Международный эндокринологический журнал 5 (29) 2010

Введение

По данным официальной статистики, в России выявлено около 7 млн больных сахарным диабетом (СД), ежегодный прирост их числа достигает около 5 % [1]. СД остается важной медико-социальной проблемой ввиду частоты и тяжести диабетических ретинопатии (ДР) и нейропатии (ДН) [2]. Слепота вследствие отягощенного течения ДР наступает в 25 раз чаще, чем в общей популяции [3]. ДН увеличивает общую летальность при СД в 2–3 раза за счет кардиоваскулярной формы автономной нейропатии.

К ДН относят диабетическую автономную нейропатию, среди форм которой выделены нарушения зрачковых реакций [4]. Зрачок является маркером дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС). Дисфункция ВНС ведет к нарушению регуляции сосудистого тонуса и прогрессированию сосудистых осложнений [5]. Среди многочисленных форм ДН выделяют транзиторную, связанную с нарушением проводимости по нервным путям при гипергликемии.

Дилататор радужки иннервируется симпатическим отделом ВНС. Нервная регуляция тонуса сосудов глазного яблока осуществляется только симпатическими волокнами вегетативной нервной системы. Общность иннервации сосудов глаза и дилататора радужки предполагает содружественность ответа на любое воздействие. Колебание степени гликемии является важнейшим из таких воздействий в связи с особой ролью глюкозы в метаболических процессах. Поэтому изучение влияния уровня глюкозы крови на реакции вегетативной нервной системы остается актуальной задачей. В офтальмологии данная проблема имеет особую значимость в связи с тяжестью поражения сетчатки при СД, а глаз является идеальной моделью для изучения влияния уровня гликемии на реакции симпатического отдела ВНС по зрачковым реакциям, гемодинамическим изменениям в орбитальных и ретинальных сосудах.

Доказано, что у пациентов с СД зрачок расширяется в меньшей степени и медленнее, чем у здоровых. Зрачковые пробы проводились офтальмологами в зависимости от уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), стадии ДР, длительности СД, но только в группе в целом. Исследования зрачковых реакций у одного и того же пациента при градиенте гликемии в литературе единичны, группы пациентов малочисленны, значимая разница уровней гликемии изучена у небольшого количества пациентов, поэтому достоверных данных не выявлено.

Коррекция осложнений при ДР — актуальная проблема, поэтому предупреждение ее возникновения или диагностика на ранних этапах является одной из ключевых задач офтальмологии. Исследований зрачковых реакций и гемодинамических параметров глаза под влиянием гликемии у одного и того же пациента с СД, а также корреляционных взаимоотношений между изменениями зрачковых реакций, гемодинамики глаза и наличием диабетической ретинопатии не проводилось, что послужило поводом для настоящего исследования.

Цель исследования — оценить взаимоотношение зрачковой дисфункции с гемодинамическими параметрами глазной артерии и центральной артерии сетчатки у пациентов с сахарным диабетом при разных уровнях гликемии.

Материал и методы исследования

В основу исследования положен анализ результатов обследования 209 глаз (111 пациентов) с СД. Срок наблюдения за пациентами — 4 года. Все пациенты в зависимости от типа СД и наличия ДР были разделены на 4 группы.

Группу СД I + ДР составили пациенты с СД I типа с диабетической ретинопатией — 42 глаза (25 человек) в возрасте 36,04 ± 9,08 года с длительностью заболевания 15,17 ± 12,67 года. Группу СД I без ДР составили пациенты с СД I типа без диабетической ретинопатии — 52 глаза (26 человек) в возрасте 38,88 ± 9,08 года с длительностью заболевания 14,17 ± 12,06 года.

Группу СД II + ДР составили пациенты с СД II типа с наличием ДР — 59 глаз (31 человек), возраст 62,97 ± 8,48 года, длительность заболевания 12,49 ± 10,07 года. Группу СД II без ДР составили пациенты с СД II типа без ДР — 56 глаз (29 человек), возраст 55,66 ± 12,38 года, длительность заболевания 10,02 ± 7,21 года.

Все исследования у одного и того же пациента выполнялись дважды — при нормо- и гипергликемии. Градиент гликемии у каждого пациента составлял не менее 7–8 ммоль/л. Обязательными условиями являлись наличие сравнимых цифр офтальмотонуса и АД, прозрачность оптических сред глаза.

Величина зрачка определялась с помощью авторефкератометра Tomey (Япония). Оценивались: величина зрачка при стандартной освещенности, физиологический зрачковый тест «темновая проба» и фармакологические зрачковые пробы с тропикамидом (мидриацил) 1% и фенилэфрином (ирифрин) 2,5%.

После проведенных измерений вычисляли:

1) амплитуду диаметра зрачка в мм ( D мм) — разницу между горизонтальным диаметром зрачка при медикаментозном или физиологическом (в темноте) мидриазе и горизонтальным диаметром зрачка при стандартной освещенности;

2) степень расширения зрачка — отношение амплитуды диаметра зрачка при физиологическом или медикаментозном мидриазе к его горизонтальному диаметру при стандартной освещенности, выраженное в процентах (%).

Дополнительными критериями отбора пациентов для данного исследования были: отсутствие ранее перенесенных воспалительных заболеваний радужки, травматической или врожденной деформации зрачка, аномалий рефракции, глаукомы, хирургического или лазерного вмешательства в анамнезе, отсутствие системной терапии с использованием b -блокаторов, относительного афферентного зрачкового дефекта; из-за различий в расширении зрачков у пациентов с карими и серо-зелеными радужками в исследование были отобраны только пациенты с серо-зелеными радужками.

Калиброметрию артерий и вен сетчатки проводили с помощью Heidelberg Retinal tomograph HRT II (Германия) с использованием графических программ Adobe Photoshop 5.5.

Гемодинамические исследования проводили методом цветового допплеровского картирования (ЦДК) на УЗД-системе Voluson 730 Pro (GE) дважды при нормо- и гипергликемии. Оценивали максимальную систолическую скорость кровотока (PSV), конечную диастолическую скорость (EDV), среднюю скорость кровотока (V mean ), индекс резистентности (RI) глазной артерии (ГА) и центральной артерии сетчатки (ЦАС). Контроль гликемии проводили экспресс-методом по глюкометру Acсu-Сhek Active (Германия).

При изучении гемодинамики были добавлены следующие критерии исключения пациентов из группы обследования: 1) препятствия кровотоку в брахиоцефальных артериях; 2) перенесенный инфаркт миокарда и острое нарушение кровоснабжения в анамнезе; 3) тромбоз или непроходимость центральных сосудов сетчатки; 4) гипертоническая болезнь III cт.

Статистическая обработка результатов проводилась в пакете программ Statistica 6.0. Статистический анализ количественных переменных основывался на различии средних арифметических совокупностей. Для сравнения двух независимых и зависимых ненормально распределенных выборок использовали непараметрические критерии Манна — Уитни и Вилкоксона соответственно. Для оценки зависимости между количественными параметрами рассчитывались коэффициенты линейной корреляции. Нулевая гипотеза об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергалась при уровне значимости более 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

У пациентов группы CД I + ДР при нормогликемии (6,9 ± 3,31 ммоль/л) исходный диаметр зрачка (зрачок на свету при стандартной освещенности) был равен в среднем 3,67 ± 0,97 мм , в группе СД I без ДР (6,38 ± 2,14 ммоль/л) — 4,86 ± 1,19 мм (р < 0,001), зрачок расширился в темноте у пациентов СД I + ДР до 4,67 ± 1,06 мм, у пациентов СД I без ДР — до 6,11 ± 1,04 мм (р < 0,001).

В группе СД II + ДР исходный диаметр зрачка при нормогликемии (5,97 ± 1,14 ммоль/л) равнялся 4,11 ± 0,71 мм, в группе СД II без ДР (6,03 ± 1,54 ммоль/л) исходный диаметр зрачка равнялся 4,46 ± 0,75 мм ( р < 0,05), зрачок в темноте у пациентов СД II + ДР составлял 5,37 ± 0,92 мм , в группе СД II без ДР — 5,64 ± 1,03 мм .

У пациентов группы СД II + ДР при гипергликемии (12,85 ± 2,97 ммоль/л) исходный диаметр зрачка был равен в среднем 4,26 ± 0,81 мм , в группе СД II без ДР (14,19 ± 5,15 ммоль/л) составлял 4,39 ± 0,84 мм (р > 0,05). В темноте зрачок расширился в группе CД II + ДР до 4,85 ± 0,96 мм, в группе СД II без ДР достигал 5,6 ± 1,00 мм ( р < 0,001).

У пациентов группы СД I + ДР при гипергликемии (16,5 ± 4,11 ммоль/л) исходный диаметр зрачка составлял 4,0 ± 1,11 мм , в группе СД I без ДР (16,56 ± 4,56 ммоль/л) диаметр зрачка был равен 4,78 ± 1,35 мм (р < 0,05). В группе СД I + ДР в темноте зрачок расширялся до 4,58 ± 0,85 мм, в группе СД I без ДР — до 5,84 ± 0,61 мм ( р < 0,001).

На основании данных о величине зрачка при стандартной освещенности и в темноте вычислялись амплитуды расширения зрачка и степень расширения зрачка.

У пациентов всех 4 групп степень расширения зрачка в темноте при нормогликемии была одинакова, у пациентов с ДР выявлена транзиторная дисфункция зрачка, проявляющаяся в уменьшении амплитуды расширения зрачка при гипергликемии; у пациентов без ДР при повышении уровня глюкозы крови исследуемый показатель оставался неизменным. Однако у части больных без ДР (в 28,05 % случаев) выявлено уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипергликемии, аналогичное выявленным изменениям у пациентов с наличием диабетической ретинопатии.

У пациентов с ДР при гипергликемии наблюдалось достоверное уменьшение дилатации зрачка по сравнению с нормогликемией при инстилляции ирифрина. У пациентов без ретинопатии наблюдалось практически одинаковое расширение зрачка под действием ирифрина при разных уровнях гликемии.

У пациентов с наличием ДР при пробе с мидриацилом отмечалось уменьшение дилатации зрачка при гипергликемии. У пациентов без ДР зрачковая реакция в условиях нормо- и гипергликемии практически не менялось.

В группе СД I + ДР средний диаметр артерий при нормогликемии составил 82,12 ± 9,29 мкм, при гипергликемии — 95,45 ± 15,45 мкм (р < 0,001), абсолютное увеличение среднего диаметра артерий при изменении уровня гликемии составило 13,33 ± 11,71 мкм, или 16,78 %. Средний диаметр вен в этой группе колебался от 128,31 ± 16,86 мкм при нормогликемии до 142,75 ± 15,93 мкм при гипергликемии (р < 0,001), абсолютное увеличение среднего диаметра вен составило 14,44 ± 8,43 мкм, или 11,9%.

В группе СД I без ДР средний диаметр артерий при нормогликемии составлял 88,00 ± 18,11 мкм, при гипергликемии — 93,66 ± 22,28 мкм (р < 0,001), абсолютное увеличение среднего диаметра артерий при изменении уровня гликемии составило 5,66 ± 10,22 мкм, или 6,27 %.

Средний диаметр вен в этой группе колебался от 124,0 ± 17,96 мкм при нормогликемии до 128,0 ± 18,11 мкм при гипергликемии (р < 0,001), абсолютное увеличение среднего диаметра вен составило 4,0 ± ± 6,16 мкм, или 3,36 %.

В группе СД II + ДР средний диаметр артерий при нормогликемии составлял 78,23 ± 12,04 мкм, при гипергликемии — 90,58 ± 16,32 мкм (р < 0,001), абсолютное увеличение среднего диаметра артерий при изменении уровня гликемии составило 12,35 ± 12,19 мкм, или 16,26 %. Средний диаметр вен в данной группе колебался от 129,41 ± 23,48 мкм при нормогликемии до 139,41 ± 21,91 мкм при гипергликемии (р < 0,001), абсолютное увеличение составило 10,0 ± 11,42 мкм, или 8,44 %.

У пациентов группы СД II без ДР средний диаметр артерий при нормогликемии составлял 81,40 ± 15,47 мкм, при гипергликемии 85,82 ± 21,21 мкм (р < 0,01), абсолютное увеличение среднего диаметра артерий при изменении уровня гликемии составило 4,42 ± 9,56 мкм, или 5,27 %. Средний диаметр вен в этой группе колебался от 112,40 ± 12,1 мкм при нормогликемии до 116,20 ± 19,40 мкм при гипергликемии (р < 0,01), абсолютное увеличение составило 3,80 ± 7,58 мкм (3,52 %).

У пациентов с СД при повышении уровня гликемии происходит увеличение диаметра артерий и вен независимо от типа СД и наличия ДР. Однако у пациентов с ДР дилатация сосудов глазного дна наиболее выражена.

При повышении уровня гликемии у пациентов с CД I + ДР в ГА увеличилась средняя линейная скорость кровотока на 58 %, уменьшился индекс резистентности на 10,4 %. В ЦАС средняя скорость кровотока возрастала на 45,2 %, при этом индекс резистентности сосудов уменьшился на 7,8 %.

У пациентов группы СД I без ДР при повышении уровня гликемии средняя скорость кровотока в ГА увеличилась на 22,75 % и в ЦАС — на 13,4 %, при этом индекс резистентности достоверно не изменялся. Хотя у ряда пациентов данной группы отмечалась тенденция значительного повышения линейных скоростных показателей при гипергликемии.

Таким образом, при гипергликемии у одних и тех же пациентов с СД II + ДР в глазной артерии значительно увеличивались линейные скорости кровотока — средняя скорость кровотока на 45 %, отмечалось снижение индекса резистентности на 2,5 %. В ЦАС средняя скорость увеличилась на 37,2 %, при этом индекс резистентности сосудов уменьшался на 4,2 %.

При возрастании уровня гликемии у пациентов с СД II типа без ДР происходило недостоверное увеличение средней линейной скорости кровотока в ГА и ЦАС. Индекс резистентности достоверно не изменялся.

Надо отметить, что у ряда пациентов обоих типов СД без ДР (25,2 %) получено существенное увеличение линейного кровотока со снижением индекса резистентности в ГА и ЦАС, как и у пациентов с ДР.

Найдена прямая высокая корреляция между наличием зрачковой дисфункции и диабетической ретинопатией по темновой пробе — при СД I типа с ДР r = 0,81 (р < 0,05), при СД II типа с ДР r = 0,86 (р < 0,05). Найдена прямая средней тесноты связи корреляция между наличием зрачковой дисфункции и диабетической ретинопатией по пробе с ирифрином — при СД I типа с ДР r = 0,63 (р < 0,05), при СД II типа с ДР r = 0,59 (р < 0,05).

Отмечены прямая средняя корреляция между отсутствием зрачковой дисфункции и отсутствием ДР в группе СД I без ДР — r = 0,65 (р < 0,05), прямая сильная корреляция в группе СД II без ДР — r = 0,75 (р < 0,05). При этом 33,3 % глаз с СД I типа и 25,5 % глаз — с СД II типа демонстрировали наличие зрачковой дисфункции. При дальнейшем наблюдении в течение 4 лет у 19,23 % пациентов с СД I типа и 17,85 % пациентов с СД II типа была выявлена ретинопатия.

Выявлена прямая средней тесноты связи корреляция между дисфункцией зрачковых реакций и увеличением диаметров артерий сетчатки в ответ на гипергликемию в группах с ДР — в группе СД I + ДР r = 0,61 (р < 0,05), в группе СД II + ДР r = 0,56 (р < 0,05) (результаты зрачковой дисфункции оценивались по темновой пробе).

Отмечена прямая средней тесноты связи корреляция между дисфункцией зрачковых реакций и увеличением диаметров сосудов глазного дна в ответ на гипергликемию в группах с ДР — в группе СД I +ДР r = 0,52 (р < 0,05), в группе СД II + ДР r = 0,49 (р < 0,05) (результаты зрачковой дисфункции оценивались по пробе с ирифрином 2,5%).

Учитывая выявленный симптомокомплекс у пациентов с СД I типа с ретинопатией, состоящий из:

1) зрачковой дисфункции — уменьшение амплитуды расширения зрачка при гипергликемии (р < 0,001),

2) увеличения диаметров артерий при гипергликемии на 13,33 ± 11,71 мкм (р < 0,001), вен на 14,44 ± 8,43 мкм (р < 0,001),

3) увеличения показателей регионарной гемодинамики под воздействием гипергликемии: в ГА V mean увеличивалась на 11,68 см/с (p < 0,001), или 58 %, при этом индекс резистентности уменьшался на 0,08 (p < 0,05), или 10,4 %; в ЦАС V mean увеличивалась на 2,63 см/с (p < 0,001), или 45,2 %, со снижением индекса резистентности ЦАС, по данным ЦДК, на 0,06 (p < 0,05), или 7,8 %, можно констатировать соответствие зрачковой дисфункции показателям калиброметрии и данным гемодинамики у пациентов с СД I типа с ретинопатией, а также повторяемость данного соответствия в группе СД II типа, что может объясняться единым влиянием симпатического отдела вегетативной нервной системы на зрачковый рефлекс и сосудистый тонус.

Выводы

1. Принципиальных отличий в изменении зрачковых реакций при градиенте гликемии у пациентов с СД I и II типов выявлено не было. У пациентов с ДР при проведении всех тестов, используемых в данном исследовании, зарегистрирована преходящая зрачковая дисфункция при гипергликемии, проявляющаяся в резком уменьшении ответа на мидриатическое воздействие: темновую пробу (р < 0,001), инстилляции ирифрина (р < 0,001 в группе СД I типа, p < 0,05 в группе СД II типа) и мидриацил (р < 0,001 в группе СД I типа, p < 0,05 в группе СД II типа).

2. У пациентов с СД без ДР в группе в целом статистически значимых отличий результатов зрачковых тестов при нормо- и гипергликемии выявлено не было. Хотя часть пациентов (33,3 % при СД I типа и 25,5 % при СД II типа) демонстрировала преходящую зрачковую дисфункцию в момент гипергликемии.

3. Исследование гемодинамических показателей (средней скорости кровотока в ГА и ЦАС) и сосудистых реакций (калибра сосудов сетчатки, индекса резистентности ГА и ЦАС) при значительных колебаниях уровня глюкозы крови у одних и тех же пациентов также продемонстрировало принципиальные отличия в зависимости от наличия или отсутствия ДР.

4. В группах с ДР при возрастании гликемии наблюдались статистически достоверное и выраженное увеличение среднего диаметра артерий сетчатки: на 13,33 ± 11,71 мкм при СД I типа (р < 0,001), на 12,35 ± 12,19 мкм при СД II типа (р < 0,001), увеличение скоростных показателей кровотока с уменьшением индекса резистентности в ГА и ЦАС. В группе СД I типа средняя скорость кровотока увеличилась в ГА на 58 % и в ЦАС — на 45,2 %, индекс резистентности снизился в ГА на 10,4 %, в ЦАС — на 7,8 %.

5. Найдена прямая высокая корреляция между наличием зрачковой дисфункции при темновой пробе и диабетической ретинопатией — при СД I типа r = 0,81 (р < 0,05), при СД II типа r = 0,86 (р < 0,05). Отмечена прямая средней тесноты связи корреляция между дисфункцией зрачковых реакций при темновой пробе и увеличением диаметров артерий сетчатки в ответ на гипергликемию в группах с ДР — в группе СД I типа r = 0,61 (р < 0,05), в группе СД II типа r = 0,56 (р < 0,05).