Газета «Новости медицины и фармации» Кардиология (327) 2010 (тематический номер)

Артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее важных медико-социальных проблем и ведущим фактором риска развития инфаркта миокарда и мозгового инсульта. Рост смертности от сердечно-сосудистых заболеваний определяет высокую актуальность проблемы лечения АГ. Среди групп лекарственных препаратов, применяемых для лечения АГ, широко используются блокаторы кальциевых каналов (БКК).

Впервые о важной роли ионов кальция в сокращении сердца свидетельствовал физиолог S. Ringer в 1883 году. Спустя почти столетие, в 1969 году, Albrecht Fleckenstein, изучая действие открытого к тому времени верапамила, называет новую фармакологическую группу блокаторами кальциевых каналов (Calcium channel blocker). В русскоязычной литературе более принят термин «антагонисты кальция», чем «блокаторы кальциевых каналов», хотя последний точнее отражает суть механизма действия.

Схематично механизм действия БКК представляется следующим образом: тонус гладкой мускулатуры и ее сократимость поддерживаются посредством регуляции трансмембранного тока ионов кальция через кальциевые каналы. Выделяют шесть типов кальциевых каналов, основное клиническое значение среди которых имеют каналы L- и T-типов. Все используемые в настоящее время БКК воздействуют на каналы L-типа (так называемые медленные кальциевые каналы) клеток гладкой мускулатуры сосудов, миокардиоцитов, клеток проводящей системы сердца и, как было также показано, способны понижать агрегацию тромбоцитов за счет блокирования поступления ионов кальция в тромбоциты и нарушения синтеза тромбоксана.

Выраженная периферическая вазодилатация за счет снижения тонуса гладкой мускулатуры стенки сосудов, устранения сосудистого спазма, клинически проявляющаяся выраженным снижением АД, определяет гипотензивный эффект БКК.

Коронаролитический эффект проявляется увеличением кровотока в ишемизированных участках миокарда за счет уменьшения коронароспазма и силы сокращения сердца. При этом отмечается уменьшение постнагрузки на сердце за счет и дилатации системных сосудов, и снижения сопротивления в большом круге кровообращения; прямое действие на трансмембранный вход кальция по медленным каналам в кардиомиоциты приводит к уменьшению кальцийзависимого расщепления АТФ и силы сокращения миокарда. Все это приводит к выраженному антиангинальному эффекту у большинства блокаторов кальциевых каналов, особенно у нифедипина, амлодипина, верапамила. «Синдром обкрадывания», как правило, не наблюдается, особенно при использовании пролонгированных форм.

Блокаторы кальциевых каналов не оказывают никакого антагонистического влияния на ионы кальция, а лишь блокируют его прохождение внутрь гладкомышечных клеток через медленные кальциевые каналы, поэтому не имеют никакого значения для развития остеопороза и других обменных процессов, связанных с кальцием как с минералом. Напротив, по данным Z. Halici (2007), амлодипин и лацидипин при экспериментальном остеопорозе у крыс с овариэктомией улучшают костный метаболизм, увеличивая содержание кальция и фосфора.

Важное место среди блокаторов кальциевых каналов, применяющихся в настоящее время, занимает амлодипин, относящийся к БКК дигидропиридинового ряда III поколения.

Препарат практически полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (в тонком кишечнике) вне зависимости от приема пищи. Биодоступность активно действующего вещества высока и составляет от 60 до 80 %, что значительно выше, чем у нифедипина (56 %), фелодипина (15 %) и других БКК. Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его приеме с пищей. Объем распределения препарата равен в среднем 20–21 л/кг массы тела, что значительно больше, чем у других представителей дигидропиридинового ряда. В сыворотке 95–98 % дозы препарата связывается с белками плазмы. Максимальная концентрация амлодипина в крови достигается через 6–12 ч после его приема. Препарат плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьер, благодаря чему не оказывает влияния на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.

Метаболизируется амлодипин в печени с образованием по меньшей мере десяти неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Фармакокинетические характеристики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью, что обеспечивает его безопасное использование у лиц с патологией почек, а также пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. В то же время период полувыведения амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности, что требует его осторожного использования у больных с циррозом печени.

Длительность действия препарата (24–36 часов) обусловлена его медленным высвобождением из связи с рецепторами, что позволяет ему контролировать АД равномерно в течение 24 часов. Это обусловливает большую эффективность препарата в отношении контроля утреннего подъема АД вне зависимости от времени приема, предотвращает кризовое течение АГ, дает возможность продолжительного контроля АД как в целом, так и при пропуске дозы, что очень важно для забывчивых пациентов и лиц пожилого возраста.

Эффективность и безопасность амлодипина подтверждается целым рядом клинических исследований.

В одном из крупнейших исследований ALLHAT, включавшем в себя более 40 тыс. больных, наблюдение проводилось в течение 6 лет, изучалась вероятность возникновения ­осложнений АГ на фоне терапии БКК, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, и альфа-адреноблокаторами. Амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ИБС и ее осложнений, мозгового инсульта и оказался сопоставимым по эффективности с иАПФ.

По данным многонационального исследования VALUE, в группе амлодипина риск развития инфаркта миокарда был на 19 % ниже, контроль за АД при монотерапии достигался у 63 % больных, находившихся под наблюдением.

В исследовании TOMHS, в котором сравнивалась эффективность различных классов гипотензивных препаратов у пациентов с мягкой АГ, доказано, что при одинаковой эффективности с b -адреноблокаторами, диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и a -адреноблокаторами амлодипин обеспечивает оптимальную приверженность пациентов к проводимой фармакотерапии.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ИБС. Антиатерогенное действие БКК обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, что препятствует проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке.

Важное место в понимании роли амлодипина в оптимальной фармакотерапии пациентов с сердечно-сосудистой патологией занимает исследование PRAISE, в котором препарат добавляли к стандартной фармакотерапии сердечной недостаточности у больных с выраженными нарушениями сократительной функции левого желудочка (фракция выброса менее 30 %) и при этом не выявили негативных эффектов, что позволяет не драматизировать возможные негативные последствия применения амлодипина у больных сердечной недостаточностью.

В исследовании PREVENT у 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза амлодипин достоверно уменьшал толщину интимы сонных артерий. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES назначение амлодипина больным, перенесшим коронарную ангиопластику, снижало суммарный риск неблагоприятных исходов на 35 %. В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза. У больных ИБС при приеме амлодипина отмечалась достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклеротического процесса.

Учитывая то, что артериальная гипертензия является ведущим фактором риска развития острых нарушений мозгового кровообращения, интересными представляются исследования влияния антигипертензивных препаратов в плане профилактики инсультов.

В исследовании VALUE у пациентов, принимавших амлодипин, отмечена тенденция к менее частому развитию фатальных или нефатальных инсультов в сравнении с валсартаном. Исследование H. Shimizu (2006) у пациентов, перенесших инсульт, показало, что при применении амлодипина в дозе 2,5 или 5,0 мг в сутки в течение 12 недель отмечалось небольшое, но статистически значимое увеличение мозжечкового кровотока, по данным позитронной эмиссионной компьютерной томографии. Авторы указывают, что последнее требует интерпретации в соответствии с клиническими данными. В исследовании I.G. Alizade et al. амлодипин при АГ приводил к уменьшению спастических симптомов и увеличению церебрального кровотока, по данным реоплетизмо­графии.

В случае экспериментального инсульта (M. Mogi et al., 2006) у мышей было показано, что предварительный прием амлодипина вызывает уменьшение размера зоны инсульта и выраженности неврологического дефицита. Исследователи связывают это с сосудистым фактором (вследствие лучшего мозгового кровотока) и с антиоксидантной активностью амлодипина, проявляющейся в виде снижения содержания супероксида в зоне ишемии головного мозга.

Одним из препаратов амлодипина, представленных на украинском фармацевтическом рынке, является Амлодил Босналек («Bosnalijek» Д.Д. Сараево», Босния и Герцеговина), в одной таблетке которого содержится 5 мг действующего вещества. Результаты приведенных выше клинических исследований дают основание широко рекомендовать данный препарат пациентам с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца, периферическим атеросклерозом.

Подготовила Наталия Куприненко