Журнал «» 3(11) 2010

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) являются важнейшей группой антигипертензивных средств, используемых также для лечения ряда других заболеваний (стабильная стенокардия, стенокардия Принцметала и т.д.) [1]. Известно не менее 5 классов БКК, важнейшее значение из которых имеют производные 1,4­дигидропиридина, представленные 3 поколениями [2]. К первому поколению производных 1,4­дигидропиридина относят нифедипин. Данный препарат характеризуется относительно быстрым началом действия (20–30 мин при пероральном приеме), кратковременностью действия (4–6 ч при пероральном приеме), рефлекторным увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС) [3]. При создании производных 1,4­дигидропиридина второго (пролонгированные формы нифедипина, нимодипин) и третьего поколения (амлодипин, лацидипин, лерканидипин) усилия исследователей были направлены на увеличение длительности действия препаратов и нивелирование их влияний на ЧСС [4].

Амлодипин представляет собой рацемическую смесь правовращающего (R+) и левовращающего (S–) энантиомеров, обладает амфифильными (гидрофильными и липофильными) свойствами. Амлодипин назначают внутрь, действие развивается медленно (через 2–4 ч), но продолжается долго (24 ч), что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки, обычно в дозе 5–10 мг. Препарат не оказывает влияния на ЧСС [5].

Терапевтическая эффективность амлодипина была подтверждена в ряде крупных клинических исследований. Так, в исследовании ALLHAT [6] («Роль антигипертензивной и гиполипидемической терапии в предупреждении сердечных приступов») было показано, что в течение 5 лет лечения амлодипин в дозе 2,5–10 мг/день снижал систолическое давление с 146,2 ± 15,7 мм рт.ст. до 134,7 ± 14,9 мм рт.ст., диастолическое давление — с 83,9 ± 10,2 мм рт.ст. до 74,6 ± 9,9 мм рт.ст. При этом целевой уровень артериального давления (< 140/90 мм рт.ст.) был достигнут у 66,3 % больных. Частота достижения первичной конечной точки исследования (фатальная ИБС или нефатальный инфаркт миокарда) в течение 6 лет лечения составила 11,3 %.

В исследовании CAPE [7] («Циркадианная антиишемическая программа в Европе») было показано, что амлодипин в дозе 5, а затем 10 мг/день достоверно снижал частоту депрессии сегмента ST (амлодипин на 60 %, плацебо на 44 %; p = 0,025), частоту приступов стенокардии (на 70 и 44 % соответственно; p = 0,0001) и необходимость в приеме нитроглицерина (на 67 и 22 % соответственно; р = 0,0006). В исследовании PREVENT («Проспективное рандомизированное исследование сосудистых эффектов норваска») [8] было обнаружено, что амлодипин в дозе 5–10 мг/день, принимаемый в течение 3 лет, приводил к замедлению прогрессирования атеросклероза (толщина комплекса интима­медиа в группе с амлодипином снижалась на 0,0126 мм, в группе с плацебо увеличивалась на 0,033 мм; р = 0,007) и снижению частоты приступов нестабильной стенокардии (отношение рисков 0,67; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,48–0,93) и необходимости коронарной реваскуляризации (отношение рисков 0,57; 95% ДИ 0,41–0,81). В исследовании CAPARES [9] («Исследование амлодипина в предотвращении рестеноза после коронарной ангиопластики») было продемонстрировано, что назначение амлодипина в дозе 10 мг/день в течение 4 месяцев после чрескожной коронарной ангиопластики снижало вероятность повторного выполнения данного оперативного вмешательства (отношение рисков 0,45; 95% ДИ 0,22–0,91).

С учетом большой клинической значимости амлодипина ежегодно проводятся сотни исследований, направленных на уточнение механизмов действия данного препарата и оценку его эффективности по сравнению с другими антигипертензивными средствами. Цель настоящего обзора сводилась к тому, чтобы коротко отразить текущее состояние данного вопроса.

Фармакологические эффекты амлодипина

Блокада Ca²⁺­каналов L­типа

Известно, что вазоспазм, сопровождающий артериальную гипертензию, во многом становится возможным из­за накопления в цитоплазме гладкомышечных клеток избыточного количества ионов Ca²⁺ и, как следствие, облегчения актомиозинового взаимодействия [10].

Амлодипин, как и все производные дигидропиридина, прямо связывается с потенциалзависимыми Ca²⁺­каналами L­типа, находящимися в неактивном состоянии, и стабилизирует неактивную конформацию канала. Так как деполяризация в гладкомышечных клетках артерий длится дольше, чем деполяризация кардиомиоцитов, то именно в гладкомышечных клетках находится большое количество неактивных потенциалзависимых Ca²⁺­каналов L­типа. Это одна из причин, по которой амлодипин в большей степени блокирует Ca²⁺­каналы артерий и практически не влияет на Ca²⁺­каналы сердца. Значительно большее значение для селективности амлодипина имеет тот факт, что во время синтеза потенциалзависимых Ca²⁺­каналов L­типа его альфа­1 субъединица (формирует канал для прохождения ионов Ca²⁺ и место связывания для БКК) подвергается альтернативному сплайсингу, в результате чего в сосудах и сердце оказываются разные подтипы данных каналов. Амлодипин имеет высокую аффинность к связыванию с Ca²⁺­каналами артерий и значительно меньшую — к Ca²⁺­каналам сердца [11].

Таким образом, амлодипин избирательно блокирует потенциалзависимые Ca²⁺­каналы L­типа в гладкомышечных клетках артерий, что приводит к уменьшению поступления ионов Ca²⁺ внутрь гладкомышечных клеток и расширению артерий. При этом препарат не оказывает влияния на сердце. Это отличает амлодипин, например, от верапамила (БКК, производное дифенилалкиламина), который способен блокировать потенциалзависимые Ca²⁺­каналы L­типа как в артериях, так и в сердце, проявляя, помимо вазодилатирующего, отрицательное хронотропное (уменьшение ЧСС) и отрицательное инотропное (уменьшение силы сердечных сокращений) действие [12].

Способность амлодипина расширять периферические артерии находит применение при лечении гипертонической болезни. Кроме того, расширение периферических артерий приводит к уменьшению постнагрузки на сердце, что в сочетании с коронарорасширяющим действием позволяет использовать амлодипин для лечения стенокардии (особенно стенокардии Принцметала) [13].

Усиление образования оксида азота (NO)

Снижение выработки эндотелиального релаксирующего фактора (оксида азота) является одной из патогенетических составляющих при развитии эссенциальной гипертензии, ишемической болезни сердца и атеросклероза. Дефицит NO сопряжен с более выраженной вазоконстрикцией и большим сужением просвета сосуда при формировании в нем атеросклеротической бляшки [14].

Тот факт, что действие амлодипина как­то связано с увеличением продукции NO, стал ясен после проведения следующего эксперимента [15]. Здоровым собакам вводили амлодипин и регистрировали объемную скорость коронарного кровотока (ОСКК). Ее прирост по сравнению с исходным уровнем составил +196 ± 40 мл/мин. Затем условия эксперимента были изменены: амлодипин вводили одновременно с N^w­нитро­L­аргинином (нарушает продукцию NO). В этих условиях прирост ОСКК был меньше и составил +121 ± 26 мл/мин. Авторы исследования сделали вывод о том, что амлодипин независимо от способности блокировать Ca²⁺­каналы способен также увеличивать продукцию NO.

Механизмы, с помощью которых амлодипин увеличивает синтез NO, продолжают уточняться. Однако уже сегодня можно наметить общую схему этого процесса (рис. 1). Как упоминалось выше, основной механизм действия амлодипина связывают с блокадой потенциалзависимых Ca²⁺­каналов L­типа, и таким действием обладает только S(–) энантиомер амлодипина. R(+) энантиомер амлодипина неспособен блокировать Ca²⁺­каналы, зато связывается с ангиотензиновыми рецепторами 2­го типа (АТ₂) или другими структурно близкими к ним рецепторами, что приводит к образованию брадикинина. Брадикинин, в свою очередь, воздействует на В₂­кининовые рецепторы, что приводит к активации эндотелиальной NO­синтазы и усилению продукции NO [16–19].

Антиатерогенное действие

Антиоксидантные свойства

Начало развития атеросклероза обычно связывают с повреждением эндотелия сосудов, вызванным перекисным окислением липидов. Окислительная модификация мембран эндотелиальных клеток приводит к формированию «места наименьшего сопротивления», куда устремляются липопротеины низкой плотности (ЛПНП). Они также подвергаются окислительной модификации, в результате чего приобретают усиленную способность к агрегации. Подобные агрегаты легко фагоцитируются макрофагами, что приводит к формированию пенистых клеток — одного из наиболее характерных патоморфологических признаков развивающегося атеросклероза [21].

Антиоксидантные свойства амлодипина связаны с двумя механизмами. Во­первых, он является донатором протонов (1 молекула амлодипина ® 1 протон), которые выделяются в окружающие ткани и предотвращают окислительную модификацию мембран эндотелиальных клеток и ЛПНП, тем самым препятствуя развитию атеросклероза. Во­вторых, после ухода протона у амлодипина остается один неспаренный электрон, и можно было бы подумать, что теперь молекула препарата сама станет активным радикалом и будет способствовать перекисному окислению липидов. Однако это не происходит, поскольку неспаренный электрон стабилизируется в резонансных структурах дигидропиридинового кольца амлодипина [22].

Торможение агрегации ЛПНП за счет физико­химического взаимодействия

Выше мы говорили о том, что амлодипин обладает амфифильными (гидрофильными и липофильными) свойствами. Гидрофильность молекуле придает положительно заряженная аминогруппа, благодаря которой амлодипин связывается с отрицательно заряженными «головками» фосфолипидов клеточных мембран. В результате на поверхности клеточных мембран амлодипина оказывается примерно в 10 000 раз больше, чем в окружающей межклеточной жидкости. Амлодипин постепенно высвобождается из этого своеобразного депо, что способствует длительному времени действия препарата [23].

Выше мы также говорили о том, что для развития атеросклероза важна окислительная модификация ЛПНП. В этом состоянии ЛПНП приобретают отрицательный заряд, что также способствует агрегации модифицированных ЛПНП [24].

Положительно заряженные молекулы амлодипина электростатически взаимодействуют с отрицательно заряженными молекулами модифицированных ЛПНП, что препятствует их агрегации, а следовательно, и развитию атеросклероза [24].

Торможение пролиферации гладкомышечных клеток сосудов

На более поздних стадиях атеросклероза особое значение приобретает способность гладкомышечных клеток сосудов к пролиферации и миграции в зону интимы. Здесь они синтезируют матрикс, который становится основой атеросклеротической бляшки [25].

Однако проведенные исследования свидетельствуют о том, что амлодипин тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. При этом он задействует несколько механизмов (рис. 2):

— самостоятельное значение имеет блокада потенциалзависимых Ca²⁺­каналов L­типа [26];

— снижение поступления ионов Ca²⁺ в клетку приводит к уменьшению количества Ca²⁺­АТФаз саркоплазматического ретикулума (SERCA) [27];

— активация синтеза NO и уменьшение количества модифицированных ЛПНП (см. выше);

— ингибирование матриксных металлопротеиназ и активация синтеза тканевого ингибитора металлопротеиназ [28, 29].

Все четыре вышеперечисленных механизма в конечном счете приводят к ингибированию генов c­myc, c­fos и c­jun, активируемых различными факторами роста и отвечающих за рост и пролиферацию клеток. Вследствие этого пролиферация гладкомышечных клеток сосудов затормаживается, что препятствует развитию атеросклероза [30].

Терапевтическая эффективность амлодипина

В начале настоящего обзора мы перечислили результаты нескольких крупных исследований, которые подтверждают тот факт, что амлодипин может с эффективностью применяться для лечения эссенциальной гипертензии и ишемической болезни сердца. Однако возникает вопрос о том, как действие амлодипина соотносится с эффектами других антигипертензивных средств.

В связи с этим представляет интерес метаанализ, выполненный J.­G. Wang и соавт. [31]. Цель работы сводилась к тому, чтобы сравнить эффективность амлодипина и других антигипертензивных средств в отношении предотвращения развития основных неблагоприятных исходов сердечно­сосудистых заболеваний — инсультов и инфаркта миокарда.

В общей сложности в анализ было включено 12 исследований, 94 338 пациентов. Среди исследований были: ALLHAT, ASCOT («Англо­скандинавское исследование сердечных осложнений»), CAMELOT («Сравнение амлодипина и эналаприла по способности ограничивать развитие тромбоза»), PREVENT, DETAIL («Применение телмисартана и эналаприла при диабете»), LIFE («Применение лозартана для снижения вероятности достижения конечных точек исследования»), MOSES («Заболеваемость и смертность после инсульта: эпросартан в сравнении с нифедипином для вторичной профилактики»), RENAAL («Снижение частоты достижения вторичных конечных точек исследования при инсулиннезависимом сахарном диабете с помощью антагониста ангиотензина II лозартана»), SCOPE («Исследование когнитивной сферы и прогноза у пожилых»), CASE­J («Оценка антигипертензивной эффективности кандесартана у японских пациентов»), IDNT («Применение ирбесартана при диабетической нефропатии»), VALUE («Эффективность длительной антигипертензивной терапии валсартаном»).

Статистическую обработку анализа выполнили в несколько этапов:

1. Оценили эффективность амлодипина по сравнению со всеми другими антигипертензивными средствами (диуретики, b­блокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов).

Было обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–19 %, p < 0,0001) и инфарктов миокарда (–7 %, p = 0,03) по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

2. Оценили эффективность амлодипина отдельно по сравнению с блокаторами ангиотензиновых рецепторов и отдельно по сравнению со всеми остальными антигипертензивными средствами (диуретики, b­блокаторы, ингибиторы АПФ).

Было обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–16 %, p = 0,02) и инфарктов миокарда (–17 %, p = 0,01) по сравнению с блокаторами ангиотензиновых рецепторов.

Обнаружено, что амлодипин более эффективно защищал пациентов от развития инсультов (–21 %, p = 0,02), но не от развития инфарктов миокарда (р = 0,29) по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

Выводы

1. Амлодипин является блокатором кальциевых каналов 3­го поколения. Кроме того, он проявляет ряд дополнительных фармакологических эффектов: усиливает образование эндотелиального релаксирующего фактора (NO), обладает антиатерогенным действием.

2. Во многих крупных исследованиях было показано, что амлодипин может использоваться как эффективное антигипертензивное и антиангинальное средство.

3. По сравнению с другими антигипертензивными средствами амлодипин более эффективно защищает пациентов от развития инсультов и инфарктов.