні AICLA та ESPS­1 така комбінація та монотерапія аспірином знижували ризик виникнення повторного інсульту порівняно з плацебо. У дослідженні ESPS­2 комбінація (аспірин 50 мг + дипіридамол зі сповільненим вивільненням 400 мг/добу) була більш ефективною (зниження ризику інсульту на 37 %), ніж монотерапія аспірином (зниження ризику на 18 %) та монотерапія дипіридамолом (зниження ризику на 16 %). За даними дослідження ESPRIT (European/Australasian Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trail), застосування комбінації «аспірин + дипіридамол» дозволяє зменшити абсолютний ризик виникнення смерті на 1 % на рік. Сьогодні вважається, що комбінація «аспірин 50–325 мг + дипіридамол сповільненого вивільнення» має переваги над монотерапією аспірином. Проте необхідно враховувати особливості пацієнта. Дипіридамол часто може бути причиною постійних головних болей, аспірин —причиною гастроінтестинальних ускладнень.

Ефективність тієнопіридинів вивчалася в 3 рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями. У дослідженні САТS (Canadian American Ticlopidine Study) порівнювали ефективність тиклопідину (250 мг 2 рази на день) з плацебо у попередженні інсульту, інфаркту міокарда або судинної смерті у 1053 пацієнтів з ішемічним інсультом. Виявилося, що тиклопідин зменшував ризик виникнення комбінованої кінцевої точки на 23 %. У дослідженні TASS (Ticlopidine Aspirin Stroke Study) тиклопідин на 21 % зменшував ризик інсульту порівняно з аспірином (650 мг двічі на день). В іншому спостереженні AAASPS (African American Aspirin Stroke Prevention Study) не відзначено переваги тиклопідину перед аспірином. При цьому частота побічних реакцій при застосуванні тиклопідину була високою.

Сьогодні більшість експертів вважають, що застосування похідних тієнопіридину найбільш доцільне у хворих на цереброваскулярні захворювання (у тому числі в пацієнтів, які перенесли транзиторну ішемічну атаку та інсульт), при неефективності аспірину (виникнення нових випадків або прогресування захворювання). Якщо хворий задовільно переносить аспірин, то тієнопіридини рекомендують додавати до уже призначеного аспірину.

Ефективність клопідогрелю порівнювалася з аспірином у дослідженні CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events). Понад 19 тисяч пацієнтів після інсульту, інфаркту міокарда або з захворюваннями периферичних судин були рандомізовані отримувати або аспірин 325 мг/добу, або клопідогрель 75 мг/добу. Комбінована кінцева точка (ішемічний інсульт, інфаркт міокарда або судинна смерть) зустрічалася достовірно (на 8,7 %) рідше в групі хворих, які отримували клопідогрель. При цьому найбільш виражений позитивний вплив від прийому клопідогрелю був у пацієнтів із цукровим діабетом. При субаналізі в групі пацієнтів після інсульту відмічався незначний та недостовірний позитивний ефект клопідогрелю порівняно з аспірином.

У дослідженні CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischaemic Stabilisation, Management, and Avoidance) було рандомізовано 15 603 пацієнтів з кардіоваскулярними захворюваннями або кількома факторами ризику виникнення серцево­судинних ускладнень, які отримували або клопідогрель + аспірин (75–162 мг), або аспірин (75–162 мг). 35 % хворих, включених у дослідження, мали цереброваскулярне захворювання. Середній строк спостереження становив 28 місяців. Не спостерігалося достовірних розбіжностей між двома схемами лікування у впливі на частоту виникнення ішемічного інсульту. Проте в групі монотерапії аспірином частіше виникав нефатальний інсульт (2,4 проти 1,9 %, р = 0,03). Пацієнти, які отримували комбінацію «клопідогрель + аспірин», мали менший ризик виникнення вторинної кінцевої точки, госпіталізацій з приводу нестабільної стенокардії, ТІА або реваскуляризацій. Це дослідження майже підтвердило результати попереднього дослідження МАТСН (Management of AtheroThrombosis with Clopidogrel in High­risk pateints with TIA or stroke), що не показало значних переваг комбінованої терапії перед монотерапією клопідогрелем, а частота виникнення ускладнень була високою. Тому сьогодні вважається, що комбінована терапія «клопідогрель + аспірин» може бути рекомендована лише пацієнтам з коронарним синдромом.

На вибір антитромбоцитарної терапії у пацієнтів з некардіоемболічним інсультом можуть впливати декілька факторів: супутні захворювання, побічні явища, вартість ліків. Аспірин є дуже дешевим, що може впливати на довгострокову прихильність до лікування. Однак навіть невелике зниження частоти виникнення ускладнень при застосуванні комбінації «аспірин + дипіридамол» або монотерапії клопідогрелем може мати соціально­економічні перспективи. Для пацієнтів, що не переносять аспірин, клопідогрель може бути препаратом вибору. Комбінація «аспірин + клопідогрель» має перспективи застосування у хворих після гострого коронарного синдрому або стентування.

Сумарно вищевикладені дані щодо антиагрегантної терапії наведено в рекомендаціях Американської асоціації серця/Американської асоціації інсульту:

— для пацієнтів з некардіоемболічним ішемічним інсультом або ТІА антитромбоцитарна терапія рекомендована для зниження ризику повторного порушення мозкового кровообігу;

— аспірин (50–325 мг/добу), комбінація «аспірин + дипіридамол повільного вивільнення» або монотерапія клопідогрелем можуть застосовуватися для початкової терапії (клас І, рівень доказів А);

— комбінація «аспірин + дипіридамол сповільненого вивільнення» має переваги перед монотерапією аспірином (клас І, рівень доказів В);

— клопідогрель може мати переваги перед монотерапією аспірином (клас ІІв, рівень доказів В);

— у пацієнтів, які не переносять аспірин, призначення клопідогрелю є виправданим (клас ІІа, рівень доказів В);

— у зв’язку з тим, що комбінація «аспірин + клопідогрель» збільшує ризик виникнення кровотеч, не рекомендовано рутинно застосовувати дану комбінацію, за винятком специфічних ситуацій (коронарне стентування, гострий коронарний синдром).

Після некардіоемболічних інсультів робилися спроби застосовувати антикоагулянти для вторинної профілактики. Так, у дослідженні SPIRIT (Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial) порівнювали ефективність аспірину (30 мг/добу) та інтенсивної (INR 3,0–4,5) антикоагулянтної терапії в пацієнтів після інсульту (n = 1316). Дослідження було припинено раніше через високу частоту геморагічних ускладнень у групі антикоагулянтної терапії. Раніше припинили і дослідження WASID, в якому порівнювали варфарин (INR 2–3) із аспірином у пацієнтів з документованим ангіографічно стенозом (понад 50 %) інтракраніальних артерій. Причинами були відсутність переваг над аспірином та висока частота ускладнень.

За нашого часу проводиться дослідження ESPRIT, в якому порівнюють ефективність варфарину (INR 2–3), та аспірину (30–325 мг/добу),  комбінації «аспірин + дипіридамол сповільненого вивільнення (200 мг двічи на добу)».

У дослідженні WARSS (Warfarin Aspirin Recurrent Stroke Study) не було відмічено переваг у застосуванні варфарину (INR 1,4–2,8) перед аспірином (325 мг) у пацієнтів після некардіоемболічного інсульту. Але при цьому ризик виникнення ускладнень був однаковим.

Отже, на теперішній момент немає даних про те, що застосування антикоагулянтів має переваги перед застосуванням антитромбоцитарної терапії в пацієнтів після інсульту некардіоемболічного генезу.

Антикоагулянтна терапія у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь

У пацієнтів з АГ наявність фібриляції передсердь є предиктором виникнення як первинного, так і вторинного порушення мозкового кровообігу (12 % на рік). Близько 75 000 випадків інсульту на рік пов’язано з фібриляцією передсердь. 2 млн американців страждають від фібриляції передсердь. Вік, серцева недостатність, АГ, діабет та кардіоемболічні ускладнення часто супроводжують фібриляцію передсердь. Вважається, що у пацієнтів, які вже перенесли інсульт або ТІА, в 2,5 раза частіше виникає повторне порушення мозкового кровообігу за наявності фібриляції передсердь.

Застосування аспірину порівняно з плацебо у хворих із фібриляцією передсердь в анамнезі сприяло зниженню загального ризику на 21 %, що значно менше, ніж при застосуванні антикоагулянтної терапії. Результати багатьох досліджень довели, що призначення варфарину пацієнтам з неклапанною фібриляцією передсердь зменшує загальний ризик на 68 % та абсолютний ризик з 4,5 % у групі контролю до 1,4 % у групі тих, хто приймав варфарин. Зниження абсолютного ризику означає, що 31 ішемічний інсульт можна попередити кожен рік на 1000 пролікованих пацієнтів. Перевагу антикоагулянтної терапії над аспірином у пацієнтів з фібриляцією передсердь в анамнезі після порушення мозкового кровообігу було продемонстровано у дослідженні EAFT (European Atrial Fibrillation Trial). Сьогодні вважається, що кожний пацієнт, в якого в анамнезі наявна фібриляція передсердь, після перенесеного інсульту має бути на тривалій антикоагулянтній терапії. Проте бракує доказів ефективності комбінації антикоагулянтної та антиагрегантної терапії.

Робилися спроби порівняти ефективність варфарину та комбінації «клопідогрель + аспірин» у хворих із фібриляцією передсердь та ще одним фактором ризику. У Барселоні 3 вересня 2009 року були оприлюднені результати дослідження ACTIVE (Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events). Програма ACTIVE включала два дослідження: якщо пацієнти не мали протипоказань, то вони включалися у дослідження ACTIVE­W, в якому порівнювалася ефективність варфарину з комбінацією «клопідогрель + аспірин»; якщо хворі не могли приймати варфарин, то вони включалися у дослідження ACTIVE­А, в якому порівнювали комбінацію «клопідогрель + аспірин» з монотерапією аспірином. У результаті частота виникнення інсульту зменшилася на 42 % у групі варфарину порівняно з групою «клопідогрель + аспірин»; частота виникнення судинних подій або смерті була на 11 % меншою в групі «клопідогрель + аспірин» порівняно з аспірином.

При застосуванні варфарину оптимальним є утримання INR у межах від 2 до 3. У декількох дослідженнях було показано, що ефективність антикоагулянтної терапії при утриманні INR менше 2 знижується. Але варфарин є препаратом, ефективність якого дуже залежить від стану печінки, їжі, прийому інших ліків, що потребує частого контролю INR та корекції дози. На жаль, особливо в нашій країні, існують проблеми з конт­ролем прийому антикоагулянтної терапії: у більшості районних лікарень не проводиться аналіз на визначення INR, не роз’яснюється пацієнтам необхідність частого контролю даного показника з метою корекції дози варфарину. Для часткового вирішення питання необхідності частого контролю INR у світі йдуть пошуки інших антикоагулянтів. Вже з’явилася група ліків, що є прямими блокаторами тромбіну (ксимелагатран), Х­фактора (ривароксабан). Їх фармакокінетика не залежить від активності системи Р­450 печінки. Результати досліджень SPORTIF­ІІІ та ­V (Stroke Prevention using the ORal direct Thrombin Inhibitor ximelagatran in patients with nonvalvular atrial Fibrillation), W. Fisher зі співавт., H. Buller зі співавт. довели не меншу ефективність нових препаратів, ніж варфарину.

Залишається невивченим питання, коли призначати антикоагулянтну терапію після перенесеного інсульту. У дослідженні EAFT антикоагулянти призначалися половині хворим у межах 14 днів від виникнення симптомів захворювання, тому рекомендують призначати антикоагулянти саме в межах перших 2 тижнів. При цьому в рекомендаціях наголошується, що якщо пацієнт має велику зону ураження або неконтрольовану АГ, то призначення антикоагулянтної терапії може бути відстрочено.

Якщо, незважаючи на правильну антикоагулянтну терапію, у пацієнта виникає повторне порушення мозкового кровообігу, то подальша стратегія ведення залишається невідомою. Немає даних, які б указували на те, що більш інтенсивне лікування антикоагулянтами (більший INR) або комбінація з антиагрегантами є ефективним способом попередження інсульту. При цьому значно збільшується ризик виникнення геморагічних ускладнень. Але слід ураховувати, що 1/3 хворих з фібриляцією передсердь та перенесеним інсультом в анамнезі мають стеноз сонних артерій. У цих випадках поряд з антикоагулянтною терапією слід проводити каротидну ендартеректомію.

Підсумовуючи вищевикладене щодо антикоагулянтної терапії, можна говорити, що:

— для пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт або ТІА, з фібриляцією передсердь в анамнезі антикоагулянта терапія є рекомендованою з підтриманням INR у межах 2,0–3,0 (клас І, рівень доказів А);

— для пацієнтів, які мають протипоказання щодо антикоагулянтної терапії, рекомендовано призначати аспірин 325 мг/добу (клас І, рівень доказів А) або комбінацію «клопідогрель + аспірин», враховуючи результати дослідження ACTIVE­A.

Результати власних досліджень

На базі відділення симптоматичних артеріальних гіпертензій протягом одного року під наглядом знаходилося 57 пацієнтів з тяжкою АГ, у яких раніше не діагностувалося ускладнень (ні порушення мозкового кровообігу, ні тяжкої серцевої недостатності, ні інфаркту міокарда, ні ниркової недостатності). На початку дослідження при проведенні спіральної комп’ютерної томографії виявлено, що у 8 (14 %) пацієнтів були наявні вогнищеві ураження мозку, що розцінювалися як перенесений інсульт. У 10 (17,5 %) пацієнтів діагностувалося ураження білої речовини мозку. Ще у 7 (12,2 %) спостерігалися як ознаки перенесеного інсульту, так і ураження білої речовини мозку. Таким чином, про німі ураження мозку можна було говорити у 25 (43,9 %) хворих із тяжкою АГ, які в анамнезі не мали симптомів порушення мозкового кровообігу.

Основні фактори, що достовірно були пов’язані з ризиком виявлення вогнищевих уражень мозку, подано в табл. 5. При проведенні регресійного аналізу встановлено, що за наявності 5 із 7 факторів (вік ³ 55 років, індекс навантаження часом для середньодобового систолічного АТ ³ 70 %, величина швидкості клубочкової фільтрації ³ 130 мл/хв, наявність ренопаренхімної АГ, величина часу ізоволюмічного розслаблення IVRT £ 90 мс, величина співвідношення Е/А ³ 1,3, величина товщини комплексу інтима­медіа ³ 0,9 мм або наявність атеросклеротичної бляшки) збільшується ймовірність виявлення зон ураження у 15,6 раза (р = 0,02; СІ 1,5–156,8). Якщо є 5 з зазначених факторів або сукупність таких трьох (вік ³ 55 років, індекс навантаження часом для середньодобового систолічного АТ ³ 70 %, величина товщини комплексу інтима­медіа ³ 0,9 мм або наявність атеросклеротичної бляшки), ймовірність виявлення уражень збільшується у 8,7 раза (р = 0,004; СІ 1,97–38,2). Це означає, що серед пацієнтів з тяжкою АГ слід виділяти хворих, в яких наявна сукупність вищевказаних факторів, та направляти їх на додаткове обстеження — комп’ютерну (або краще магнітно­резонансну) томографію голови. Саме в цієї групи хворих є високою ймовірність виявлення вогнищевого ураження мозку, що змушує у подальшому проводити більш жорсткий контроль за рівнем АТ та призначати певні антигіпертензивні, гіполіпідемічні та антитромбоцитарні препарати.

Через рік (у середньому строк спостереження становив 13,8 ± 3,8 місяця) повторне обстеження пройшли 46 пацієнтів. Один пацієнт помер від інсульту та 10 пацієнтів не прийшли на повторне обстеження, але при цьому отримано інформацію, що вони живі та не мали ускладнень. В одного пацієнта впродовж року виник пароксизм фібриляції передсердь, у трьох пацієнтів було діагностовано аневризму аорти, в одного пацієнта виник інсульт, в одного — інфаркт міокарда, ще в одного пацієнта впродовж року було діагностовано цукровий діабет та в однієї пацієнтки проведено реваскуляризуючу операцію на судинах нижніх кінцівок. Таким чином, впродовж року ускладнення виникли у 15,9 % з 46 пацієнтів, які пройшли повторне обстеження або відомості про яких були отримані від родичів.

За даними повторної комп’ютерної томографії через рік не мали ознак ураження мозку 20 (43,5 %) пацієнтів з 46, які пройшли обстеження. У 10 (21,7 %) хворих діагностувалися ознаки перенесеного порушення мозкового кровообігу, у 5 (10,9 %) — ураження білої речовини, у 11 (23,9 %) — і ознаки перенесеного інсульту, і ознаки ураження білої речовини. Таким чином, через рік говорити про наявність ураження мозку можна було у 56,5 % пацієнтів. Тобто за рік, незважаючи на проведення антигіпертензивної терапії, спостерігалося збільшення відсотка пацієнтів з ознаками ураження мозку з 43,9 до 56,5  % (на 12,6  %). При цьому в пацієнтів без прогресування ураження мозку спостерігалося достовірне зниження нічного АТ, чого не було відмічено у пацієнтів із прогресуванням. Тобто забезпечення контролю нічного АТ є фактором, що може сприяти попередженню виникнення уражень мозку.

Ми оцінили розміри та появу нових вогнищ ураження. Виявилося, що у 10 (21,7 %) пацієнтів спостерігалося збільшення розміру вже існуючих раніше уражень та в 11 (23,9 %) діагностовано появу нових уражень мозку. Загалом прогресування ураження мозку (поява нових або збільшення вже виявлених раніше уражень) спостерігалося у 19 (41,3 %) пацієнтів з тяжкою АГ.

За допомогою регресійного аналізу нами виділено основні фактори, що були пов’язані з прогресуванням ураження мозку. Як видно з табл. 6, найбільше з прогресуванням ураження мозку були пов’язані вік, супутня терапія статинами, фракція викиду лівого шлуночка, варіабельність нічного систолічного АТ, наявність вже раніше діагностованого ураження мозку. Вік > 59 років, фракція викиду лівого шлуночка < 56  %, наявність раніше діагностованого ураження мозку, варіабельність нічного систолічного АТ < 11,5 мм рт.ст. збільшували ризик прогресування ураження мозку відповідно у 3,7 (р = 0,04), 6,9 (р = 0,042), 4,9 (р = 0,035), 9,6 (р = 0,002) раза. Призначення статинів сприяло зниженню на 70 % ймовірності прогресування ураження мозку незалежно від їх впливу на рівень загального холестерину.

Отже, незважаючи на проведення антигіпертензивної терапії, у 41 % пацієнтів з тяжкою АГ спостерігалося прогресування ураження мозку. Групу ризику становили пацієнти віком понад 59 років, з фракцією викиду менше 56 %, з раніше діагностованим німим ураженням мозку, з варіабельністю нічного систолічного АТ менше 11,5 мм рт.ст. Саме цій групі пацієнтів необхідно обов’язково та незалежно від вихідного рівня загального холестерину призначати статини та проводити більш жорсткий контроль АТ (особливо нічного).

Таким чином, для первинної та вторинної профілактики інсульту поряд із немедикаментозним лікуванням обов’язковим є призначення комбінованої антигіпертензивної, гіполіпідемічної та антитромбоцитарної (антикоагулянтної — для окремої категорії пацієнтів) терапії.