Международный эндокринологический журнал 5 (29) 2010

Введение

С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с которыми связывают не только снижение качества жизни, но и ее продолжительность. Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения гормонального статуса у мужчин существенно отличаются от происходящих у женщин гормональных сдвигов и определяются как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам [1].

Биологическое действие тестостерона (Тс) определяется не только его абсолютным значением в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Так, в отличие от здоровых мужчин содержание Тс в крови у мужчин, страдающих различной соматической патологией, в аналогичном возрасте значительно ниже [2].

Известно, что заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии среди мужчин в 3–5 раз выше, чем среди женщин, у которых до наступления менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов. Еще в 1930 году было показано, что артериальная гипертензия (АГ) чаще развивается у мужчин со снижением половой функции (С.И. Карчикян, 1930), а лечение Тс оказывает выраженное гипотензивное действие (Т.Т. Глухенький, 1946). Много позже (Troms Study, 2003) было показано, что концентрации общего Тс (Тс общ ) и гормона, связывающего половые стероиды (ГСПС), имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением (АД) и массой миокарда левого желудочка. Более того, при сочетании АГ с ожирением и сахарным диабетом (СД) гипогонадизм выявляется соответственно у 55 и 75 % мужчин, а при сочетании всех трех состояний — у 82 %.

A.E. Hak и соавт. (2002) и M. Muller и соавт. (2004) выявили отрицательную связь между уровнем эндогенного Тс, степенью прогрессирования атеросклероза аорты и увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии у мужчин. По другим данным [3, 4], низкий уровень Тс сопутствует более тяжелому стенозирующему атеросклерозу коронарных артерий и сосудов ног. В исследовании The South Yorkshire Study (2003) показано, что гипогонадизм диагностируется у каждого четвертого мужчины, а у больных с острым инфарктом миокарда низкие значения Тс ассоциируются с худшим прогнозом заболевания.

Снижение концентрации Тс часто встречается у больных СД [5]. При этом декомпенсация СД 1-го типа может обусловливать снижение секреции Тс у мужчин в любом возрасте, однако секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания. При СД 2-го типа, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного Тс (Тс своб ) и общего и не связано с течением болезни. По мнению многих исследователей [6, 7], андрогены могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы и развитие резистентности к инсулину, независимо от эффектов ожирения. Эти данные позволили G. Tibblin и соавт. (2007) предположить, что снижение уровня Тс является независимым фактором риска возникновения СД 2-го типа, поскольку его дефицит ведет к развитию инсулинорезистентности (ИР). R.Y. Chen и соавт. (2006) выявили обратную корреляцию между концентрацией Тс, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП), а R.K. Stellato (2006) — между риском развития ИР и СД 2-го типа. Положительная корреляция установлена между уровнем Тс и ЛПВП и отрицательная — между содержанием в сыворотке общего холестерина, ЛПНП и Тс.

Обобщая имеющиеся данные, И.И. Дедов и С.Ю. Калинченко (2006) в своей фундаментальной монографии констатировали, что низкий уровень Тс у мужчин следует рассматривать как один из компонентов метаболического синдрома.

Андрогены играют важную роль в костном метаболизме. Андрогенная недостаточность — одна из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов выявляют примерно у 20–30 % мужчин с переломами позвоночника и у 50 % пожилых мужчин с остеопоротическими переломами шейки бедра. Более того, эти переломы в прогностическом плане являются более тяжелыми, чем аналогичные у женщин. В частности, показано, что госпитальная смертность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин, а общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30–50 и 20 % соответственно.

A. Tsujimura и соавт. (2003) показали наличие прямой корреляции между уровнем биоактивного Тс и эректильной функцией, а C.W. Kratzik и соавт. (2007) установили, что у мужчин с гипогонадизмом с каждым годом жизни риск развития эректильной дисфункции (ЭД) увеличивается на 8,2 %, а с каждым лишним кг/м 2 индекса массы тела (ИМТ) — на 7,6 %.

Всего несколько исследований были посвящены изучению взаимосвязи андрогенного статуса у мужчин с соматической патологией. Степень дыхательной недостаточности у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) была обратно пропорциональна уровню Тс.

В течение длительного времени возможность заместительной терапии тестостероном не обсуждалась вследствие широко распространенного мнения о «физиологичности» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это было связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных Тс, которые обладали канцерогенным влиянием на печень. В последние годы ситуация постепенно меняется, появились немногочисленные данные, свидетельствующие об улучшении коронарного кровотока у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС) под влиянием препаратов Тс. При сердечной недостаточности применение андрогенов приводит к лучшей переносимости физической нагрузки и повышению сердечного выброса.

В настоящее время синтезированы новые безопасные и эффективные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживают внимания препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона, характеризующихся разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия препарата. Существенным недостатком этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций.

Новый препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества представляет собой тестостерона ундеканоат (ТУ), применяющийся в виде инъекций всего 4 раза в год. Поскольку после его инъекции уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.

Несмотря на большой спектр препаратов тестостерона, до настоящего времени не разработаны четкие показания для лечения андрогенодефицитного состояния у мужчин при наличии сопутствующих заболеваний. Сложным остается вопрос о влиянии терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Оценка влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему и предстательную железу неоднозначна, что ограничивает распространение данной терапии.

Социологи утверждают, что возрастным проблемам мужчин уделяется недостаточно внимания, многие врачи считают имеющиеся у пациентов клинические проявления отражением основного заболевания или начавшегося старения и не связывают их со снижением уровня Тс. Ситуация осложняется еще и тем, что сами пациенты связывают симптомы появившегося гипогонадизма с каким-либо заболеванием и упорно посещают терапевтов, кардиологов, неврологов и других специалистов.

Цель исследования — определить распространенность, клиническое и прогностическое значение приобретенного гипогонадизма у мужчин с соматической патологией и способы его медикаментозной коррекции.

Материалы и методы иследования

На первом этапе был проведен скрининг мужчин с наиболее часто встречающимися в клинике внутренних болезней соматическими заболеваниями для выявления клинических и лабораторных признаков дефицита андрогенов. Критерии включения: возраст старше 18 лет, наличие документированной соматической патологии, информированное согласие на обследование. Критерии исключения: онкологические заболевания, приобретенный первичный гипогонадизм, заболевания, приводящие к снижению секреции тестостерона (гиперпролактинемия, гипотиреоз), выраженные нарушения функции почек и печени, врожденная патология, сопровождающаяся гипогонадизмом.

Критериям включения соответствовал 721 мужчина в возрасте от 23 до 81 года (средний возраст 51,5 ± 11,9 года), наблюдавшиеся у кардиологов и терапевтов. Эти пациенты были объединены в группу I. Все имели терапевтические заболевания, продолжительность которых варьировала от 0,5 года до 32 лет (в среднем 9,0 ± 4,7 года), составляя при АГ, ИБС и СД 1-го и 2-го типов 2 8,1 ± 5,8, 12,9 ± 6,1, 21,8 ± 12,2 и 8,4 ± 4,9 года соответственно (табл. 1).

В контрольную ІІ группу вошли 90 случайно отобранных мужчин — работников промышленного предприятия, признанных практически здоровыми после диспансеризации (средний возраст 43,4 ± 3,6 года). Общеклиническое исследование включало: сбор жалоб, анамнеза основного заболевания, информации о принимаемых лекарственных препаратах, осмотр с определением массы и индекса массы тела, отношение ОТ/ОБ; общий клинический анализ крови, биохимический анализ крови с обязательным определением уровня глюкозы крови, гликированного гемоглобина (HbA1c), холестерина, липидов, триглицеридов (ТГ), регистрацию ЭКГ. Все пациенты осматривались урологом. Проводилось пальцевое ректальное исследование и УЗИ предстательной железы, исследовался уровень PSA. У пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) на фоне лечения ТУ проводилась оценка клинических проявлений расстройств моче­испускания при помощи опросника I-PSS. При осмотре также определяли конституциональные особенности, состояние половых органов, степень развития вторичных половых признаков.

Исследование андрогенного статуса включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS — Aging Male Screening), результаты которой оценивались по балльной шкале. Симптомы дефицита андрогенов считались невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, слабо выраженными — от 27 до 36 баллов, средней выраженности — от 37 до 49, выраженными — при сумме баллов более 50. Специальное лабораторное обследование включало определение уровней свободного и общего тестостерона сыворотки крови, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, а также ГСПС. Уровень свободного тестостерона определялся по номограмме Vermeulen A .

Для изучения распространенности андрогенного дефицита из числа больных с ИБС выделено 229 пациентов, которым было проведено холтеровское мониторирование ЭКГ с использованием программно-аппаратного комплекса Schiller Microvit MT 100 (Швейцария). Исследование осуществлялось по стандартной методике с непрерывной записью трех отведений в течение 24 часов, а интерпретация результатов осуществлялась по рекомендациям Американского общества кардиологов и Американской ассоциации сердца (ACC/AHA, 1998). Для изучения распространенности андрогенного дефицита из числа больных с АГ выделено 318 пациентов с гипертонической реакцией при суточном мониторировании АД (СМАД). Исследование вариабельности суточных колебаний АД осуществляли с помощью прибора ТМ-2421 (AND, Япония) в соответствии с рекомендациями European Society of Hypertension recommendations for conventional, ambulatory and home blood pressure measurement (2003) с измерением АД в дневное время с интервалом 15 минут, в ночное — 30 минут. Определялись: средние значения САД, ДАД и пульсового АД, индексы времени (ИВ) САД и ДАД — процент измерений АД, превышающий пороговое значение — 140/90 мм рт.ст. днем и 120/80 мм рт.ст. ночью; вариабельность (В) САД и ДАД; степень ночного снижения (СНС) САД и ДАД; величина утреннего подъема (ВУП) САД и ДАД — по разнице между максимальным и минимальным АД в период с 4 до 10 ч. Анализировались данные, включающие в себя не менее 86 % эффективных измерений. С учетом результатов СМАД были оценены и суточные профили АД, что позволило определить у больных следующие типы: dippers, over-dippers, non-dippers и night-peakers. Определялись корреляционные взаимосвязи средних значений уровней САД и ДАД с уровнем общего тестостерона крови.

Для оценки влияния андрогенного дефицита на течение АГ из І группы были выделены 30 мужчин с андрогенным дефицитом и АГ и 30 мужчин из ІІ группы, сопоставимых по возрасту, антропометрическим данным, социальному статусу.

Для изучения взаимосвязи андрогенного дефицита и СД из числа больных с СД 2-го типа были выделены 103 пациента.

Для оценки состояния минеральной плотности кости (МПК) всем пациентам І группы была проведена рентгеновская двухфотонная абсорбциометрия. Исследование проводилось в дистальном отделе предплечья: определяли показатели МПК в ультрадистальном, дистальном отделах и средней трети диафизов костей предплечья — вычислялось среднее значение. Измерение проводилось с использованием аппарата DTX 200 корпорации «Osteometer» (Дания), позволяющего оценить: массу костной ткани на заданном отрезке кости (ВМС), плотность костной ткани (BMD) — отношение массы костной ткани к единице площади (г/см 2 ), отношение измеренной BMD к плотности костной ткани при пике костной массы у здоровых лиц в возрасте 25–30 лет (T-критерий), отношение измеренной BMD к плотности костной ткани лиц того же возраста (Z-критерий). В соответствии с рекомендациями ВОЗ (1994) результаты оценивались как: нормальные — при значении Т-критерия от +2 до –1 SD (стандартное отклонение), остеопения — от –1,1 до –2,5 SD и остеопороз — менее –2,5 SD.

Эректильная функция в обеих группах оценивалась с помощью опросника IIEF (Международный индекс эректильной функции, R.C. Rosen et al., 1997).

Для коррекции андрогенного дефицита в работе использован ТУ — препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества. Интервал между первой и второй инъекцией составлял 6 недель, между последующими инъекциями — 12 недель, однократно вводимая доза — 1000 мг. Перед назначением гормональной терапии, а также через 30 недель проводилась оценка следующих показателей: содержания гемоглобина, эритроцитов, гематокрита, билирубина, аспарагиновой и аланиновой трансаминаз. Для оценки эффективности препарата мы изучали динамику общего и свободного тестостерона крови, ГСПС через 18 и 30 недель терапии.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно международным клиническим рекомендациям, симптомы дефицита андрогенов отмечались практически у 721 обследованного нами пациента (табл. 1).

Почти у 80 % больных гипогонадизм был подтвержден лабораторно, что позволяет признать опросник АМS достоверным скрининговым методом клинической диагностики андрогенного дефицита. Однако для оценки его тяжести необходимо определять и уровень свободного тестостерона.

Как и предполагалось, у подавляющего большинства больных с СД 2-го типа и его сочетанием с кардиоваскулярной патологией была не только наибольшая частота выявления гипогонадизма, но и наименьшие показатели как общего, так и свободного тестостерона.

В группе пациентов с соматической патологией мы не обнаружили значимых корреляций между уровнем свободного тестостерона и возрастом пациентов. При этом среди пациентов до 45 лет резко выраженная симптоматика андрогенного дефицита отмечалась лишь у 21,7 % больных, тогда как среди пациентов в возрасте 45–55 лет — у 51 %, а в возрасте старше 55 лет у 82,9 % имеется тяжелый дефицит андрогенов. Соответственно в возрастной группе до 45 лет преобладали пациенты с легкими и умеренными симптомами дефицита андрогенов, из них у 15,2 % по результатам анкетирования таковых не выявлено. Напротив, все пациенты старше 55 лет имели клинику андрогенодефицита в той или иной степени, причем лишь у 5,7 % симптомы были слабо выражены.

Поскольку проведенный нами анализ зависимости уровня свободного тестостерона от возраста в группе пациентов с соматической патологией не выявил значимой корреляции, то можно предполагать, что андрогенный дефицит у пациентов с соматической патологией достоверно не зависит от возраста больных, и у таких пациентов вероятность возникновения андрогенного дефицита сопоставима в разные возрастные периоды.

В нашем исследовании 229 (31,8 %) пациентов имели ИБС, причем 95 (41,5 %) из них — сочетание с АГ и/или СД 2-го типа. У подавляющего большинства из них (189 (82,5 %)) обнаружен лабораторно доказанный дефицит андрогенов. Это сопровождалось и клиническими проявлениями гипогонадизма, особенно в случаях сочетания заболеваний.

Необходимо отметить, что и клинические проявления ИБС зависели от уровня Тс своб . У пациентов с гипогонадизмом чаще была стабильная стенокардия функциональных классов (ФК) с высокой потребностью применения нитратов, треть (35,9 %) перенесли инфаркт миокарда. У пациентов с нормальным уровнем Тс своб клиника стабильной стенокардии 1–3-го ФК диагностирована в 80 % случаев, тогда как стабильная стенокардия 4-го ФК только в 7,5 %; потребность в приеме нитратов была у 52,5 % больных, инфаркт миокарда в прошлом перенесли лишь 7,5 % пациентов.

По данным холтеровского мониторирования ЭКГ, в течение суток у пациентов с дефицитом андрогенов отмечается достоверно большее число эпизодов преходящей как безболевой (в среднем 3,7 приступа против 1,3 приступа у пациентов без гипогонадизма), так и болевой формы ишемии миокарда (1,6 приступа против 0,7 приступа у пациентов без гипогонадизма) за сутки.

Таким образом, у пациентов с ИБС, особенно в сочетании с АГ и/или СД 2-го типа, отмечена не только высокая распространенность андрогенного дефицита, но и более тяжелое течение заболевания, проявляющееся большей частотой перенесенных инфарктов миокарда, стенокардии высоких функциональных классов и эпизодами болевой и безболевой ишемии миокарда.

В исследовании более половины пациентов только с АГ имели дефицит андрогенов, подтвержденный лабораторно. Однако при комбинации АГ с другими заболеваниями число подобных больных значительно увеличивается и достигает практически 100 % при сочетании АГ с СД 2-го типа.

У пациентов с дефицитом андрогенов средние уровни САД и ДАД, по данным суточного мониторирования, были выше на 41,4 мм рт.ст. и 16,7 мм рт.ст. соответственно по сравнению с группой с нормальным содержанием тестостерона (р = 0,00002). Это подтверждается и результатами корреляционного анализа, в соответствии с которым между уровнями САД и ДАД и Тс общ имеется обратная сильная корреляция (r = –0,85, р = 0,00001 и r = –0,8, р = 0,002 соответственно).

Таким образом, так же как и при ИБС, у пациентов с АГ, особенно в сочетании с СД 2-го типа, отмечена не только высокая распространенность андрогенного дефицита, но и более высокие цифры АД. При этом уровни САД и ДАД, согласно корреляционному анализу, находятся в обратной зависимости от уровня Тс своб .

Из 103 пациентов с СД 2-го типа 2/3 имели клинические проявления дефицита андрогенов, а у чуть более половины — подтвержденные лабораторными данными (у 56 из 103), что на 27,7 % ниже, чем в контроле. При этом уровень Тс общ у больных с андрогендефицитом составил 7,8 ± 1,4 нмоль/л. Следует также отметить, что распространенность андрогенного дефицита увеличивается с возрастом, составив в возрастных группах 40–50, 51–60 и 61–70 лет 60, 71 и 76 % соответственно. В то же время достоверной корреляции между уровнями как Тсобщ. (r = –0,07; p = 0,52), так и Тссвоб. (r = –0,08; p = 0,45), а также клиническими проявлениями (по средним баллам анкеты AMS) (r = 0,2; p = 0,06) и длительностью СД не получено. Этот факт свидетельствует о том, что у больных СД 2-го типа андрогенный дефицит преимущественно зависит от возраста пациентов.

Другими факторами, негативно влияющими на уровень андрогенов у больных СД 2-го типа, являются степень компенсации заболевания и уровень липидов сыворотки крови. Так, у больных с андрогенным дефицитом показатели углеводного и жирового обмена были достоверно хуже, чем соответствующие показатели у больных с нормальным содержанием половых гормонов. При проведении корреляционного анализа отмечена умеренная отрицательная корреляция между уровнями Тс своб , содержанием общего холестерина крови (r = –0,31; p = 0,005) и НbА1С (r = –0,36; p = 0,0034).

Таким образом, у пациентов с СД 2-го типа отмечена высокая распространенность андрогенного дефицита, частота которого нарастает по мере увеличения возраста больных. При этом более выраженные его проявления наблюдаются у пациентов с декомпенсацией заболевания и дислипидемией.

У пациентов с андрогенным дефицитом отмечены большие ИМТ (35,9 ± 6,4 против 30,6 ± 4,6 в группе контроля, р = 0,01) и объем талии (117,8 ± 8,7 против 110 ± 9,3 см , р = 0,08). Причем выраженная клиническая симптоматика андрогенного дефицита и низкий уровень Тс своб сопровождаются большим увеличением ИМТ (до 36,7 кг/м 2 ), р = 0,02 и r = –0,4, р = 0,04 соответственно.

Была выявлена достоверная отрицательная взаимосвязь между уровнем тестостерона, триглицеридов и ЛПНП вне зависимости от приема статинов. Чем ниже был уровень тестостерона, тем выше были значения уровня липидов. В то же время отмечена положительная взаимосвязь между уровнем тестостерона и ЛПВП.

У пациентов с андрогенным дефицитом отмечаются более высокие показатели триглицеридов и ЛПНП, а среднее значение ЛПВП оказывается меньше, чем у пациентов без андрогенного дефицита (0,6 против 1,5 ммоль/л).

При этом у пациентов с андрогенным дефицитом, принимающих статины, не отмечалось достоверно лучших показателей уровня ТГ, ЛПНП и ЛПВП по сравнению с пациентами, не принимающими статины. В то же время у больных с ИБС и нормальным уровнем тестостерона отмечалась достоверная разница в показателях ТГ, ЛПНП и ЛПВП в группах, принимающих и не принимающих статины. Таким образом, низкий уровень тестостерона является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и аргументом в пользу необходимости в подобной ситуации не ограничиваться только приемом статинов, а искать возможности заместительной гормональной терапии андрогенами.

Из обследованных нами 721 пациента ранее лишь у 8 (1,1 %) был диагностирован остеопороз. При этом анализ факторов риска остеопороза (международный минутный тест фактора риска (ФР) остеопороза (ОП), ВОЗ, 2001) продемонстрировал, что они выявляются у 532 (73,8 %) пациентов, а их среднее количество у 1 пациента составляет 1,9.

При многофакторном анализе (ANOVA/MANOVA) значимости различных ФР ОП оказалось, что у мужчин наиболее часто встречаются такие ФР, как никотиновая зависимость (335 (46,5 %), р = 0,5), дефицит тестостерона (520 (72,1 %), р = 0,008) и снижение роста более чем на 3 см (218 (30,2 %), р = 0,943). При этом практически у всех мужчин с определенным андрогенным дефицитом выявлена сниженная плотность костной ткани: в 31,2 % случаев диагностирован остеопороз, в 43,1 % — остеопения, среднее значение Т-критерия составило –2,3 ± 1,2; у пациентов без дефицита андрогенов значение Т-критерия соответствовало –1,7 ± 1,03 SD (р = 0,01).

Помимо зависимости МПК от уровня тестостерона существенными факторами, влияющими на параметры кости, являются сочетанная соматическая патология, возраст и СД 2-го типа; степень достоверности р = 0,013, р = 0,0270 и р = 0,0270 соответственно. Таким образом, у 73,8 % мужчин І группы выявляются факторы риска остеопороза, при этом потеря МПК отмечается у 74,3 % мужчин с андрогенным дефицитом. Остеопороз диагностирован у каждого третьего мужчины. Наиболее значимыми факторами риска остеопороза являются андрогенный дефицит в комбинации с соматической патологией (достоверность фактора р = 0,013).

ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго — с ИБС и ХОБЛ и в 75 % случаев — при сочетании этих заболеваний. Столь же высокая частота ЭД отмечена у больных с СД 2-го типа. Высокая распространенность ЭД наблюдается также у пациентов с комбинацией СД, АГ и ХОБЛ и у лиц, злоупотребляющих алкоголем, вне зависимости от висцеральных поражений.

Что касается тяжести ЭД, то в худшем положении находятся пациенты с СД (60 и 54,1 % соответственно при 1-м и 2-м типах), сочетанием СД 2-го типа с ИБС (64,5 %) и с АГ (48,8 %), а также при комбинации СД, АГ и ХОБЛ (68 %). Тяжелые нарушения эректильной функции также отмечены у больных с алкогольной болезнью печени. Тяжесть ЭД ассоциируется также со стажем кардиоваскулярной патологии.

При корреляционном анализе выявлена умеренно сильная положительная взаимосвязь (r = 0,67; p < 0,001) между уровнем Тс своб и ЭД.

Таким образом, ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго — с ИБС и ХОБЛ. У подавляющего большинства больных с СД 2-го типа и его комбинацией с ИБС, АГ и ХОБЛ, а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем, выявляются наиболее тяжелые проявления ЭД. Между уровнем тестостерона и тяжестью эректильной дисфункции обнаружена умеренно сильная положительная корреляция (r = 0,67; p < 0,001).

Оценка информированности практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита показала низкий уровень современных знаний врачей по этой проблеме. Так, больше половины врачей предполагают, что дефицит андрогенов — это лишь проблема эректильной дисфункции, и 43 % считают, что корригировать данную патологию может лишь уролог. Более молодые специалисты, кардиологи и терапевты, практикующие в частных клиниках Москвы и Московской области, лучше осведомлены о проблеме андрогенного дефицита, его распространенности, способах диагностики и лечения.

Коррекцию андрогенного дефицита с применением ТУ проводили 50 пациентам, отобранным из общей группы методом случайных чисел. Средний возраст пациентов составил 52,8 ± 10,1 года. Из них 29 человек имели только АГ, 2 — ИБС, 4 — комбинацию АГ и ИБС, 6 — сочетание СД 2-го типа и АГ, 1 — СД, АГ и ИБС и 8 — сочетание ХОБЛ и АГ. Средний ИМТ составил 34,4 ± 6,2 кг/м 2 .

На фоне терапии ТУ у всех больных отмечена положительная динамика тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита. Так, через 30 недель терапии средний балл по анкете AMS составил 30,0 ± 9,4 против 41,2 ± 10,9 до начала терапии (р = 0,0002). Оценка лабораторных показателей андрогенного дефицита на фоне терапии тестостероном также продемонстрировала положительную динамику по уровню как свободного, так и общего тестостерона крови, при этом разница между уровнем исходных значений и через 30 недель терапии статистически достоверна. Таким образом, на фоне терапии ТУ у пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями отмечается положительная динамика и тяжести клинической симптоматики андрогенного дефицита, и лабораторных показателей андрогенного статуса.

Для оценки влияния терапии тестостероном на уровень АД из числа пациентов только с АГ и клинически и лабораторно доказанным дефицитом андрогенов мы сформировали две подгруппы: 1-я подгруппа — пациенты, которым назначена только гипотензивная терапия, 2-я подгруппа — пациенты, которым назначена гипотензивная терапия и ТУ. В 1-й подгруппе мы наблюдали достоверное снижение АД от исходного уровня. У пациентов, получавших гипотензивную терапию и ТУ, мы наблюдали большее снижение АД через 30 недель терапии: результаты статистически достоверны.

Добавление эналаприла потребовалось 21 (52,5 %) и 6 (15 %) пациентам соответствующих подгрупп. Увеличение дозы эналаприла и добавление амлодипина потребовались лишь пациентам подгруппы, в которой проводилась гипотензивная терапия, 9 (22,5 %) и 2 (5 %) соответственно.

Таким образом, добавление ТУ к гипотензивной терапии пациентов с АГ и дефицитом андрогенов приводит к более значимому снижению АД. При этом пациентам, не получающим тестостерон, требуется более частое увеличение дозы препаратов и добавление других гипотензивных средств.

Для оценки влияния тестостерона на течение СД 2-го типа ТУ был назначен 20 пациентам в возрасте от 60 до 72 лет (средний возраст 65,6 ± 7,1 года).

До начала терапии у всех пациентов в результате андрогенного дефицита выявлялись: снижение полового влечения, нарушения половой функции различной степени, снижение работоспособности, слабость, сонливость, утомляемость, депрессивные реакции. Помимо этого, у всех пациентов отмечалось абдоминальное ожирение (индекс ОТ/ОБ составил более 1,2). На фоне терапии ТУ не отмечалось супрафизиологических пиковых концентраций тестостерона в течение всего периода наблюдения. У всех пациентов на фоне лечения отмечалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражалось в достоверном снижении содержания общего холестерина, ЛПНП и ТГ. Положительную динамику демонстрируют как уровень гликированного гемоглобина, так и индекс массы тела.

У всех пациентов отмечено улучшение сексуальной активности, повышение либидо, снижение общей массы тела и процента жировой ткани. Международный индекс эректильной дисфункции возрос и составил в среднем 17 баллов.

Таким образом, терапия тестостероном обладает несомненным позитивным действием на липидный спектр, массу тела, компенсацию углеводного обмена и сексуальную функцию больных с СД 2-го типа.

На фоне терапии тестостероном у всех пациентов мы наблюдали положительную динамику антропометрических данных. Так, за 30 недель терапии масса тела у пациентов уменьшилась в среднем на 5,7 кг , окружность талии — на 5,8 см . Положительная динамика наблюдалась и по ИМТ: через 30 недель — 33,1 ± 5,9 против 34,4 ± 6,2 до начала лечения (р = 0,02).

При назначении ТУ пациентам мы наблюдали статистически достоверную положительную динамику показателей липидного профиля через 30 недель после начала терапии.

Для оценки влияния терапии тестостероном на липидный спектр пациентов, принимающих статины, дополнительно из основной группы мы сформировали две подгруппы пациентов с клинически и лабораторно доказанным дефицитом тестостерона и дислипидемией: подгруппа А (n = 20) — пациенты, которым назначены только статины, подгруппа Б (n = 20) — пациенты, которым назначены тестостерон и статины. В подгруппе пациентов, которым назначены были лишь статины, отмечалась некоторая статистически недостоверная положительная динамика показателей липидного профиля от исходного уровня. Но в подгруппе пациентов, которым помимо статинов был назначен тестостерон, мы отметили статистически значимое снижение уровня холестерина, ЛПНП и повышение ЛПВП. При этом снижение уровня холестерина и ЛПНП и повышение уровня ЛПВП в данной группе было достоверно больше, чем у пациентов, принимающих только статины.

Таким образом, на фоне терапии ТУ отмечалось достоверное снижение содержания холестерина, ЛПНП, ТГ и повышение уровня ЛПВП. При этом назначение ТУ и статинов пациентам с дефицитом андрогенов и дислипидемией оказывает большее позитивное влияние на показатели липидного профиля, чем назначение одних статинов.

Для оценки влияния терапии ТУ на состояние МПК у мужчин с андрогенным дефицитом методом «случай — контроль» мы сформировали две подгруп пы пациентов, учитывая сопоставимость по возрасту и ИМТ: подгруппа антиостеопоротической терапии, где была назначена только антиостеопоротическая терапия, и подгруппа комбинированной терапии, где пациентам назначена антиостеопоротическая терапия и ТУ.

У всех пациентов наблюдалась положительная динамика тяжести ЭД. Так, через 30 недель от начала терапии средний балл по анкете МИЭФ составил в среднем 20,0 против 14,2 до начала терапии (р = 0,005). То есть через 30 недель большинство пациентов имели легкую степень ЭД. В нашем исследовании мы не наблюдали пациентов, не отреагировавших на терапию тестостероном. Таким образом, наблюдается значительная положительная динамика тяжести ЭД при терапии ТУ у всех пациентов с хроническими неинфекционными заболеваниями и андрогенным дефицитом.

В ходе клинических исследований средние значения PSA достоверно не увеличились. Так, исходно средний уровень PSA составил 0,9 ± 0,7, через 30 недель — 1,1 ± 0,9 (р = 0,3). Лишь у одного пациента уровень PSA составил 4 мкг/л, однако лечение было продолжено. Объем предстательной железы увеличивался незначительно, но оставался в физиологических пределах. У 16 пациентов, получавших ТУ, до начала терапии была выявлена ДГПЖ. На фоне терапии ТУ оценивалась и клиническая симптоматика расстройств мочеиспускания с использованием опросника I-PSS. До начала терапии средний балл составил 6,2 ± 2,7, при повторном опросе через 30 недель терапии средний балл по I-PSS составил 2,1 ± 0,7 (р = 0,00002). Все пациенты отметили улучшение мочеиспускания, уменьшение количества ночных мочеиспусканий. Таким образом, терапия ТУ не только безопасна, но и оказывает позитивное влияние на состояние предстательной железы, выражающееся в уменьшении ее размеров. Уменьшение клинических проявлений расстройств мочеиспускания может быть следствием позитивного влияния тестостерона на гладкие мышцы мочевого пузыря, приводящего к увеличению его объема и усилению его сократительной функции.

Выводы

1. Практически у всех мужчин с соматической патологией отмечаются клинические симптомы андрогенного дефицита, а у 80 % — лабораторное его подтверждение. При этом уровень свободного тестостерона достоверно не коррелирует с возрастом пациентов (r = 0,04), а его наибольшее снижение диагностируется у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с кардиоваскулярной патологией.

2. Андрогенный дефицит существенно утяжеляет течение соматической патологии:
— при ИБС у пациентов с андрогенным дефицитом достоверно чаще отмечаются эпизоды преходящей ишемии миокарда, чаще возникает инфаркт миокарда;
— при артериальной гипертензии уровень как систолического, так и диастолического артериального давления тем выше, чем ниже уровень тестостерона крови;
— при сахарном диабете 2-го типа частота андрогенного дефицита увеличивается с возрастом больных и зависит от степени компенсации заболевания и уровня дислипидемии;
— при ожирении индекс массы тела тем выше, чем ниже уровень тестостерона.

3. Низкий уровень тестостерона является не только фактором, поддерживающим дислипидемию, но и аргументом в пользу необходимости в подобной ситуации комбинировать лечение статинами с заместительной терапией андрогенами.

4. Остеопороз диагностируется у каждого третьего мужчины с андрогенным дефицитом. При этом факторами риска дальнейшего развития и прогрессирования остеопороза является соматическая патология.

5. При андрогеном дефиците эректильная дисфункция диагностируется у каждого третьего мужчины с артериальной гипертензией, у каждого второго — с ИБС и хронической обструктивной болезнью легких, у подавляющего большинства больных с сахарным диабетом 2-го типа и у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

6. На фоне терапии тестостерона ундеканоатом у пациентов с соматической патологией на фоне базисной терапии помимо регрессирования клинической симптоматики андрогенного дефицита и повышения уровня половых гормонов отмечаются более значимое снижение артериального давления и массы тела, улучшение показателей липидного, углеводного обменов и минеральной плотности костной ткани.

7. Терапия тестостерона ундеканоатом безопасна. В течение 30 недель лечения средние значения PSA и размеры предстательной железы не увеличивались; у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы отмечалось уменьшение количества и улучшение ночных мочеиспусканий.