Газета «Новости медицины и фармации» 13–14(333–334)

Поэтому во многих случаях ожидаемый эффект от назначения ФП, даже самых современных, содержащих большое количество ферментов, вообще отсутствует. Этим, по-видимому, объясняется тот факт, что в последнее время среди практических врачей и многочисленных пациентов ширится недовольство результатами применения ФП, сопровождающееся частой сменой различных ФП и изменением схем их приема. Продолжение бессистемного назначения ФП и игнорирование их дифференцированного применения по показаниям может привести к тому, что многие практические врачи и пациенты просто разуверятся в эффективности этого класса медикаментов. Поэтому целесообразно еще раз вернуться к этому вопросу и рассмотреть эффективность и показания к клиническому применению ФП, исходя из принципов доказательной медицины, тем более что в последние годы в этой области произошли существенные изменения.

Рассматривая показания для применения ФП, следует помнить, что они могут быть абсолютными и относительными. Если ФП с хорошим сроком годности назначается по абсолютным показаниям, по существующим правилам и в необходимой дозировке, то клинический эффект будет отмечаться практически всегда. Частота достижения клинического эффекта от ФП, применяемых по относительным показаниям, всегда ниже и его тяжелее проследить, поскольку в этих случаях ФП назначается не как заместительная ферментная терапия (ЗФТ), а с другими целями.

Согласно существующим положениям, абсолютным показанием для назначения ФП является наличие первичной внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы (ВНПЖ), сопровождающейся умеренным или выраженным снижением выработки панкреатических ферментов вследствие ее различных заболеваний (хронический панкреатит, кистозный фиброз, опухоли поджелудочной железы и др.) [1, 3, 37]. При выраженной ВНПЖ, которая встречается не очень часто, требуется длительное или постоянное применение ФП в достаточно больших дозах, поскольку в таких случаях ферментная терапия назначается с заместительной целью для гидролиза пищевых субстратов, уменьшения стеатореи, креатореи и амилореи [3, 6].

Хотя ЗФТ в клинической практике применяется очень широко, данных доказательной медицины в отношении ее эффективности не так уж и много. Систематизированный анализ эффективности и безопасности добавления панкреатических ферментов у пациентов с ВНПЖ на сегодняшний день включает 12 перекрестных рандомизированных клинических испытаний (РКИ). Однако ни одно из этих исследований не предоставляет данных относительно стабильности ферментных препаратов через 12 месяцев, биодоступности или стабильного количества ферментных добавок на капсулу в разных партиях, которые в настоящее время рекомендуются FDA [34]. Два плацебо-контролированных РКИ показали, что ФП являются более эффективными по сравнению с плацебо при лечении абсорбции жира, а большинство РКИ продемонстрировали, что коэффициент абсорбции жиров при применении ФП составлял > 80 %. Опубликованные исследования, однако, не продемонстрировали постоянных различий между разными ФП относительно улучшения нарушенной абсорбции жира или побочных эффектов. Данных для определения того, приводит ли увеличение дозировки ФП к пропорциональному улучшению нарушенной абсорбции жира, также недостаточно [8, 23].

К настоящему времени проведено только 4 рандомизированных параллельных исследования ФП при маль­абсорбции жиров, которые показали, что они повышают коэффициент абсорбции жиров (КАЖ) и снижают фекальную экскрецию жира (ФЭЖ) по сравнению с плацебо, а также уменьшают выраженность стеатореи. Тем не менее в этих исследованиях ФП не решали полностью проблемы мальабсорбции жиров и стеатореи, а в исследованиях было получено недостаточно данных об их побочных эффектах. Более того, существенная разница в дизайнах исследования, включая дозировки панкреатических ферментов и измерение КАЖ, сделали сравнение различных препаратов невозможным [7, 37]. В этих РКИ не проводилась оценка важных моментов контроля качества, отмеченных FDA: 1) срока годности или эффективности этих препаратов через 12 месяцев;

2) концентрации свиных ферментов в препарате (например, постоянно ли добавки содержат 100 % заявляемого количества вещества или отмечались вариации до ±65 %).

В исследовании Delhaye и соавт. [11] сравнивались две различные системы доставки — панкреаза HL (3 капсулы/день) и креон (9 капсул/день) с употреблением омепразола или без него. В этом 4-стадийном перекрестном исследовании при участии 35 пациентов фекальная экскреция жира и протеина были сходными при использовании всех ферментных препаратов. Примечательно, что добавление омепразола к ферментному препарату «ассоциировалось со значительным снижением в показателях фекального содержания жира, что предполагает улучшение пищеварительного процесса, но снижение эффективности переваривания белка». Несмотря на то что авторы пришли к заключению, что добавление омепразола не имеет клинически значимого воздействия на абсорбцию жиров и белков, использование омепразола (или Н2-антагониста) является простой потенциальной терапевтической опцией для дополнительного лечения мальабсорции жиров [12, 36].

Эффективность и безопасность ФП у пациентов с алкогольным хроническим панкреатитом изучались в пяти исследованиях [11, 29], но только одно из них [309] было плацебо-контролируемым. В большинстве исследований проводилось простое сравнение ФП с различными системами высвобождения или разными типами рН-чувствительного кишечнорастворимого покрытия с одинаковым количеством липазы, амилазы и протеазы. В этих исследованиях различия в КАЖ или ФЭЖ между различными режимами лечения выявлено не было. За исключением значительного уменьшения степени вздутия живота при употреблении панкреазы (с кишечнорастворимым покрытием) по сравнению с евробиолом (без кишечнорастворимого покрытия) и значительного повышения частоты стула при лечении некапсулированным панкреатином по сравнению с капсулированными котазимом и панкреазой, значительного различия в приросте массы тела, частоте/консистенции стула или других симптомов между различными методами терапии выявлено также не было [7, 10, 34].

К тому же эти исследования не смогли определить, являются ли различные дозировки панкреатических ферментных препаратов более или менее эффективными при лечении мальабсорбции жиров. На основании данных этих исследований было предположено, что преимущества специфических брэндовых продуктов или систем высвобождения при лечении мальабсорбции жиров у пациентов с алкогольным панкреатитом практически отсутствуют. За исключением одного эти исследования не имели соответствующего дизайна для демонстрации отсутствия превосходства, а в оставшихся исследовались очень малые выборки (6, 32, 6 и 35 пациентов соответственно). В большинстве этих исследований не использовался соответствующий стандартам FDA «отмывочный» период между назначением активного лечения [14, 16, 17, 22]. Только в двух исследованиях были представлены адекватные данные касательно побочных эффектов, а в одном исследовании представленные данные были неадекватными. В единственном плацебо-контролируемом исследовании [32] при участии пациентов с алкогольным панкреатитом, задействовавшем только 6 пациентов, было продемонстрировано, что евробиол снижал суточную ФЭЖ более чем на 24 % по сравнению с плацебо (р > 0,05), а евробиол 25 000 — более чем на 43 % по сравнению с плацебо (р < 0,05). Пациенты в этом исследовании употребляли одинаковое количество капсул, что свидетельствует о том, что составы с более высокими количествами панкреатических ферментов приводят к более выраженному снижению суточной ФЭЖ.

Таким образом, большинство проведенных контролируемых исследований являются значительно ограниченными с методологической точки зрения. Это включает неправильный размер выборки для определения отсутствия преимуществ, отсутствие плацебо-контролируемой группы исследования, отсутствие периода «отмывания» между периодами активного лечения, недостаточность детальных отчетов о побочных эффектах и ненадлежащие отчеты о значении абсорбции жира «до терапии» по сравнению со значением «после терапии». Проведенные исследования не разграничивают результаты в зависимости от наличия у пациентов алкоголь-ассоциированного хронического панкреатита и не оценивают влияние текущего злоупотребления алкоголем на эффективность терапии с применением ФП. Кроме того, эти исследования не могут установить, являются ли большие дозы ФП более эффективными при нарушенной абсорбции жира [34, 37].

Все РКИ, за исключением одного, не соответствовали критериям, рекомендованным FDA. В связи с вышеизложенным требования контролирующих фармакологических организаций в отношении ФП в последние годы изменились. В 2004 году FDA сообщила, что предыдущие данные опубликованных РКИ панкреатических ферментных препаратов для подтверждения их эффективности и безопасности были недостаточными. Более того, в отчете FDA по этой теме отмечалось, что «находящиеся в настоящее время в продаже панкреатические ферментные препараты отличаются по своей структуре, ферментной активности, составу, стабильности и биоактивности. Эти различия приводят к значительной непостоянности качества и терапевтического действия панкреатических ферментных препаратов… и к неприемлемой вариабельности… качества и терапевтической эффективности» [15].

Исходя из этого сообщения, FDA постановила, что производителям панкреатических ферментных добавок необходимо провести новые РКИ и представить эти данные в рамках регистрации нового препарата (New Drug Applications), чтобы продолжать поставлять на рынок специфические панкреатические ферментные препараты.

Согласно требованиям FDA, в последующих исследованиях должны быть разрешены все вопросы методологических погрешностей. Во-первых, наличие нарушенной абсорбции жира следует устанавливать путем сбора фекального жира на протяжении 72 часов одновременно с мониторингом потребления жиров. Это важно, поскольку у многих потенциально соответствующих подопытных субъектов может не быть нарушенной абсорбции жира. Так, одно из наиболее масштабных с параллельными группами продемонстрировало, что у 50 % подопытных субъектов, которые принимали ФП, после тщательного тестирования без их приема нарушения абсорбции жира и стеатореи выявлено не было [31]. Во-вторых, для обеспечения надлежащего измерения сбора фекального жира на протяжении 72 часов следует применять окрашивающие маркеры для обозначения начала и завершения сбора стула на протяжении 72 часов и контролировать потребление жиров в рационе в общих стационарных центрах клинических обследований. В-третьих, почти во всех исследованиях, где сравниваются «равноценные» добавки, размер выборки недостаточен для демонстрации отсутствия пре­имуществ. В-четвертых, большинство РКИ являются слишком короткими (< 7 дней), чтобы определить, может ли добавление ФП значительно изменить увеличение веса. В-пятых, имеющиеся актуальные данные не обеспечивают достаточную информацию о побочных эффектах. В-шестых, в будущих исследованиях результаты должны разграничиваться в зависимости от того, является ли этиология хронического панкреатита следствием злоупотребления алкоголем, кистозного фиброза или других факторов [15, 34, 37]. Кроме того, по новым данным, лишь примерно у 40 % пациентов хронический панкреатит вызван злоупотреблением алкоголя, а в ранних исследованиях могли существовать ошибки классификации. Наконец, имеющиеся актуальные данные не подтверждают постоянную эффективность повышения доз добавок с содержанием ФП при лечении нарушенной абсорбции жира. Только одно надлежащим образом спланированное плацебо-контролируемое перекрестное РКИ показало, что более высокая дозировка ФП эффективнее уменьшает нарушенную абсорбцию жира [23].

Таким образом, данные рандомизированных перекрестных исследований дают основания полагать, что добавки с содержанием панкреатических ферментов являются эффективными при нарушенной абсорбции жира. Однако преимущество продукции конкретного производителя или конкретной системы доставки ферментов для лечения нарушенной абсорбции жира у пациентов с ВНПЖ не выявлено.
Однако несмотря на недостаток высококачественных РКИ по рассматриваемой проблеме, все же в настоящее время на основании экспериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ сформулированы современные требования к ферментным препаратам, применяемым для ЗФТ [1, 6, 34]. Выбор ФП для ЗФТ определяется многими факторами, наиболее важными из которых являются состав препарата (то есть активность входящих в его состав ферментов и их соотношений) и форма его выпуска (для заместительной терапии нужны ФП в виде минимикросфер, микросфер, микротаблеток, двухоболочечных препаратов).

Современные требования к ФП для ЗФТ:
— ФП должны быть животного, преимущественно свиного происхождения;
— ФП должны содержать достаточное количество ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости двенадцатиперстной кишки (содержание липазы на один прием пищи — до 36 000 ЕД);
— ФП должны иметь оболочки, защищающие ферменты от переваривания желудочным соком;
— ФП должны равномерно и быстро перемешиваться с пищей, способствуя одновременному пассажу ферментов с пищей через привратник в двенадцатиперстную кишку;
— ФП должны быстро освобождать ферменты в верхних отделах тонкой кишки;
— ФП не должны иметь желчные кислоты в составе препарата;
— ФП должны быть безопасными и нетоксичными.

Классическим показанием для начала проведения заместительной ферментной терапии по абсолютным показаниям является наличие ВНПЖ со стеатореей (фекальный жир > 7 г/день) и уменьшением массы тела, возникающими вследствие хронического панкреатита или кистозного фиброза [1]. Однако в клинической практике определение фекального жира выполняют очень редко. Таким образом, решение о проведении заместительной терапии ферментами обычно базируется на основании клинической картины. При этом расчет необходимой дозы ФП проводят по количеству липазы. Установлено, что в двенадцатиперстной кишке содержание ферментов, принимаемых с заместительной целью, должно быть на уровне 10–20 % от количества ферментов, выделяющихся при максимальной стимуляции у здоровых, то есть примерно 8–10 г панкреатина. Поэтому для того чтобы уменьшить стеаторею, необходим прием 25 000–40 000 ЕД липазы (в среднем — 36 000 ЕД) с каждым приемом пищи [1, 3, 34]. Применение ФП с заместительной целью, как правило, длительное, нередко — пожизненное. Критериями эффективности ЗФТ являются прекращение потери или увеличение массы тела, уменьшение (исчезновение) послаб­ления стула или его нормализация, уменьшение диспепсии, улучшение результатов копрограммы, дыхательных тестов и др.).

Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами заключается в обеспечении достаточной активности липазы в двенадцатиперстной кишке. Известно, что воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к разрушению до 90 % их количества, поэтому путем преодоления кислотного желудочного барьера явилось создание галенических форм полиферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке, использование которых значительно увеличивает всасывание жиров по сравнению с сопоставимой дозой панкреатина без оболочки. Доза панкреатических ферментов должна быть достаточно высокой, чтобы компенсировать стеаторею, однако значительное увеличение массы тела достигается редко. Рекомендуют прием приблизительно 36 000 ЕД липазы с каждым приемом пищи, хотя может потребоваться и более высокая доза или комбинация с ингибитором протонной помпы [24, 30, 34, 37].

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде минимикросфер или микротаблеток. К таким препаратам, в частности, относится Пангрол 25 000 в микротаблетках. Препарат покрыт энтеросолюбильной оболочкой и заключен в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в двенадцатиперстную кишку. При рН дуоденального содержимого выше 5 оболочки растворяются, и ферменты начинают действовать на большой поверхности. При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Таким образом, микротаблетированные препараты можно отнести к самым современным полиферментным препаратам для заместительной ферментной терапии, в том числе отвечающим критериям доказательной медицины [2, 11, 14, 27].

Как уже указывалось, выраженная ВНПЖ, являющаяся абсолютным показанием для проведения ЗФТ, встречается не очень часто. В то же время в клинической практике ФП значительно чаще назначаются по относительным показаниям, когда истинной ВНПЖ нет, — при заболеваниях желудка, тонкой кишки и гепатобилиарной системы, нарушениях моторики пищевого канала функционального или другого происхождения, при различных нарушениях диеты. В этом случае ФП обычно применяются прерывистыми курсами с целью уменьшения проявлений диспептического и болевого синдрома. В последние годы также интенсивно изучаются сравнительно «новые» показания для назначения ФП, такие как болевые формы хронического панкреатита при отсутствии выраженной ВНПЖ, целиакия, сахарный диабет [9, 13, 18, 20, 25, 26, 28, 35].

Использование ФП для контроля боли было объектом нескольких рандомизированных клинических исследований и метаанализов [25]. Основой их использования является способность разрушать холецистокинин-рилизинг фактор (ХЦК) в двенадцатиперстной кишке. В результате снижается продукция и высвобождение ХЦК, а следовательно, по механизму обратной связи тормозится и секреция ПЖ [33]. Снижается давление в протоках и паренхиме органа, уменьшается его ишемия, становится меньше напряжение капсулы, в результате чего уменьшается или подавляется болевой синдром [1, 3].

Открытие механизма отрицательной обратной связи позволило G. Isakson и I. Ihse еще в начале 80-х годов обосновать применение полиферментных препаратов с высокой протеолитической активностью для уменьшения боли при хроническом панкреатите посредством дуоденопанкреатического механизма обратной связи. Авторы по данным проведенного двойного слепого плацебо-контролируемого перекрестного исследования сообщили, что на фоне приема таблеток безоболочечного панкреатина у больных ХП происходит снижение выраженности болевого абдоминального синдрома на 30 % и уменьшение числа болевых приступов у большинства больных [19–21]. Однако данный подход оказался эффективным только у пациентов с умеренной панкреатической недостаточностью. Кроме того, было установлено, что противоболевую активность проявляют только соединения с неэнтеросолюбильным покрытием (например, таблетки), такие как виоказе или котазим, которые в нашей стране не зарегистрированы. Эти препараты назначаются по четыре таблетки с едой или перекусами, если прием пищи будет пропущен. Длительность лечения должна быть не менее 6 недель [20].

В последние годы появились исследования, свидетельствующие о том, что достигнуть высоких концентраций протеаз в просвете двенадцатиперстной кишки можно и при использовании кишечнорастворимых микротаблеток, активирующихся при относительно более низких значениях pH (> 5). Поскольку неэнтеросолюбильные таблетированные препараты в Украине не доступны, можно использовать препараты, оболочка которых начинает растворяться при более кислых значениях рН (около 5), что позволяет осуществляться ранней активации трипсина в проксимальных отделах ДПК и инактивации рилизинг-пептидов. Этим требованиям соответствует таблетированный препарат панкреатина Мезим® форте 10 000. Результаты клинического исследования показывают, что применение этого препарата более часто позволяет купировать или существенно уменьшить абдоминальную боль при хроническом панкреатите (р < 0,05) по сравнению с капсулированным микрогранулированным препаратом панкреатина [5]. Кроме того, Мезим® форте 10 000 обеспечивает сравнимую с капсулированным микрогранулированным панкреатином в аналогичной дозировке компенсацию умеренной ВНПЖ. На фоне терапии препаратом Мезим® форте 10 000 осложнения в виде запоров регистрируются существенно реже, чем при аналогичной терапии капсулированным микрогранулированным панкреатином (р < 0,05).
 

Другими требованиями к выбору ферментного препарата для купирования боли могут служить высокое содержание протеаз в препарате и форма его выпуска в микротаблетках [9]. По данным В.Т. Ивашкина и соавт., прием микротаблетированного панкреатина в энтеросолюбильной оболочке у больных ХП приводил к достоверному купированию болевого абдоминального синдрома, причем степень уменьшения боли по результатам проведенного факторного анализа достоверно зависела от степени подавления экзокринной функции ПЖ [2]. Указанным выше требованиям отвечает препарат Пангрол 25 000, обладающий рядом важнейших преимуществ над другими имеющимися на украинском рынке полиферментными препаратами, а именно низким пороговым уровнем рН, приводящим к раскрытию энтеросолюбильных оболочек микротаблеток и обеспечивающим раннюю активацию трипсина (в терминальном отделе двенадцатиперстной кишки), а также наиболее высоким содержанием протеаз (1250 ЕД).

В будущем перспективными являются долгосрочные сравнительные исследования, посвященные применению различных ферментных препаратов в группах больных хроническим панкреатитом, четко рандомизированных по этиологическому фактору, полу, тяжести течения и степени ВНПЖ. Отсутствие подобных исследований в настоящее время, по всей видимости, обусловлено тем, что длительная терапия только полиферментными препаратами у больных хроническим панкреатитом с наличием болевого абдоминального синдрома невозможна по клиническим и этическим соображениям. По мнению многих авторов, длительное время сохраняющийся болевой абдоминальный синдром при хроническом панкреатите в отсутствие показаний к хирургическому или эндоскопическому лечению является показанием к использованию комбинированной терапии. Эта точка зрения базируется как на определенной малоэффективности монотерапии любыми препаратами, так и на факте многокомпонентного патологического механизма абдоминальной боли при хроническом панкреатите. Только одновременное воздействие сразу на несколько звеньев патогенеза может привести к успеху [13].

Одним из заболеваний тонкой кишки, при котором ФП могут назначаться и по абсолютным, и по относительным показаниям, является целиакия. Кроме классического синдрома мальабсорбции, достаточно характерными для целиакии гастроэнтерологическими проявлениями являются желудочная диспепсия, нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта и ВНПЖ, частота развития которой колеблется от 10 до 15 % [4, 35]. Проведенные нами исследования по изучению концентрации фекальной эластазы 1, которая является высокоинформативным неинвазивным маркером ВНПЖ, показали, что у 18,7 % больных целиакией имеется ВНПЖ различной степени выраженности, которую следует рассматривать как абсолютное показание для назначения ФП. У еще большего числа больных целиакией (36 %) выявляются различные симптомы персистирующей желудочной диспепсии, что следует рассматривать как относительное показание для назначения ФП. То есть более половины всех пациентов, страдающих целиакией, нуждается в применении ФП по абсолютным или относительным показаниям.

Одним из негастроэнтерологических заболеваний, при котором назначение ФП в последнее время считается очень перспективным, является сахарный диабет (СД), также объединяющий в себе обе группы показаний для назначения ФП — и абсолютные (частое наличие ВНПЖ), и относительные (частое наличие и/или сочетание желудочной диспепсии, гепатобилиарной патологии, ожирения). Исследования последних лет показали, что ВНПЖ присутствует у 46,1 % пациентов, а явная экзокринная недостаточность — еще у 28,9 % больных СД. При этом у больных СД 1-го типа ВНПЖ определялась всего в 74,1 % случаев, а выраженная — в 43,6 % случаев; при сахарном диабете 2-го типа — соответственно в 36,4 и 19,5 % случаев [18]. Почти у 70 % больных СД также выявляются различные симптомы персистирующей желудочной диспепсии, которые могут быть следствием как ВНПЖ, так и диабетической гастропатии и которые следует рассматривать как относительные показания для назначения ФП.

Таким образом, несмотря на то что высококачественные РКИ, подтверждающие эффективность ФП, а также преимущества тех или иных конкретных ФП, практически отсутствуют, исходя из имеющегося клинического опыта, их все же следует рассматривать как эффективные терапевтические средства коррекции ВНПЖ и стеатореи при хроническом панкреатите и кистозном фиброзе.

По мере совершенствования методологических аспектов их эффективность должна быть убедительно продемонстрирована в последующих РКИ. По-прежнему перспективным является изучение эффективности и клиническое применение ФП по относительно «новым» показаниям — для уменьшения выраженности болевого синдрома при хроническом панкреатите, а также коррекции ВНПЖ и симптомов желудочной диспепсии у больных целиакией и сахарным диабетом.