Международный неврологический журнал 4 (34) 2010

Рассеянный склероз (РС) — прогрессирующее воспалительное и дегенеративное заболевание, характеризующееся образованием множественных очагов демиелинизации в центральной нервной системе (ЦНС). Следует отметить, что РС является мультифакториальным заболеванием, которое формируется у индивидуума при неблагоприятном стечении средовых и генетических факторов (Е.И. Гусев с соавт., 2004; С.А. Бабенко с соавт., 2009; Н.П. Волошина с соавт., 2009; Т.С. Мищенко, 2009).

В настоящее время предметом интенсивного изучения является проблема патофизиологии демиелинизирующего процесса. Доминировавшее в последние годы представление о РС как об аутоиммунном заболевании центральной нервной системы, при котором доминирует иммунологически обусловленное повреждение миелина, претерпевает изменения. Все больше внимания уделяется различным другим причинам демиелинизации и аксонального повреждения, которыми могут быть воспалительные, токсические, гемодинамические и другие факторы.

Следует отметить, что в прошлом одной из теорий патогенеза РС была именно сосудистая, а потом об этом факторе стали забывать. С появлением современных МР­томографов, аппаратов ультразвуковой допплерографии, позитронно­эмиссионных томографов ряд авторов показали важную роль гемодинамических нарушений в патогенезе формирования клинической картины РС.

Е.И. Гусев с соавт. (2008) на основании данных методов однофотонной эмиссионной томографии, МРТ и ультразвуковой допплерографии показали, что у больных РС в возрасте старше 45 лет нарастание неврологической симптоматики может быть связано не только с воспалением и демиелинизацией, но и с сосудистыми нарушениями. Учитывая возможную роль ишемического компонента в прогрессировании РС, в случае быстрого нарастания неврологического дефицита они рекомендуют добавлять сосудисто­метаболическую терапию.

D.J. Brooks et al., 1984, и И.Д. Столяров с соавт., 2004, используя позитронно­эмиссионную томографию, показали снижение уровня церебрального кровотока и утилизации кислорода при РС как в белом веществе обоих полушарий головного мозга, так и в кортикальном сером веществе, также они отметили глобальное снижение метаболизма глюкозы в головном мозге.

С.К. Евтушенко с соавт. (2007) по данным МР­ангио­графии и дуплексного сканирования у 39,3 % больных РС выявили патологическую извитость сонных артерий и гипо­ и аплазии позвоночных артерий. Нарушение мозговой гемодинамики было ими подтверждено ультразвуковой допплерографией. Авторами выявлена наибольшая частота возникновения очагов демиелинизации в бассейнах с наиболее низкими гемодинамическими показателями.

А.Б. Грищенко, С.К. Евтушенко, Д.Л. Винокуров (2008), используя МРТ головного мозга и ультразвуковую допплерографию, обследовали 110 больных РС в возрасте от 20 до 45 лет. Они нашли, что 63,64 % больных имеют патологию пре­и интрацеребральных сосудов в виде патологической извитости, гипо­ и аплазий, а также их сочетания. Они отмечают, что для больных РС характерными являются нарушения церебральной гемодинамики в виде ангиоспазма, гиперперфузии в каротидном бассейне и венозной перегрузки преимущественно во внутренней яремной вене, а также развитие асептической ангиопатии.

Роль венозной патологии головного мозга в патофизиологических механизмах развития РС отмечают и другие авторы (E.A. Yex et al., 2010). P. Zamboniet et al. (2009), используя допплерографические методы и селективную венографию, довольно часто находили у больных РС стенозирование венозных сосудов, более того, они отмечали и некоторые различия в зависимости от типа течения РС.

О важности сосудисто­гемодинамического звена говорит и тот факт, что очаги демиелинизации часто начинаются вокруг мелких сосудов, а патологоанатомические данные говорят о микрогеморрагиях и тромбозе в толще бляшек РС (В.А. Карлов, 1987; S.J. Pittock, C.F. Lucchinetti, 2007).

Так как процесс демиелинизации при РС сопровождается воспалительной реакцией, то в пользу гемодинамического фактора может говорить и современная гипотеза о церебральном ишемическом воспалении. Воспаление вызывает гемодинамические нарушения и образуется ишемический очаг, вокруг которого развивается воспалительная реакция, сопровождающаяся усиленным образованием провоспалительных цитокинов. Все это запускает самоподдерживающийся цикл ишемии (гибель кле­ ток « воспалительная реакция) (Е.П. Харченко, М.Н. Клименко, 2007; Т.С. Мищенко с соавт., 2009).

Многие исследователи отмечают у больных РС выраженное снижение метаболизма глюкозы в головном мозге, а также снижение уровня церебрального кровотока и утилизации кислорода как в белом веществе обоих полушарий, так и в кортикальном сером веществе.

В связи с этим возникает вопрос о нарушениях более интимных механизмов регуляции церебральной гемодинамики и метаболизма, и в частности вопрос о наличии и выраженности эндотелиальной дисфункции (ЭД).

Функциями эндотелия являются поддержание циркуляции и текучести крови, модуляция лейкоцитарной и тромбоцитарной адгезии и трансмиграции лейкоцитов, вазоконстрикция и вазодилатация. В физиологических условиях эндотелиальные клетки постоянно секретируют оксид азота (NO), который расслабляет гладкомышечные клетки и обеспечивает открытое состояние сосуда. Поврежденные или излишне активированные эндотелиальные клетки могут усиленно секретировать вазоконстрикторные агенты, наиболее известным из которых является эндотелин­1 (A.A. Brown, F.B. Hu, 2001; T.J. Resink et al., 2009; G. Siasos et al., 2008; C. Nacci et al., 2009; А.В. Бабушкина, 2010).

Эндотелиальный слой сосудов головного мозга играет особую роль в обеспечении нормального функционирования гемато­энцефалического барьера. Эндотелиоциты в качестве компонентов этого барьера принимают участие в обеспечении гомеостатического контроля внутримозговых жидкостей (кровь, ликвор, межклеточная жидкость). Отличительно­специфические особенности мозговых капилляров обусловлены строением эндотелиальных клеток. Этих клеток больше, они более мелкие и имеют более плотные межклеточные контакты. Такой «сосудистый фильтр» обеспечивает выборочный и разнонаправленный обмен, свойственный лишь мозговым структурам. Поэтому развитие эндотелиальной дисфункции является особенно опасным в плане развития цереброваскулярных нарушений (П.В. Волошин с соавт., 2007; В.А. Малахов, А.К. Завгородная, 2006; Е.М. Нейко с соавт., 2009).

Факторами риска развития ЭД являются все основные факторы риска сердечно­сосудистых заболеваний, а также преклонный возраст, мужской пол и избыточная масса тела, повышенный уровень липопротеинов низкой плотности. В патогенезе ЭД основное значение придается оксидативному стрессу, продукции мощных вазоконстрикторов (эндопероксиды, эндотелины, ангиотензин­2), а также цитокинам и фактору некроза опухоли, которые подавляют продукцию NO (Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев, 2004; В.Н. Ельский с соавт., 2008; V. Bai et al., 2009).

Необходимо отметить, что, несмотря на высокую информативность современных методов диагностики, большинство авторов указывают на несвоевременную диагностику ЭД. Это обусловлено тем, что ЭД развивается у пациентов без клинической манифестации сердечно­сосудистых нарушений. Таким образом, ЭД может быть важным прогностическим критерием цереброваскулярных нарушений (О.П. Волосовец с соавт., 2005; А.А. Brown, F.B. Hu, 2001; H.L. Gornik, M.A. Creager, 2004; P. Lucotti et al., 2009).

C внедрением в клиническую практику новых диагностических технологий, основанных на цветном допплеровском картировании, значительно расширился диапазон диагностических возможностей ультразвукового исследования сосудов. Это позволило получать информацию не только о функциональном состоянии мозгового кровотока, но и о структурно­морфологическом состоянии сосудов. В частности, появилась возможность определять толщину комплекса интима­медиа (КИМ) и атеросклеротические бляшки.

Т.В. Кириченко с соавт. (2009) показали, что толщина КИМ сонных артерий является наиболее эффективным предиктором ранних неврологических нарушений, что полностью согласуется с данными роттердамского исследования.

Как показали результаты многих исследований, индекс КИМ может быть обусловлен уровнем артериального давления, толерантности к глюкозе, состоянием липидного обмена, полом, возрастом. Состояние этого комплекса также зависит от аутоиммунных и воспалительных процессов, что необходимо учитывать в патогенезе демиелинизирующего процесса у больных РС, как у детей, так и у взрослых (M.A. Espeland et al., 2003; А.В. Стародубова с соавт., 2008; С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко, 2009; С.М. Винничук, О.Е. Фартушна, 2009; Т.С. Мищенко с соавт., 2009).

Объект и методы исследования

Целью нашей работы явилось изучение состояния церебральной гемодинамики у больных РС в зависимости от пола, возраста и типа течения заболевания.

Нами обследовано 74 больных с РС, из них женщин 51 и мужчин 23. Средний возраст больных составил 35,4 ± 1,24 года, у женщин он был 35,41 ± 1,36, а у мужчин 35,39 ± 2,65 года. Контрольную группу составили 27 практически здоровых лиц, средний возраст которых 38,15 ± 2,04 года.

По течению заболевания больные распределялись следующим образом: ремиттирующий тип течения РС был отмечен у 49 больных, вторично­прогредиентный тип РС наблюдался у 19 больных и первично­прогрессирующий тип РС был у 5 больных.

Функциональное состояние больных, оцененное по шкале оценки тяжести, предложенной Kurtzke (EDSS), составило у 56 больных менее 5 баллов (умеренные признаки инвалидизации и умеренная зависимость от посторонних) и у 18 больных инвалидизация была 5 и более баллов.

Оценку структурно­функционального состояния магистральных артерий и церебральной гемодинамики проводили с помощью ультразвукового сканера ULTIMA РА фирмы «Радмир» (Украина).

Сканирование магистральных артерий на шее проводилось по стандартной методике линейным датчиком 5–12 МГц в дуплексном режиме с цветовым картированием. Оценивались ход общих (ОСА), внутренних (ВСА), наружных (НСА) сонных и позвоночных (ПА) артерий, состояние и толщина комплекса интима­медиа, наличие атеросклеротических бляшек, их локализация, характеристика, степень стенозирования сонных артерий по диаметру в экстракраниальном отделе. КИМ измерялся в стандартной точке на 15 мм проксимальнее места бифуркации общей сонной артерии. Измерялся межадвентициальный (Dадв) диаметр артерий. В режиме спектрального допплера измеряли пиковую систолическую (Vps), диастолическую (Ved), усредненную по максимальным значениям (ТАР) и объемную (VVol) скорости кровотока, систоло­диастолическое соотношение (S/D), индекс резистивности (RI) и пульсационный индекс (PI). Объемная скорость мозгового кровотока (МК VVol) рассчитывалась как сумма ОСА VVol и ПА VVol. Оценка региональной артериальной жесткости проводилась путем измерения скорости распространения пульсовой волны (PWV) по аорте допплеровским методом, от устья левой подключичной артерии до бифуркации брюшной аорты по методике К. Cruickshank et al. (2002). Оценка местной артериальной жесткости проводилась в общих сонных артериях в стандартных точках на 15 мм проксимальнее бифуркации, где оценивались изменения диаметра сонных артерий на протяжении кардиоцикла и рассчитывались индексы, характеризующие жестко­эластические свойства артерий, рекомендованные в консенсусе экспертов о жесткости артерий: индекс артериального натяжения (CAS), индекс артериальной жесткости (SI (B)), модуль эластичности (ЕМ (Ер)), скорость пульсовой волны одноточечным методом (PWV).

Для определения сосудодвигательной функции эндотелия проводилась проба потокозависимой (эндотелий) вазодилатации плечевой артерии. В течение всей пробы проводилось дуплексное сканирование плечевой артерии по методике Сеlеrmajer в модификации О.В. Ивановой (1998).

Результаты и их обсуждение

Результаты проведенных исследований показали, что у 42,3 % больных РС отмечаются структурные изменения сосудов шеи и головы в виде извитости, деформации и гипоплазии.

Анализируя гендерные особенности, необходимо отметить, что у больных мужского пола эти изменения отмечались достоверно чаще, чем у больных женского пола (63,6 и 32,0 % соответственно).

В группе больных до 40 лет эта патология была отмечена у 32,65 %. В возрастной группе 40 лет и старше эти изменения встречались почти в 2 раза чаще и были выявлены у 63,63 % больных.

Отмечена связь частоты встречаемости этой патологии с выраженностью функциональных нарушений. В группе больных с инвалидностью до 5 баллов по шкале EDSS эта патология встречалась у 38,9 %, а в группе больных, у которых инвалидность была 5 баллов и выше, процент пациентов с этой патологией равнялся 52,9.

Частота этой патологии зависит и от типа течения заболевания РС. Имеются достоверные различия (p < 0,05) между частотой встречаемости этой патологии у больных с ремиттирующим типом течения РС (31,3 %) и первично­ и вторично­прогрессирующим типом РС (50,0 %). При сравнении больных с первично­ и вторично­прогрессирующим типом течения заболевания не было выявлено существенных различий.

Важный показатель структурно­морфологического состояния сосудов — толщина их интимы­медии, которая является эффективным предиктором ранних неврологических нарушений сосудистого генеза. Согласно данным роттердамского исследования, даже незначительное диффузное утолщение КИМ сонных артерий в пределах нормальных значений (до 0,9 мм) существенно увеличивает риск нарушения мозгового кровообращения.

Согласно нашим данным, у больных РС толщина комплекса интима­медиа составила 0,92 ± 0,03 мм. В группе больных женщин этот показатель составил 0,903 ± 0,050 мм, а в мужской группе больных он достиг 0,96 ± 0,27 мм.

Отмечается статистически достоверное (p < 0,05) утолщение интимы­медии с возрастом. В группе больных до 40 лет КИМ составил 0,793 ± 0,050 мм. В группе больных РС в возрасте 40 лет и старше этот показатель составил 1,22 ± 0,06 мм.

Отмечается достоверная связь толщины интимы­медии с неврологическими проявлениями РС. В группе больных с инвалидностью до 5 баллов по шкале EDSS толщина КИМ была 0,85 ± 0,03 мм, а в группе больных, у которых инвалидность была 5 и больше баллов, КИМ составил 0,99 ± 0,08 мм.

Толщина интимы­медии зависит и от типа течения РС. В группе больных с ремиттирующим типом течения КИМ составил 0,82 ± 0,03 мм, а у больных с первично­ и вторично­прогрессирующим типом течения РС КИМ был достоверно больше и составил 1,10 ± 0,09 мм.

В группе больных до 40 лет ЭД была отмечена у 61,76 % больных. В возрастной группе 40 лет и старше ЭД встречалась значительно чаще и была выявлена у 80 % больных.

Существенных различий между группами больных с инвалидностью до 5 баллов по шкале EDSS и больше 5 баллов нами не отмечено. Показатели соответственно были 65,78 и 66,66 % больных ЭД. Также не было выявлено достоверных различий и в зависимости от типа течения РС. В группе больных с ремиттирующим типом течения больных с ЭД было 68,75 %, а в группе с первично­ и вторично­прогрессирующим типом течения РС ЭД была выявлена у 66,66 % больных.

Скорость пульсовой волны по аорте как показатель ригидности ее стенки у больных с РС составила 5,70 ± ± 0,37 м/с (контроль для этого возраста составил 4,7 ± 0,29 м/с). В группе больных РС женского пола этот показатель составил 5,15 ± 0,36 м/с, а в группе мужчин он был выше и составил 6,51 ± 0,63 м/с.

В группе больных до 40 лет скорость пульсовой волны составила 4,54 ± 0,32 м/с. В возрастной группе 40 лет и старше скорость была достоверно выше, чем среди больных до 40 лет, и составила 7,21 ± 0,57 м/с.

В группе больных РС с инвалидностью до 5 баллов по шкале EDSS скорость пульсовой волны составила 5,27 ± 0,38 м/с, а в группе больных с инвалидностью 5 и больше баллов скорость пульсовой волны была достоверно выше и составила 6,31 ± 0,78 м/с.

Между группой больных с ремиттирующим типом течения и группой больных с первично­ и вторично­прогрессирующим типом течения РС существенных различий не выявлено. Скорость пульсовой волны соответственно составила 5,27 ± 0,48 м/с и 6,40 ± 0,63 м/с.

Также выявлены достоверные различия по показателям жесткости сонных артерий в зависимости от возраста, инвалидности по шкале EDSS и типа течения. Показатели жесткости представлены в табл. 1.

Исследование скоростных и спектральных показателей кровотока в сонных и позвоночных артериях показало достоверное повышение индексов, характеризующих состояние периферического сопротивления: систоло­диастолического соотношения и пульсационного индекса в брахицефальных артериях у пациентов с рассеянным склерозом по сравнению с группой контроля. В ОСА S/D составило 4,06 ± 0,13, а в контроле 3,33 ± 0,12, a PI 1,88 ± 0,07 и 1,53 ± 0,06 соответственно, в ВСА S/D составило 2,29 ± 0,05, а в контроле 2,12 ± 0,05, a PI 0,90 ± 0,02 и 0,80 ± 0,03 соответственно, в ПА S/D составило 3,05 ± 0,09, а в контроле 2,60 ± 0,07, а РI 1,25 ± 0,04 и 1,05 ± 0,04 ­соответственно.

Кроме того, достоверно меньшей была объемная скорость кровотока во внутренних сонных артериях у пациентов с рассеянным склерозом 185,7 ± 2,5 мл/мин по сравнению с группой контроля 195,78 ± 4,33 мл/мин. Достоверных различий в систолической, диастолической, усредненной по максимальным значениям скоростях кровотока выявлено не было.

У пациентов основной группы также выявлены достоверные различия по полу: у мужчин достоверно выше была VVol в ОСА 418,12 ± 13,02 мл/мин против 367,4 ± ± 6,94 мл/мин у женщин, а также МК VVol 975,00 ± ± 28,32 мл/мин и 885,28 ± 16,09 мл/мин. Достоверно выше были индексы периферического сопротивления у мужчин в ОСА и ПА: в ОСА у мужчин S/D составило 4,53 ± 0,27, а у женщин 3,84 ± 0,13, а РI 2,18 ± 0,15 и 1,74 ± 0,06 соответственно, в ПА у мужчин S/D составило 3,31 ± 0,1, а у женщин 2,93 ± 0,19, а РI 1,41 ± 0,08 и 1,17 ± 0,05 соответственно.

В группе больных 40 и более лет были достоверно выше индексы периферического сопротивления. В ОСА S/D у больных до 40 лет S/D составило 3,38 ± 0,15, а у больных 40 лет и более 4,36 ± 0,18, а РI 1,49 ± 0,08 и 2,06 ± 0,09 соответственно, в ВСА у больных до 40 лет S/D составило 2,12 ± 0,08, а у больных 40 лет и более 2,37 ± 0,06, a PI 0,80 ± 0,03 и 0,94 ± 0,03 соответственно, в ПА у больных до 40 лет S/D составило 2,83 ± 0,12, а у больных 40 лет и более — 3,15 ± 0,14, а РI 1,12 ± 0,06 и 1,30 ± 0,05 соответственно. Различий скоростных и спектральных параметров кровотока у пациентов в зависимости от инвалидности по шкале EDSS и от типа течения выявлено не было.

Выводы

Таким образом, комплексное исследование различных параметров и факторов, влияющих на состояние мозгового кровообращения, показало, что у больных РС имеются как структурные, так и функциональные нарушения в системе обеспечения церебральной гемодинамики.

Несмотря на относительно небольшой средний возраст обследованных нами больных РС (35,4 ± 1,24 года), у 42,3 % этих больных мы выявили структурные изменения сосудов шеи и головы. В связи с этим следует отметить, что И.В. Иванов с соавт. (2010) в случайной выборке 240 подростков 12–13 лет в 29,2 % случаев отметил аномалии развития брахиоцефальных артерий. Более того, в 62,9 % случаев эти аномалии были гемодинамически значимыми. Поэтому есть основания предположить, что такая патология может быть не только следствием, но и одним из факторов, способствующих развитию и течению РС.

Утолщение комплекса интима­медиа может являться ранним биомаркером возможного развития неврологических нарушений сосудистого генеза у больных РС, так как более половины больных РС (54,2 %) имели утолщенную интиму­медию с наличием достоверной связи КИМ с неврологическими проявлениями РС.

Выявленная нами у 67,3 % больных РС эндотелиальная дисфункция дает основания полагать, что у большинства больных РС имеется дисбаланс между продукцией вазодилатирующих, ангиопротективных и антипролиферативных факторов, с одной стороны, и вазоконстриктивных, протромботических и пролиферативных факторов, с другой стороны, с преобладанием последних.

Исследование скоростных и спектральных показателей кровотока в сонных и позвоночных артериях показало достоверное повышение периферического сопротивления у больных с РС по сравнению с группой контроля. Кроме того, достоверно меньшей была у больных РС и объемная скорость кровотока во внутренних сонных артериях.

Скорость пульсовой волны в аорте как показатель ригидности ее стенки у больных РС была достоверно выше, чем в контроле. Также выявлены достоверное повышение жесткости сонных артерий и ее зависимость от возраста, пола, типа течения и инвалидности.

На основании анализа полученных данных о структурно­функциональном состоянии магистральных сосудов и церебральной гемодинамики необходимо отметить, что большинство структурных и функциональных показателей у больных РС не соответствуют их календарному возрасту. Полученные нами данные характерны для более старших людей.

Таким образом, наши исследования подтверждают вывод Н.П. Волошиной с соавт. (2010), что у больных РС идет ускоренный процесс старения клеток и всего организма.

О важности сосудисто­гемодинамического звена в развитии и течении заболевания РС говорит и тот факт, что частота этих структурно­функциональных нарушений коррелирует с типом течения заболевания, выраженностью неврологических проявлений заболевания, возрастом и полом больных.

Полученные данные о роли сосудистого компонента в возникновении и течении РС могут быть критериями прогноза и патогенетического лечения.