Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (327) 2010 (тематический номер)

Основными целями лечения больных со стабильной стенокардией, согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества, являются улучшение прогноза пациента путем предупреждения развития инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти, а также минимизация или устранение клинических проявлений заболевания [21].

В клинической практике для этого сочетают меры немедикаментозного воздействия, направленные на коррекцию имеющихся факторов риска, медикаментозное лечение и методы интервенционной кардиологии (баллонная ангиопластика, стентирование) и коронарной хирургии (шунтирование, трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация).

В последние годы реваскуляризация миокарда как метод хирургического лечения ишемической болезни сердца (ИБС) получила широкое распространение.

Выбор конкретного метода реваскуляризации основывается на таких факторах, как риск развития осложнений и смерти после вмешательства, вероятность успеха, включая техническую возможность выполнения ангиопластики или шунтирования, риск рестеноза или окклюзии шунта, полнота реваскуляризации, наличие сахарного диабета, опыт лечебного учреждения и желание пациента.

Основное преимущество методов интервенционной кардиологии очевидно — более эффективное уменьшение симптомов ишемии миокарда, но (!) по данным G.W. Vetrovec и соавторов, в течение 6 месяцев после коронарной ангиопластики у 90 % больных был хотя бы один приступ стенокардии в неделю, а у 30 % пациентов — несколько приступов в неделю [43]. Действительно, в реальной практике выполнение реваскуляризации миокарда не становится автоматически гарантией полного устранения стенокардии, а также не исключает возможности возобновления приступов после первоначально успешной реваскуляризации миокарда, что отмечается не так редко и может увеличивать смертность и частоту развития осложнений у таких больных.

Каковы причины возобновления приступов стенокардии после реваскуляризации миокарда?

В случае возобновления симптоматики у реваскуляризированных больных отмечаются типичные приступы стенокардии, причем во время выполнения нагрузочной пробы признаки ишемии миокарда могут как обнаруживаться, так и отсутствовать. Основными причинами возобновления стенокардии после чрескожного вмешательства на коронарных артериях могут быть как структурные, так и функциональные изменения коронарных артерий.

Структурные изменения включают: развитие рестеноза в стентированном участке артерии, прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий или неполную реваскуляризацию. Ранняя непроходимость шунта обычно бывает следствием осложнений, связанных с вмешательством, и отмечается примерно в 15 % случаев. Поздняя несостоятельность шунтов обычно обусловлена дегенеративными изменениями в тканях шунтов.

К функциональным причинам относят: дисфункцию микрососудистого коронарного русла, спазм эпикардиальных артерий и спазм коронарной артерии в участке, примыкающем к стенту. Но функциональные причины рецидива стенокардии после реваскуляризации установить значительно труднее [27, 37].

«Подводные камни»

В 1977 г . B. Bulkely и G. Hutchins, изучив состояние миокарда у 58 больных, подвергнутых коронарному шунтированию (все пациенты погибли в сроки не позднее чем через 1 месяц после оперативного вмешательства), впервые сообщили о «парадоксе повреждения миокарда», имевшем место, несмотря на успешное выполнение реваскуляризации миокарда [11]. Этот парадокс получил название «ишемическое реперфузионное повреждение», в возникновении и прогрессировании которого важную роль играет образование реактивных радикалов кислорода в ответ на реперфузию ишемизированного миокарда, приводящее к перегрузке кардиомиоцитов кальцием и в итоге вызывающее повреждение и гибель клеток сердца. Установлено, что в формирование ишемического реперфузионного повреждения включаются агрегация и активация лейкоцитов, агрегация тромбоцитов, активация апоптоза, кардиотоксический эффект ангиотензина II и активация системы комплемента [3–5]. Указанные нарушения проявляются феноменом невосстановления кровотока (no-reflow phenomenon), микроваскулярной и эндотелиальной дисфункцией, «оглушением» миокарда, реперфузионными аритмиями и необратимым реперфузионным повреждением миокарда.

Реперфузионные осложнения, возникающие при проведении хирургических вмешательств на коронарных сосудах при тяжелой ИБС, по-прежнему серьезно ухудшают прогноз этого наиболее современного и перспективного вида лечения.

Функциональное восстановление миокарда после операции не происходит сразу же. Известно, что в начальный период восстановления коронарного кровотока после длительного существования тяжелой ишемии миокарда могут возникать повреждения коронарных сосудов, серьезные аритмии, новые очаги некроза сердечной мышцы, состояние «оглушенности» миокарда и синдром постишемической сократительной дисфункции с низким сердечным выбросом. Эти осложнения носят название «реперфузионный синдром» [9]. Период послеоперационного снижения сократительной способности миокарда сохраняется у многих больных в течение нескольких часов и даже дней после восстановления коронарного кровотока.

Можно ли противостоять гибели кардиомиоцитов, возникающей во время восстановления коронарного кровотока?

Предотвращение поражения миокарда во время процедур реваскуляризации (ангиопластика, стентирование, аортокоронарное шунтирование) — крайне важная задача, решение которой будет способствовать более благоприятному прогнозу у больных с ИБС. Обратимся к возможностям терапии, корригирующей метаболические нарушения в миокарде. Речь идет об оригинальном триметазидине модифицированного высвобождения (Предуктал МR ® , «Сервье»).

Поскольку Предуктал МR ® влияет непосредственно на метаболизм миокарда, обеспечивая оптимальный синтез энергии в условиях ишемии-реперфузии, он является патогенетическим лечением ИБС. Как известно, механизм действия триметазидина связан с подавлением метаболизма жирных кислот, сопровождающегося стимуляцией метаболизма глюкозы [6]. Именно восстановление регуляции между двумя основными путями обмена энергетических субстратов в миокарде в условиях ишемии обеспечивает уменьшение внутриклеточного ацидоза и избыточного содержания ионов кальция, а также предупреждение накопления жирных кислот и их недоокисленных продуктов в цитоплазме кардиомиоцитов. Это действие становится особенно полезным и во время реперфузии, когда вследствие восстановления притока окисленной крови в прежде ишемизированные участки миокарда стремительно нарастает процесс окисления жирных кислот и парадоксально уменьшается процесс окисления пирувата, образовавшегося из глюкозы или лактата. В экспериментальных исследованиях показано, что оригинальный триметазидин в условиях ишемии-реперфузии препятствует резкому увеличению проницаемости митохондрий, снижает активацию нейтрофилов, а также уменьшает выраженность апоптоза кардиомиоцитов [7–10].

Таким образом, Предуктал МR ® , эффект которого связан с непосредственным влиянием на кардиомиоциты, способствует их выживаемости в условиях ишемии-реперфузии.

Итак, исходя из понимания механизмов развития повреждения мио­карда, связанного с реперфузией, назначение Предуктала МR ® перед процедурой реваскуляризации миокарда играет важную роль в защите миокарда от повреждений вследствие ишемии-реперфузии.

Имеет ли эта концепция подтверждение в рандомизированных клинических исследованиях?

Проведенные исследования и доказательства были получены только с оригинальным триметазидином и триметазидином MR (Предуктал МR ® , «Сервье»). Это принципиально важное замечание, так как попытки получить доказательства терапевтической эквивалентности оригинальной и генерической форм препарата пока не дали положительного результата [22].

Еще в 1995 г . Fabiani и соавт. показали, что у лиц, получавших 60 мг оригинального триметазидина в течение 3 нед. до проведения аортокоронарного шунтирования, наблюдалось снижение уровня повреждения кардиомиоцитов во время ишемии-реперфузии под воздействием препарата, что свидетельствует о его специфическом защитном эффекте [19, 20, 23].

В открытом контролируемом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) L. Polonski и соавт., включившем 44 пациента с однососудистым поражением, Предуктал МR ® назначался по крайней мере за 4 дня до выполнения транслюминальной баллонной коронарной ангиопластики (ТБКА). Авторы установили, что применение оригинального триметазидина обеспечивает достоверно меньшую элевацию сегмента ST при проведении ТБКА. Кроме того, у пациентов, получавших Предуктал МR ® , отмечено достоверное увеличение времени от раздувания баллона до появления стенокардии и, соответственно, уменьшение времени от сдувания баллона до исчезновения боли [32].

В самое крупное РКИ, посвященное изучению протективных эффектов оригинального триметазидина в отношении повреждения миокарда после ТБКА, L. Bonello и соавт. включили 266 больных со стабильной стенокардией и однососудистым поражением коронарных артерий. Установлено, что по сравнению с контрольной группой однократный прием Предуктала МR ® перед выполнением ТБКА обеспечивает достоверное снижение уровня тропонина I во все сроки после чрескожного коронарного вмешательства [10].

К заключению о защитном воздействии оригинального триметазидина пришли в 2000 г . Тunerir и соавт., обнаружившие снижение реперфузионных повреждений миокарда у 30 больных, получавших Предуктал МR ® до проведения им аортокоронарного шунтирования [12].

В 2001  г . в исследовании LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) проф . Р.G. Steg и соавт. [38] изучили результаты внутривенной инфузии оригинального триметазидина до пероральной терапии препаратом после проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики у 94 больных с острым инфарктом миокарда. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование. В качестве группы сравнения ученые использовали 50 больных, подвергшихся подобному вмешательству без применения триметазидина. По данным исследователей, у лиц, получавших оригинальный триметазидин, уменьшение ишемии миокарда протекало более интенсивно, и реперфузионный синдром был менее выражен, чем у больных контрольной группы.

Основной вывод, который можно сделать по результатам РКИ, в которых Предуктал  МR ® назначался больным ИБС перед выполнением процедур по реваскуляризации миокарда, заключается в том, что применение препарата значительно уменьшает повреждение миокарда, вызванное этими вмешательствами.

Нужна ли противоишемическая терапия после выполнения реваскуляризации миокарда?

Да, поскольку даже после реваскуляризации у пациента может наблюдаться прогрессирование ИБС. Причиной тому служит атеросклеротическое поражение и/или рестеноз подвергшихся эндоваскулярному вмешательству сосудов.

Тактика ведения пациентов в подобной клинической ситуации предусматривает воздействие на все звенья патогенеза и прогрессирования ИБС: антитромбоцитарные препараты, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антиишемические средства, в том числе Предуктал МR ® .

Доказательством эффективности данного подхода является вторичный анализ данных 3-месячного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования TRIMPOL II с участием пациентов, перенесших реваскуляризацию, у которых сохраняются приступы стенокардии, несмотря на монотерапию метопрололом. Назначение оригинального триметазидина обеспечило выраженный антиангинальный и антиишемический эффект, улучшая результаты теста с физической нагрузкой по сравнению с монотерапией бета-блокатором [41].

Интересные данные были получены A. Labrou и соавт. при оценке влияния терапии с Предукталом МR ® на повреждения миокарда, связанные с процедурой чрескожного вмешательства на коронарных артериях, а также на функцию сердца через 1–3 месяца после процедуры. Согласно дизайну этого исследования, пациенты начинали прием Предуктала МR ® дополнительно к традиционной терапии за 15 дней до процедуры и продолжали его все 3 месяца наблюдения. У пациентов контролировали уровень тропонина I, МВ-КФК как маркеры повреждения миокарда, а также параметры ЭхоКГ для оценки сократительной функции сердца. Терапия с Предукталом МR ® позволила не только минимизировать повреждения миокарда, связанные с самой процедурой реваскуляризации [25], но и получить достоверное улучшение как региональной сократимости, так и функции сердца в целом у реваскуляризированных коронарных пациентов при наблюдении в течение длительного времени после процедуры.

Итак, нужна ли противоишемическая терапия после выполнения реваскуляризации миокарда? Ответ: несомненно, да, особенно если у пациента с ИБС после проведения реваскуляризации миокарда сохраняются приступы стенокардии или имеет место систолическая дисфункция левого желудочка.

Нужна ли противоишемическая терапия при бессимптомной ишемии миокарда?

Безболевая ишемия миокарда, как и болевая ее форма, может приводить к тяжелым последствиям — внезапной смерти, инфаркту миокарда, тяжелым нарушениям функции сердца и сердечной недостаточности. Имеются данные о прогностической значимости бессимптомной ишемии миокарда у больных, перенесших коронарное шунтирование или чрескожное вмешательство на коронарных артериях, а также у больных ИБС и сопутствующим сахарным диабетом. Известно, что пациенты с сочетанием ИБС и сахарного диабета — это пациенты высокого риска, нуждающиеся в наиболее тщательном подборе терапии [3].

G. Rosano и соавт. изучили путем ЭКГ-мониторинга влияние терапии с Предукталом МR ® и без него на частоту возникновения немой ишемии миокарда у пациентов с ИБС и диабетом. Было показано, что включение Предуктала МR ® ведет к достоверному уменьшению как числа, так и общей длительности безболевой ишемии миокарда, обеспечивая надежную защиту кардиомиоцита от ишемии на протяжении суток [35].

И еще один вопрос, который всегда волнует врача: когда пациенту назначить Предуктал МR ® и как долго его принимать? Ответ на этот вопрос был получен в недавно закончившемся исследовании METRO (Management of angina: a retrospective cohort). Авторы изучили независимые эффекты применения антиангинальной терапии на риск развития смерти пациентов со стабильной стенокардией, которые на фоне проводимой терапии перенесли инфаркт миокарда. Полученные результаты свидетельствовали о том, что выживаемость больных после ИМ зависит от предыдущего лечения стабильной стенокардии. У пациентов, принимавших в составе антиангинальной терапии до развития ИМ Предуктал МR ® , риск смерти на протяжении 6 мес. был достоверно ниже (на 64 %), тогда как использование только традиционных антиангинальных препаратов не обеспечивает подобного результата [24].

Антиангинальный эффект препаратов, которые рекомендованы для лечения ИБС, сохраняется в течение того времени, пока больной принимает препарат. Тот же эффект присущ и Предукталу МR ® . Поэтому для достижения стабильного антиишемического эффекта и устойчивого улучшения контроля приступов стенокардии оправданным является длительное применение препарата, в том числе в период после реваскуляризации.

Итак, в настоящее время аортокоронарное шунтирование и коронарная ангиопластика становятся более доступными для больных ИБС, поэтому оптимизация медикаментозного лечения такой категории пациентов является актуальной задачей. Ишемия миокарда, возникающая во время проведения баллонной ангиопластики и стентирования коронарных артерий, не только приводит к ухудшению качества жизни, но может считаться фактором риска развития неблагоприятных клинических исходов, связанных с ИБС. Поэтому роль противоишемической терапии в лечении такого контингента больных может иметь большее значение для улучшения прогноза больных, чем считалось ранее. Традиционные подходы к лечению пациентов с ишемической болезнью сердца (блокаторы b -адренорецепторов, антагонисты кальция, нитраты) и применение Предуктала МR ® позволяет обеспечить оптимальную антиишемическую эффективность проводимой терапии. Кроме того, Предуктал МR ® должен быть назначен как можно раньше перед планируемой процедурой реваскуляризации и длительно после нее для ограничения реперфузионного повреждения, что проявляется в меньшей частоте осложнений в послеоперационном периоде. Такое благоприятное влияние на энергетический метаболизм сердца не только обеспечивает эффективную протекцию от повреждения при ишемии-реперфузии, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение систолической функции левого желудочка, но и приводит к меньшим затратам при лечении данной категории больных.