Международный эндокринологический журнал 5 (29) 2010

Введение

Ревматические заболевания, объединяющие многочисленные нозологические формы и синдромы, вызванные поражением структур опорно-двигательного аппарата воспалительного и дегенеративно-метаболического генеза, сохраняют важное место среди других патологий. Одним из свидетельств этого является постоянно нарастающее число ревматологических больных с различными болезнями костно-мышечной системы и соединительной ткани, обращающихся за медицинской помощью в поликлиники страны и регистрируемых в ежегодных официальных отчетах Министерства здравоохранения и социального развития России. В России ежегодно в среднем диагностируется 24 новых случая ревматоидного артрита (РА) на 100 000 населения, причем количество зарегистрированных больных увеличилось за последние 10 лет более чем на 42 % [1].

Хроническое прогрессирующее течение РА ставит перед врачами задачу возможно более ранней его диагностики. Однако распознавание РА на ранней стадии представляет значительные трудности. По настоящее время не найдено строго специфичного для РА лабораторного теста. Только сочетание многих клинических и лабораторных признаков может оказать помощь в диагностике этого заболевания. Поэтому и сейчас продолжается поиск методов, позволяющих дифференцировать ревматоидный артрит среди множества воспалительных и дегенеративных болезней опорно-двигательного аппарата.

По современным представлениям поражение соединительной ткани при РА является следствием развивающихся иммунопатологических нарушений. Об аутоиммунной природе РА свидетельствует выявление ревматоидного фактора (РФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), сенсибилизированных к компонентам соединительной ткани лимфоцитов, а также широкого спектра аутоантител (АТ). Однако следует отметить, что патологическое действие подобных антител до конца не определено.

Развитие и течение РА связаны с изменением общей и иммунологической реактивности организма, сложными ферментативными и обменными сдвигами, в регуляции которых большое значение имеет эндокринная система. Гормоны играют важную роль в обменных процессах, иммуногенезе, проницаемости клеточных мембран, транспорте ионов, синтезе белка, активности ферментных систем [2]. Нарушения деятельности желез внутренней секреции могут привести к тем изменениям обмена веществ в организме, которые, даже не получая явного отражения в клинической картине, могут иметь несомненное значение в особенностях клинического течения РА и определять эффективность лечения.

Известно, что гормоны щитовидной железы (ЩЖ) являются регуляторами трофических функций организма, обмена веществ, оказывают влияние на адаптационно-приспособительные процессы. Тиреоидные гормоны регулируют процессы развития, созревания, специализации и обновления почти всех тканей организма, причем оказывают более выраженное влияние на деление клеток, чем на их восстановление, повышают активность метаболических процессов, стимулируют липогенез, глюконеогенез и гликогенолиз и др. [3]. Гормоны ЩЖ усиливают как резорбцию, так и синтез костной ткани, выработку гликозаминогликанов и протеогликанов в соединительной ткани. Избыточная концентрация тиреоидных гормонов способствует усилению воспалительных реакций [4] и дискордантности обмена веществ.

Имеющиеся в настоящее время сведения о функциональной активности ЩЖ при РА основаны на результатах изучения лишь отдельных показателей состояния этой железы и являются довольно противоречивыми. Поэтому, несмотря на большое число исследований, проводимых в этой области, проблема сочетанной аутоиммунной патологии еще далека от разрешения. Определение уровня антител к компонентам ЩЖ является быстрым, достаточно чувствительным и вполне надежным методом диа­г­ностики ее аутоиммунных заболеваний. В клинической практике принято определять антитела к рецептору ТТГ и антител (АТ) к тиреоидной пероксидазе (ТПО). Однако не всегда данные антитела являются независимым маркером аутоиммунной патологии [5]. Поэтому возникла необходимость в определении антител непосредственно к гормонам ЩЖ — тироксину и трийодтиронину и определении их роли и влияния на тиреоидную функцию и на течение РА.

Цель исследования — усовершенствование иммунологической диагностики и объективизация контроля эффективности лечебных мероприятий у больных ревматоидным артритом, сочетающимся с поражением щитовидной железы путем исследования антителообразования к тиреоидным гормонам с использованием иммобилизированной формы магнитоуправляемого сорбента.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находились 168 лиц, из них 75 больных РА с достоверным диагнозом по критериям Американской коллегии ревматологов, 33 больных с патологией ЩЖ, 25 больных с сочетанной патологией (РА и тиреоидные заболевания) и 35 практически здоровых лиц в возрасте от 24 до 56 лет (22 женщины и 11 мужчин) — доноров станции переливания крови, прошедших тщательное обследование. Больные отбирались по мере поступления в стационар, после клинического, лабораторного и инструментального обследования.

Из числа 75 больных РА женщин было 61 (81,4 %), мужчин — 14 (18,6 %). Средний возраст больных — 42,2 ± 13,4 года. Средняя продолжительность РА составила 9,47 ± 8,83 года.

В исследование не включались больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, требующими активного лечения (сахарный диабет 1-го или 2-го типа, хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса, хроническая почечная недостаточность в терминальной стадии, дыхательная недостаточность 2-й, 3-й степени, злокачественные опухоли), беременные женщины, лица с вирусными гепатитами и ВИЧ-инфекцией в анамнезе, лица, страдающие алкоголизмом и психическими расстройствами.

Степень активности патологического процесса определялась в соответствии с диагностическими критериями, рабочей классификацией РА и индексом DAS 28 (Disease Activity Score), на основании которых первая (минимальная) степень выявлена у 10 человек (13,4 %), вторая (умеренная) — у 42 (56 %) и третья (максимальная) — у 23 пациентов (30,6 %).

По продолжительности заболевания отмечено следующее распределение больных РА: до 5 лет — 25 (33,3 %) человек, 6–10 лет — 30 (40 %), 11–15 лет — 8 (10,7 %) и более 15 лет — 12 (16 %).

На основании критериев Штейнброкера установлены следующие рентгенологические стадии поражения суставов: первая стадия — у 12 человек (16 %), вторая — у 38 (50,7 %), третья — у 19 (25,3 %) и четвертая — у 6 (8 %) больных РА. Прогрессирование деструктивно-воспалительных изменений в пораженных суставах наблюдалось при увеличении продолжительности заболевания.

На основании результатов проведенного комплексного клинико-инструментального и иммунобиохимического обследования больных РА внесуставные проявления выявлены у 30 (40 %) пациентов. Следует отметить, что преимущественно наблюдалось комплексное поражение нескольких органов и систем, а внесуставные проявления РА расценивались в основном как результат прогрессирования основного заболевания с поражением соединительно-тканных структур различных органов.

По степени функциональной недостаточности суставов распределение больных было следующим: I функциональный класс (ФК) установлен у 1 больного (1,3 %), II ФК — у 6 (8,0 %) пациентов, III ФК — у 58 (77,3 %), IV ФК — у 10 (13,4 %) больных РА.

У большинства больных (86,6 %) выявлялся полиарт­рит. У 53 (70,7 %) пациентов в крови методом латекс-агглютинации был обнаружен ревматоидный фактор (РФ) класса IgM.

Комплексное лечение больных РА (НПВП, ГКС, препаратами базисной и симптоматической терапии, локальная терапия, ФТЛ, ЛФК) проводилось по общепринятым схемам с учетом клинических особенностей заболевания.

По наличию тиреоидной патологии пациенты распределились следующим образом: 10 (30,3 %) больных имели хронический аутоиммунный тиреоидит (АИТ) в фазе эутиреоза, 9 (27,2 %) — первичный гипотиреоз, 14 (42,4 %) — пациенты с синдромом гипертиреоза (из них у 4 (28,5 %) — смешанный токсический зоб (узловая форма АИТ) и у 10 (71,4 %) пациентов — диффузный токсический зоб — ДТЗ).

Также было обследовано 25 больных РА с сопутствующей аутотиреоидной патологией (АИТ в фазе эутиреоза, первичный гипотиреоз на фоне атрофической формы АИТ, гипертиреоз на фоне АИТ, токсический зоб). Все пациенты были женщины в возрасте от 21 до 77 лет (средний возраст составил 55,16 ± 15,30 года). Продолжительность РА — 5,08 ± 3,29 года.

Средняя продолжительность манифестного заболевания ЩЖ составила 3,01 ± 1,74 года, что в большинстве случаев свидетельствует о развитии/обострении тиреоидной патологии на фоне уже имеющегося РА. Большинство обследованных больных имели 2–3-ю рентгенологические стадии и 2-ю степень активности заболевания.

При изучении патологии, связанной с сопутствующим заболеванием ЩЖ в первую очередь у обследованных нами больных, обращали на себя внимание характерные жалобы. Среди них наиболее частыми были жалобы астеноневротического характера: общая слабость (100 %), утомляемость (100 %). У больных с гипертиреозом отмечались повышенная потливость (66,7 %), дрожание рук (83,3 %), похудание, сердцебиение. У больных РА с гипотиреозом частыми оказались трофические расстройства, такие как выпадение волос, ломкость ногтей, которые встречались у 50 % больных. Из других симптомов, ассоциируемых с эндокринной патологией, обращало внимание поражение сердечно-сосудистой системы: тахикардия (66,7 %), нарушение ритма (33,3 %) и блокады различного рода (16,6 %), неприятные ощущения и боли в области сердца (50 %), изменения миокарда, главным образом обменно-дистрофического характера и некоторые другие.

Концентрацию свободного тироксина в плазме крови определяли путем иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы ЗАО «Алкор-Био» (Санкт-Петербург, Россия) согласно инструкции изготовителя. Концентрацию свободного трийодтиронина в плазме крови определяли путем иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы ООО «Хема-Медика» (Москва, Россия) согласно инструкции изготовителя.

С диагностической целью, а также для оценки корреляции с изучаемыми показателями были проведены иммунологические пробы, позволяющие охарактеризовать иммунный статус больных. Методом радиальной иммунодиффузии в геле по Манчини определяли уровень сывороточных иммуноглобулинов — IgA, IgG и IgM. Антинуклеарный фактор исследовался по Кунсу (Г. Фримель, 1987). IgM-РФ и С-реактивный белок выявляли с помощью теста латекс агглютинации. Циркулирующие иммунные комплексы определяли методом преципитации с полиэтиленгликолем 6000 по Haskova в модификации Б.А. Лемперта (1988). Эффективность лечения больных оценивалась с помощью одинаковых клинико-лабораторных и иммунобиохимических показателей.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов Statistica 6.0, SPSS 12.0, Statgraphics 3.0, Graph Pad Prism 4, «Биостатистика». Представление описательных статистик и выбор статистических критериев производились исходя из цели исследования, решаемых при этом задач и рекомендаций руководств по биостатистике. При нормальном распределении признака его центральную тенденцию и вариабельность характеризовали как «среднее арифметическое ± среднее квадратическое отклонение» (М ± s ), в противном случае — как «медиану (Ме) (25%, 75% перцентиль)». Различия считали достоверными при вероятности ошибки I типа (p) менее 0,05. Поиск оптимальных точек разделения, оценку общей точности отдельного диагностического теста и сравнение двух диагностических исследований осуществляли с помощью непараметрического варианта ROC-анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

Среднее значение концентрации свободного тироксина в контрольной группе составило 15,20 ± 2,25 пмоль/л (при нормальных значениях в диапазоне 10,3–25,7 пмоль/л). Среднее значение концентрации свободного трийодтиронина в контрольной группе составило 3,51 ± 0,44 пмоль/л (при нормальных значениях в диапазоне 2,5–5,8 пмоль/л). Средняя концентрация антител к Т 4 в сыворотках крови здоровых лиц составила 0,052 ± 0,008 е.о.п., а к Т 3 — 0,041 ± 0,008 е.о.п. Исходя из этого, положительными считали значения, превышающие 0,1 е.о.п. (М ± 3 s ). Проведенные исследования не выявили значительных различий между активностью данных гормонов и антител к ним у здоровых лиц в зависимости от пола и возраста.

Группа больных с аутотиреоидной патологией (АТП) состояла из 33 человек. В данной группе у 91 % обнаружен повышенный уровень антител к Т 4 и у 87 % — антител к Т 3 . Лишь только в группе с гипотиреозом у 3 пациентов выявлены не превышающие нормальные значения уровня антител к тироксину и у 4 пациентов — нормальные значения антител к трийодтиронину. Средние значения уровня антител составили 0,196 ± 0,107 е.о.п. для анти-Т 4 ; 0,160 ± 0,050 е.о.п. — для анти-Т 3 (p < 0,001 по сравнению с донорами), количество св. Т 4 — 31,02 ± 5,16 пмоль/мл (достоверно по сравнению с донорами, p < 0,01), св. Т 3 — 5,35 ± 3,20 пмоль/мл.

Выявлено также статистически достоверное увеличение содержания АТ к Т 3 и АТ к Т 4 у больных с гипертиреозом по сравнению с больными с гипотиреозом (p < 0,05). Количественное содержание антител к Т 3 было ниже, чем содержание в крови антител к Т4 (p > 0,05), что объясняется меньшим содержанием количества свободных форм трийодтиронина в крови.

Корреляционный анализ выявил наличие слабых отрицательных связей между ТТГ и Т 3 и Т 4 (r = –0,3, p = 0,17 и r = –0,26, р = 0,23). Была выявлена корреляция высокой степени между Т 3 и Т 4 (r = 0,97, p = 0,0001) и между антителами к Т 3 и к Т 4 (r = 0,55, p = 0,001), в то время как у доноров существенных связей между Т 3 и Т 4 не отмечалось.

В ходе исследования были установлены выраженные обратные взаимосвязи между уровнем тиреоидных гормонов (Т 3 и Т 4 ), с одной стороны, и количеством IgM — с другой (r = –0,53, p = 0,0085 и r = –0,52, p = 0,009). Была отмечена достоверная обратная корреляционная зависимость уровня АТ к Т 4 от Ig A (r = –0,39, p = 0,049). Таким образом, выявленные особенности подчеркивают тесную взаимосвязь между иммунологическими сдвигами при АТП и функциональными нарушениями в системе «гипоталамус — гипофиз — щитовидная железа».

Под нашим наблюдением в условиях стационара находилось 25 больных РА с сопутствующей тиреоидной патологией. В процессе исследований выявлено достоверное повышение содержания антител Т 3 и Т 4 у больных РА с АТП по сравнению с донорами — 0,198 ± 0,003 е.о.п. для анти-Т 4 и 0,156 ± 0,050 е.о.п. для анти-Т 3 (p < 0,001).

В группе обследованных больных в 100 % случаев определялись повышенные значения антител к Т 4 и к Т 3 . Уровень исследуемых антител не зависел от возраста и пола пациентов. Средние значения уровня св. Т 4 составили 23,4 ± 2,6 пмоль/мл (достоверно по сравнению с донорами, p < 0,05), св. Т 3 — 3,30 ± 0,77 пмоль/мл.

При изучении содержания уровня гормонов ЩЖ и антител к ним у больных РА с АТП в зависимости от активности течения РА обнаружено повышение содержания св. Т 4 и снижение количества св. Т 3 при повышении активности ревматоидного процесса, максимальные же значения уровня антител к Т 3 и к Т 4 отмечались при наибольшей активности РА.

Были выявлены коррелятивные связи между содержанием уровня Т 3 и Т 4 и антител к ним и параметром DAS 28. При DAS 28 > 5,1 (III степень активности) достоверная корреляция наблюдалась с уровнем АТ к Т 4 (r = 0,51, p = 0,039) и обратная с уровнем Т 3 (r = –0,44, p = 0,048).

С уровнем АТ к Т 3 и содержанием Т 4 также отмечались корреляционные связи (r = 0,28, p = 0,035 и r = 0,26, p = 0,029). При I и II степени активности достоверной корреляции не выявлено.

При изучении содержания уровня антител к тиреоидным гормонам у больных РА с АТП отмечаются достоверно более высокие показатели содержания АТ к Т 3 и АТ к Т 4 (p < 0,05) (0,156 ± 0,050 е.о.п. против 0,143 ± 0,059 для Т 3 и 0,198 ± 0,003 е.о.п. против 0,146 ± 0,037 е.о.п. для Т 4 ), чем у больных РА без АТП.

Нами было выявлено наличие коррелятивной взаимо­связи между содержанием антител к Т 3 и Т 4 , уровнем ЦИК, РФ и иммуноглобулинов. Выраженность этой связи при сравнении различных показателей была неодинаковой. Прямая корреляционная связь обнаружена при сравнении уровня АТ к Т 3 и Т 4 с содержанием РФ (r = 0,35, р = 0,03 и r = 0,37, р = 0,025), ЦИК (r = 0,27, р = 0,028 и r = 0,32, р = 0,025), и обратная — с IgА (r = –0,34, р = 0,046 и r = –0,35, р = 0,05) и IgМ (r = –0,46, р = 0,034 и r = –0,61, р = 0,036), IgG с АТ к Т 3 (r = –0,5, р = 0,041). Во всех случаях корреляция была достоверной. Слабая обратная корреляция была при сравнении уровня антител к Т 4 и с содержанием IgG (r = –0,14, р = 0,66), эта корреляция была недостоверной.

Под наблюдением находились 75 больных РА. В группе обследованных больных в 80 % случаев (у 60 человек) определялись повышенные значения антител к Т 4 и в 72 % (54 человека) — АТ к Т 3 . Дескриптивные статистики показателей уровня тиреоидных гормонов и антител к ним представлены в табл. 1. Отмечалась корреляционная связь между содержанием АТ к Т 3 и АТ к Т 4 и такими показателями активности патологического процесса, как уровень ЦИК (r = 0,37, р < 0,04) и СОЭ (r = 0,25, р < 0,05).

Под нашим наблюдением находилось 10 больных РА с минимальной, 42 — с умеренной и 23 — с высокой степенью активности патологического процесса. Показатели концентрации сывороточного уровня свободных форм тиреоидных гормонов в первых двух группах при поступлении в стационар существенно не отличались от значений св. Т 4 и св. Т 3 у здоровых лиц (р > 0,05).

При высокой активности РА концентрации свободного тироксина были выше аналогичных показателей при минимальной и умеренной активности заболевания, а концентрации свободного трийодтиронина — ниже. Различия между содержанием исследуемых антител у пациентов с низкой, умеренной и высокой степенями активности были достаточно убедительными (р < 0,05).

При максимальной активности РА обнаружена корреляция между концентрацией свободного тироксина и уровнем АТ к нему (r = 0,6, р = 0,058) и концентрацией свободного трийодтиронина и уровнем АТ к нему (r = 0,3, р = 0,075). Таким образом, с увеличением активности заболевания происходит возрастание уровня определяемых антител на фоне дисбаланса тиреоидных гормонов — снижения количества свободного трийодтиронина и повышения содержания свободного тироксина.

Одной из причин подобных изменений может являться блокировка специфическими аутоантителами конверсии тироксина в трийодтиронин, вследствие чего организм компенсаторно начинает вырабатывать повышенное количество Т 4 , но из-за измененной структуры гормона вместо трийодтиронина образуется его обратная форма — реверсивный Т 3 , что лабораторно проявляется снижением уровня свободного Т 3 .

Итак, проведенные сравнительные исследования информативности определения уровня тиреоидных гормонов и антител к ним свидетельствуют о более частом поражении ЩЖ при высокой активности ревматоидного процесса.

Изучение связи аутоантител к Т 3 и Т 4 с клиническими вариантами РА представляет большой интерес, так как различия в клинике у пациентов, позитивных и негативных по данным АТ, могут быть связаны с повреждающими эффектами антител на те или иные органы и ткани.

Серопозитивный РА отличался статистически достоверными, более высокими значениями исследуемых АТ по сравнению с серонегативным РА (р < 0,05). При серопозитивном варианте РА выявляются более выраженные изменения иммунологических показателей, чем при серонегативном, подтверждая известный факт существования особенностей иммуновоспалительного процесса при различных вариантах данного заболевания.

Нами наблюдалось 45 больных с суставной формой РА и 30 — с системной формой РА с висцеритами. Повышенные значения антител к тиреоидным гормонам обнаружены у 60 % (27 человек) с суставной формой заболевания и у 90 % (26 человек) с системной формой РА.

При поступлении на стационарное лечение у больных с системной формой РА отмечались значительное увеличение уровней всех исследуемых антител по сравнению со здоровыми лицами (р < 0,001) и тенденция к повышению содержания уровня антител к тиреоидным гормонам по сравнению с больными РА с наличием только суставных проявлений (p > 0,05).

Следует подчеркнуть, что в группах РА с тиреоидными заболеваниями нам не встречались пациенты с тяжелым деструктивным поражением суставов, с развитием костных анкилозов. Большинство системных проявлений, таких как васкулиты, ревматоидные узелки, лимфоаденопатия, синдром Рейно, встречались в данных группах с одинаковой частотой. Однако отмечена большая частота поражения сердца — у 36,6 % (9 человек) больных с сопутствующей аутотиреоидной патологией.

Кроме того, уровень антител можно рассматривать в качестве критерия, прогнозирующего развитие тиреоидной патологии у больных РА: чем выше уровень анти-Т 3 и анти-Т 4 у больных РА без АТП, тем чаще у таких больных в последующем развивалось поражение ЩЖ по сравнению с пациентами, имевшими низкий уровень антител к Т 3 и Т 4 .

Для объективизации оценки влияния проводимых лечебно-реабилитационных мероприятий на динамику исследуемых показателей нами были отобраны 15 больных, находившихся на стационарном этапе реабилитации, с быстро прогрессирующим течением и умеренной активностью РА, имевшие сходные клинико-лабораторные характеристики, без сопутствующей тиреоидной патологии и не получавших терапии для лечения АТП. В зависимости от вида проводимой терапии мы сформировали из них три группы:

I группа (5 человек): лечебно-реабилитационные мероприятия включали в качестве противовоспалительной терапии НПВП per os и/или в/м, базисные препараты (метотрексат, арава, делагил), ГКС (местно);

II группа (6 человек) — НПВП и базисные препараты в сочетании с системными ГКС (15–40 мг/с);

III группа (4 человека) — НПВП и базисные препараты в сочетании с методами экстракорпоральной терапии (плазмаферез).

Пациенты получали лекарственные препараты в общепринятых дозировках. Кроме того, все пациенты получали симптоматические средства (метаболиты, ангиопротекторы, антикоагулянты, вазодилататоры, антибиотики), ФТЛ, ЛФК, массаж.

Результаты изучения содержания тиреоидных гормонов и специфических АТ в зависимости от вида проводимой терапии представлены в табл. 2.

В первой группе, представленной в основном пациентами с умеренной активностью заболевания, уровень антител к Т 3 и Т 4 был изначально невысокий, и, несмотря на то что в результате лечения произошла нормализация данного показателя, уменьшение его по сравнению с исходными значениями было недостоверным (р > 0,05).

Более выраженный эффект лечения наблюдался у больных, принимавших глюкокортикоиды. В этой группе, по данным ИФА, наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению количества АТ к тиреоидным гормонам (достоверно к тироксину (р < 0,05) и недостоверно к трийодтиронину (р > 0,05)). Снижение уровня антител под влиянием ГКС вполне объяснимо их иммуносупрессивным воздействием, а также выраженным противовоспалительным свойством. Отсутствие нормализации показателей АТ при лечении ГКС определяется, вероятно, тяжестью течения, высокой активностью, наличием внесуставных проявлений, то есть значительными сдвигами показателей иммунного статуса у больных, вошедших в эту группу. Следует подчеркнуть, что более выраженная динамика изучаемых показателей наблюдалась при приеме ГКС перорально.

С другой стороны, на фоне приема ГКС отмечается выраженное снижение уровня всех тиреоидных гормонов, по всей вероятности связанное с нарушением функции передней доли гипофиза. Глюкокортикоиды, как эндогенные, секретирующиеся в ответ на стрессорные воздействия, так и экзогенные, являются мощными ингибиторами секреции ТТГ и высвобождения гормонов из щитовидной железы, подавляют Т 4 -Т 3 -дейодирование. Кроме того, ГКС вызывают уменьшение уровня Т 3 и Т 4 за счет нарушения внутрисосудистой доставки тиреоидных гормонов на периферию. Прием глюкокортикоидов приводит к снижению концентрации тироксинсвязывающего глобулина, являющегося основным белком крови, который связывает до 85 % Т 3 и Т 4 и ограничивает в строгих пределах фракцию свободных гормонов, регулируя скорость их доставки в свободный кровоток.

В третьей группе больных в процессе лечебно-реабилитационных мероприятий произошло достоверное снижение уровня АТ к Т 3 и Т 4 (р < 0,05), сопровождавшееся положительной клинико-лабораторной динамикой. Так, процент содержания АТ у данных групп пациентов при поступлении составил 57,1 %, а при выписке произошло снижение до 42,8 %. Что касается количества Т 3 и Т 4 , то при использовании данных методов лечения произошло снижение до нормы количества тироксина и возрастание до нормальных значений уровня трийодтиронина (р = 0,002 и р = 0,025 соответственно).

Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии в комплексном лечении больных РА базисных препаратов, являющихся основой реабилитационных мероприятий и экстракорпоральных методов (плазмафереза), приводящих к значимому снижению интенсивности антителогенеза, нормализации уровня тиреоидных гормонов и уменьшению активности заболевания. Как известно, конечной целью терапии являются остановка (или замедление) развития деструктивных изменений суставов и компенсация деятельности всех органов и систем (при системной форме РА).

Выявленная динамика исследуемых показателей позволяет использовать определение уровня АТ к тиреоидным гормонам в оценке эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий на стационарном этапе и прогнозировать уменьшение возможного поражения щитовидной железы в процессе лечения РА.

Поскольку выявленные нами антитела к тиреоидным гормонам в сыворотке крови у лиц с РА и АТП отсутствовали у доноров, мы провели количественные оценки эффективности использования антител в качестве критерия, дифференцирующего наличие аутотиреоидной патологии у больных РА. Трудности дифференциальной диагностики поражения щитовидной железы при РА и АТП из-за схожести клинических проявлений обусловили необходимость построения характеристических кривых.

Нами была изучена взаимосвязь содержания количества тиреоидных антител у больных РА с сопутствующей АТП и здоровых лиц.

Характеристические кривые исследуемых параметров для дифференциации больных РА с сопутствующей АТП от лиц контрольной группы показали удовлетворительные параметры для использования их в качестве диагностических тестов.

Площадь под кривой (AUC) для антител к Т 4 составила 0,971; для антител к Т 3 — 0,943 при значимом результате выше 0,5 (p = 0,023 и p = 0,016 соответственно); 95% доверительный интервал (ДИ) составил для анти-Т 4 — 0,938–1,003 и для анти-Т 3 — 0,897–0,989.

При этом точка разделения (в которой сумма значений чувствительности и специфичности теста максимальна) составила для анти-Т 4 0,108 е.о.п. (чувствительность 88,7 %, специфичность 96,7 %) и для анти-Т 3  — 0,106 е.о.п. (чувствительность 70,4 %, специфичность 96,7 %).

Исследование следующих характеристических кривых показывает, что наличие антител к тиреоидным гормонам (для анти-Т 4 площадь под кривой составила 0,829, p = 0,04; ДИ = 0,750–0,907, а для анти-Т 3 AUC составила 0,783, p = 0,047; ДИ = 0,691–0,875) позволяет отличить больных РА от группы пациентов с РА с сопутствующей тиреоидной патологией. При этом точка отсечения составила для анти-Т 4 0,204 е.о.п. (чувствительность 17,6 %, специфичность 98,6 %) и для анти-Т 3 — 0,190 е.о.п. (чувствительность 35,3 %, специфичность 98,4 %).

Причем значения уровня антител к Т 4 (AUC = 0,829) лучше, чем количество антител к Т 3 (AUC = 0,783), способны выделять больных РА без поражения ЩЖ от группы лиц с РА с тиреоидной патологией, несмотря на более высокий уровень чувствительности для количества антител к Т 3 , но, учитывая достаточно пологий характер кривых, использование этих параметров в качестве диагностического теста целесообразно проводить в комплексе с другими методами (лабораторным — определение концентрации тиреоидных гормонов, уровня ТТГ; инструментальным — УЗИ щитовидной железы). Наиболее эффективной дифференциации больных с сочетанной патологией от других категорий пациентов при помощи измерения уровня антитиреоидных антител достигали, производя выбор точки разделения при помощи отношений правдоподобия положительных (LRP) и отрицательных (LRN) результатов. Этот метод позволяет исключить 100% наличие патологии ЩЖ (LRN имеет весьма низкое значение, равное 0,12), а также способен продемонстрировать достаточно высокую вероятность наличия тиреоидной патологии (LRP = 4,2).

Таким образом, при РА обнаружена новая группа аутоантител — антитела к тиреоидным гормонам (тироксину и трийодтиронину), определение которых в сыворотке крови иммуноферментным методом с использованием иммобилизированных форм магнитоуправляемого сорбента может использоваться для уточнения отдельных звеньев иммунопатогенеза РА, улучшения качества диаг­ностики висцеральных поражений данного заболевания. Контроль за уровнем антител к гормонам ЩЖ может служить критерием эффективности проводимой терапии и использоваться для коррекции применения некоторых лекарственных препаратов.

Кроме диагностического направления, полученные иммобилизированные формы тиреоидных гормонов могут быть использованы и для иммуносорбции аутоантител. Процедуру иммуносорбции в экспериментах проводили in vitro . После иммуносорбции при помощи ИГАП наблюдалось уменьшение уровня антител к Т 3 в 14 раз, а снижение количества антител к Т 4 — в 20 раз по сравнению с иммуносорбцией при помощи геля сефарозы, что говорит о большей эффективности данного метода за счет высокой рабочей площади препарата и упрощения манипуляций с ним за счет его магнитоуправляемости. Также из-за возможности эффективной многократной регенерации препарата происходит уменьшение его расхода, что и обеспечивает экономические преимущества.

Выводы

1. Применение разработанного варианта ИФА на основе гранулированных иммобилизированных форм тиреоидных гормонов позволило выявить специфические антитела у больных РА, уровень которых был достоверно выше, чем у здоровых лиц. В модельных экспериментах по проведению иммуносорбции с использованием магнитоуправляемых иммуносорбентов на основе Т 3 и Т 4 удалось получить максимально эффективное снижение уровня антител из сыворотки крови больных ревматоидным артритом с аутотиреоидной патологией и исключить деструктивное влияние процедуры иммуносорбции на форменные элементы крови.

2. У больных РА с сопутствующей аутотиреоидной патологией и больных только с АТП обнаружены более высокие титры антител, чем у пациентов с РА с нормальной функцией щитовидной железы. При наличии тиреоидной патологии как у больных РА, так и больных с АТП антитела к Т 3 и Т 4 определялись в 100 % случаев, что свидетельствует о поражении щитовидной железы.

3. Уровень антител к Т 3 и Т 4 находился в прямой зависимости от степени активности ревматоидного процесса, характера течения заболевания, клинико-анатомической формы и клинического варианта РА. Наиболее высокие значения антител к гормонам щитовидной железы выявлены у больных РА с III степенью активности, быстропрогрессирующим течением, суставно-висцеральной формой и серопозитивным вариантом заболевания. В процессе лечения уровни антител ко всем антигенам снижались, но значений доноров не достигали, лишь у больных с I степенью активности были близки к норме.

4. Выявлены у больных с эутиреоидным состоянием достоверное снижение количества свободного трийодтиронина и тенденция к нарастанию свободного тироксина, пропорционально повышению активности РА, что следует рассматривать как синдром «низкого Т 3 » при данном заболевании. Наличие аутотиреоидных аутоантител достоверно ассоциировалось с тиреоидитом Хашимото и диффузно-токсическим зобом у больных РА, и их наличие у больных РА без аутотиреоидной патологии является маркером возможной АТП для прогнозирования развития поражения щитовидной железы.

5. Применение в комплексном лечении больных РА иммуносупрессивных препаратов и особенно методов экстракорпоральной терапии приводит к выраженному снижению уровня антител к Т 3 и Т 4 , при использовании ГКС наблюдается снижение и уровня тиреоидных гормонов, что ограничивает их применение при патологии щитовидной железы. Уменьшение количества антител к изученным гормонам при РА в период стационарного этапа реабилитации свидетельствует о положительном воздействии комплексной терапии на иммунные звенья патогенеза этих заболеваний, но отсутствие полной нормализации данных показателей требует продолжения соответствующей терапии с обязательным их мониторингом.